Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

15q25.1 keuhkosyöpä alttius lokus, joka sisälsi CHRNA5, voisi muuttaa keuhkosyöpä alttius ja useita tupakointiin liittyvää fenotyyppejä. Ei kuitenkaan tutkimukset ovat tutkineet yhdistyksen välillä CHRNA5 rs3841324, joka on osoittautunut olevan korkeimman yhdessä CHRNA5 mRNA ilmaisun, ja riski muiden tupakointiin liittyvien syöpien, paitsi keuhkosyöpä. Nykyisessä tutkimuksessa tarkasteltiin yhdistyksen välillä rs3841324 ja alttiutta tupakoinnin liittyvän nenänielun karsinooma (NPC).

Methods

Tässä tapauskontrollitutkimuksessa me genotyyppi CHRNA5 rs3841324 polymorfismi 400 NPC tapauksia ja 491 tervettä verrokkia, jotka olivat Han-kiinalaiset ja taajuus-sovitettu iän (± 5 vuotta), sukupuoli, ja alkoholin kulutusta. Yhden ja usean logistinen Regressioanalyysistä käytettiin laskettaessa kertoimet suhde (OR) ja 95%: n luottamusväli (95% CI).

Tulokset

Havaitsimme, että yksilöiden CHRNA5 rs3841324 yhdistetty variantti genotyypit (ins /del + del /del) oli 1,5-kertainen kohonnut riski NPC kuin kanssa ins /ins genotyyppi (oikaistu OR = 1,52; 95% CI, 1,16-2,00), etenkin koskaan tupakoitsijoiden (oikaistu OR = 2,07; 95% CI, 1,23-3,48). Yhdistetty variantti genotyypit toiminut yhdessä tupakoinnin myötävaikuttaa 4,35-kertainen lisääntynyt NPC riski (oikaistu OR = 4,35; 95% CI, 2,57-7,38). Oli annos-vaste suhde poisto alleelien ja NPC alttius (trendi testi, P = 0,011).

Johtopäätökset

Tuloksemme viittaavat siihen, että geneettiset variantit on 15q25.1 keuhkosyöpä alttius lokuksen voi vaikuttaa alttiuteen NPC, erityisesti tupakoinnin liittyvän NPC. Tällainen työ voi olla hyödyllistä on helpompi ymmärtää etiologiaa tupakointiin liittyvien syöpien ja ehkäisy- ponnisteluja.

Citation: Ji X, Zhang W, Gui J, Fan X, Zhang W, Li Y, et al . (2014) Role of Genetic Variant on 15q25.1 Keuhkosyöpä herkkyys Locus in Tupakointi-Associated nenänielusyöpä. PLoS ONE 9 (10): e109036. doi: 10,1371 /journal.pone.0109036

Editor: Riccardo Dolcetti, IRCCS National Cancer Institute, Italia

vastaanotettu: 07 maaliskuu 2014; Hyväksytty: 1. syyskuuta 2014; Julkaistu: 20 lokakuu 2014

Copyright: © 2014 Ji et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki tiedot sisältyvät paperin.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat National Natural Science Foundation of China (81101561) ja Xuemei Ji; UICC American Cancer Society Vuodesta Investigators Fellowship rahoittama American Cancer Society Xuemei Ji .; Beijing Natural Science Foundation Xuemei Ji. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

tupakointi on merkittävä kansanterveydellinen ongelma, jonka osuus 5 miljoonaa kuolemantapausta vuosittain maailmanlaajuisesti [1], ja edistää 31% ja 6% kaikista syöpäkuolemista miehillä ja naisilla maailmanlaajuisesti ihmisten välillä 30 ja 69 vuotta ikä, vastaavasti [2]. Nikotiini, komponentti savukkeita, voivat edistää syöpäsolujen lisääntymistä, eloonjääntiä, muuttoliike, invaasio, etiologiaa, ja kehitys [3], nikotiini on osoitettu olevan mukana patogeneesin monien syöpien, kuten nenänielun karsinooma (NPC) [4] ; kuitenkin, ei ole näyttöä siitä, että syöpää aiheuttavia mekanismeja liittyy nikotiinin ja geneettisiä variantteja vaikutus alttius NPC.

Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat tunnistaneet, että kromosomissa 15q25.1, joka koostuu nikotiiniasetyylikoliini reseptorin geenejä, lukien CHRNA5 ja CHRNA3, ovat keuhkosyöpä alttius alueille [5], [6] ja niillä on potentiaalinen rooli useissa tupakointiin liittyvien fenotyyppien ja nikotiiniriippuvuuden [7]. CHRNA5, jäsen ligandin ionikanavien, moduloi solukalvon potentiaalit ja fysiologisia prosesseja, mukaan lukien neurotransmissio [8] ja syövän merkinanto [9]. Tupakka alkaloidi ja nikotiini voi sitoa ja aktivoida nikotiiniasetyylikoliinireseptorien ja siten stimuloivat soluproliferaatiota ja kasvaimen invaasio, ja estää apoptoosin [9] – [11]. Vaikka se on raportoitu, että nikotiini-aktivaatio CHRNA3 ja CHRNA5 voivat vaikuttaa keuhkosyövän riskiä suoraan, se on myös ehdotettu, että 15q25.1 keuhkosyöpä alttius locus vaikutteita keuhkosyövän riskiä ainakin osittain vaikuttamalla tupakoinnin pysyvyyttä [ ,,,0],12], koska muunnoksia 15q25.1 liittyy myös nikotiiniriippuvuus ja nikotiiniriippuvuuden [13]. Siksi variantteja 15q25.1 saattaa vaikuttaa muihin tupakointiin liittyvien syöpien kuin keuhkosyöpä. Kuitenkin on vain yksi tutkimus, joka on tutkinut yhdistyksen välillä perimä on 15q25.1 keuhkosyöpä alttius lokuksen (rs8034191 ja rs1051730) ja riski toisen tupakointiin liittyvät syöpään muut kuin keuhkosyöpä (haimasyövän) ja ei havaittu huomattavia yhdistys [14]. Siksi on epäselvää, onko 15q25.1 keuhkosyöpä alttius lokus rajoittuu keuhkoihin tai vaikutteet syöpäalttiutta liittyvät karsinogeeninen yhdiste altistuminen tupakointi.

CHRNA5 rs3841324, 22 emäsparin insertio (ins) /poisto (del) asemassa -71 ylävirtaan transkription aloituskohdasta, on osoitettu olevan suurin yhdessä CHRNA5 mRNA keuhkokudoksessa [15], ja sen osuus on noin 42%: n muutoksen CHRNA5 mRNA ilmaisun [15 ]. Kuitenkin, verrattuna CHRNA5 rs3841324 ins /ins ja ins /del genotyyppejä, Del /del genotyyppi näyttää epäjohdonmukainen transkriptio tasolla eri populaatioissa. Eurooppalaisessa laskeutumisen del /del genotyyppi on 2,9-kertainen CHRNA5 mRNA tasoilla [15] ja vähentää merkittävästi keuhkosyövän riskiä naisten valkoihoinen koskaan tupakoineet [6], kun taas Han kiinan del /del genotyyppi liittyy kanssa hypoaktiivisuus promoottorin ja laski transkriptio [16]. Toisaalta, vain CHRNA5 rs3841324 SNP on tutkittu suhteessa mahdollisen yhteyden keuhkosyöpään alttius. Siksi on kiireellisesti tutkia, onko CHRNA5 rs3841324 osallistuu alttiutta tupakoinnin liittyvän syöpien lisäksi keuhkosyöpään.

Aikaisemmat Suuri epidemiologinen tutkimus osoitti, että tupakointi on merkittävä riskitekijä NPC [4], joka on yhdenmukainen aiempien havaintojen [17], [18]. Siten onko vai ei geneettinen vaihtelut 15q25.1 keuhkosyöpä alttius lokus ovat sekaantuneet karsinogeneesi tupakoinnin välittämän syöpäriski muu kuin keuhkosyöpä, arvioimme assosiaatiota CHRNA5 rs3841324 polymorfismi ja NPC kiin yleensä ja alaryhmissä aiheista ositettu iän, sukupuolen, tupakointi, alkoholin kulutus, ja patologian, ja tutki yhteisvaikutus välillä CHRNA5 rs3841324 ja tupakansavun altistumisen NPC riski 400 potilasta hiljattain diagnosoitu NPC ja 491 syöpää vapaa tervettä verrokkia. Tällainen työ voi helpottaa ymmärtämistä karsinogeeninen mekanismeja, joilla perimä näillä alueilla vaikuttavat tupakointiin liittyvien syöpien ja etiologia NPC, ja ehkäisy- ponnisteluja.

Materiaalit ja menetelmät

tutkimus aiheet

neljä sataa vasta diagnosoiduista potilaista, aiemmin ole saaneet histopatologisesti-vahvistettu NPC ilman ikä, sukupuoli, ja syövän vaihe tai histologian rajoituksia, ja 491 syöpää vapaa terveiden verrokkien joka ei aikaisempaa syövän, eivät saaneet hoitoa tahansa sairauksia, ja ne taajuus-sovitetaan tapausten suhteen iän (± 5 vuotta), sukupuolen, etnisen alkuperän, ja tupakointi (tai ei koskaan) rekrytoitiin Zhongnan sairaala Wuhan University ja Pekingin Chaoyang sairaalan välillä tammikuu 2006 ja joulukuussa 2012. Human osallistuja hyväksyntä saatiin eettisen valiokuntien Zhongnan sairaalan Wuhan University ja Beijng Chaoyang sairaalan Capital Medical University. Välttämiseksi sekoittavia takia etnisiä piirteitä, olemme mukana vain han-kiinalaisten sekä tapauksessa ja kontrolliryhmiin. Kaikki osallistujat allekirjoittama suostumus, valmistunut kyselyyn demografinen ja asiaa riskitekijä tiedot, ja lahjoitti 3 millilitraa verta CHRNA5 genotyypitys.

CHRNA5

genotyypin

uutettu genomi-DNA leukosyyttisolun pelletti, joka on saatu buffy coat sentrifugoimalla 1 ml kokoverta käyttäen QIAGEN DNA veren Mini Kit (QIAGEN, Inc., Valencia, CA, USA) valmistajan ohjeiden mukaisesti. Agaroosigeelielektroforeesi käytettiin seuraavassa monistus käyttäen fluoresenssia polymeraasiketjureaktion (PCR). Fluoresenssin alukesekvenssit PCR olivat seuraavat: 5′-AGCAGACAGGGTTGGACCAGAG-3 ’(eteenpäin); ja 5’-CGTGAGACAAAACGAGGGCAGAC-3 ’(reverse). PCR-monistus suoritettiin lopputilavuudessa 20 ui, joka sisälsi 10 ng DNA: ta, 1 uM kutakin aluketta, 0,3 mM deoksinukleotiditrifosfaattia (dATP, dCTP, dGTP ja dTTP, kukin 0,3 mM), 3,0 mM MgCl

2, 1 x HotStarTaq-puskuria, ja 1 yksikön HotStarTaq polymeraasia (Qiagen, Inc.). Reaktio aloitettiin 95 ° C: ssa 2 min, jota seurasi 11 sykliä monistusta (94 ° C: ssa 20 sekuntia, 65 ° C: ssa 40 sekunnin ajan, ja 72 ° C: ssa 90 sekuntia), 24 sykliä monistusta (94 ° C 20 s, 59 ° C 30 sekuntia ja 72 ° C: ssa 90 s), pidentäminen 68 ° C: ssa 60 min, ja 4 ° C: ssa, kunnes käytettiin. 15 ul: n PCR-tuote lisättiin 5 U SAP-entsyymiä ja 2 U eksonukleaasi 37 ° C: ssa 60 min, sitten 75 ° C: ssa 15 minuutin ajan. 0,5 ul: laajennus tuote- ja 0,5 ul: fluoresenssi PCR-tuotteen lisättiin 0,5 ul: Lizl 20 SIZE ja 8.50.5-ui Hi-Di, inkuboitiin 95 ° C: ssa 5 min, minkä jälkeen skannataan käyttäen ABI3730XL sekvensointilaitetta. Tietoja ABI3730XL sequenator analysoitiin käyttäen GeneMapper 4.1 (Applied Biosystems Co., Ltd, USA). Odotettu koko PCR tuote oli 267 emäsparia (bp) varten rs3841324 ins alleeli 245 emäsparia varten del alleelin.

Tilastollinen analyysi

Statistical Analysis System (versio 9.1; SAS Institute, Cary, NC, USA) käytettiin kaikkiin tilastolliset analyysit. Ever-tupakoitsijoita oli henkilöillä, jotka olivat savustettu 100 savuketta elinaikanaan, ja loput tupakoitsijat luokiteltiin koskaan tupakoineet. Ever-juovat olivat aiheita, jotka joivat alkoholijuomia ainakin kerran viikossa 1 vuosi ja loput juovat luokiteltiin koskaan juovat. NPC luokiteltiin Maailman terveysjärjestön (WHO) vuonna 1991 kahteen ryhmään perustuu histologisen tyypin seuraavasti: tyyppi I, keratinisoituvissa okasolusyöpä; ja tyypin II, ei-keratinisoituvien karsinooma [19]. Erot jakaumat valitse demografiset muuttujat, tupakoinnista, alkoholin kulutus, ja

CHRNA5

rs3841324 alleeli ja genotyyppi taajuuksien välillä tapausten ja kontrollien arvioitiin käyttäen χ

2 testiä. Keskiarvot ikä verrattiin tapauksissa ja valvontaa käyttäen Studentin

t

-testi. Arvioimme yhdistyksen välillä

CHRNA5

genotyypit ja riski NPC laskemalla kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) mukaan yhden ja usean logistinen regressio analyysejä. Olemme edelleen kerrostunut genotyyppi tietojen alaryhmiin iän, sukupuolen, tupakoinnin, alkoholin kulutus, ja patologia NPC. Logistiikan regressioanalyysi,

CHRNA5

genotyypin testattiin hallitseva malli. Luomme tekomuuttujana edustamaan CHRNA5 koodaus villityypin kuin 0, heterotsygoottinen ja harvinainen alleeli homotsygoottinen kuin 1. monimuuttuja logistinen regressiomalli, OR ja 95%: n luottamusväli oikaistiin iän, sukupuolen, tupakoinnin ja alkoholin kulutusta. Tilastolliset analyysit tehtiin Statistical Analysis System OHJELMISTOAAINOASTAAN

P

arvojen 0,05 pidettiin merkittävinä.

Tulokset

Tätä tutkimusta varten täydellinen

CHRNA5

genotyyppitietoja , demografisia ominaisuuksia, ja tupakointi ja alkoholin kulutus tila oli käytettävissä 400 tapauksia NPC ja 491 tervettä verrokkia (taulukko 1). Mitään merkittäviä eroja iän, sukupuolen tai alkoholin kulutus tila välillä oli NPC potilaiden ja terveiden verrokkien (P = 0,061 iän, 0,321 sukupuolten, ja 0,186 alkoholin kulutus). Kuitenkin keski-ikä potilaille NPC (49,7 ± 11,1) oli merkittävästi suurempi kuin kontrolleilla (47,1 ± 9,65; p = 0,0001). Lisäksi jakelu tupakoinnin oli merkitsevästi erilainen tapausten ja kontrollien välillä (P 0,0001), jossa tupakoitsijat ollessa yliedustettuina tapauksessa ryhmä. Näin ollen kaikki nämä muuttujat edelleen mukautettu monimuuttuja regressioanalyysillä. Olemme myös löytäneet merkittäviä eroja rs3841324 välillä NPC tapauksissa ja terveillä verrokeilla (p = 0,021).

Testaamme myös genotyypin jakaumat ja alleelifrekvenssien

CHRNA5

rs3841324 NPC tapaukset ja syöpää vapaa valvontaa. Jk del alleelifrekvenssit olivat Hardy-Weinberg tasapaino molemmissa tapauksissa ja valvontaa (χ

2 = 0,227, P = 0,634 ja χ

2 = 3,619, P = 0,057, tässä järjestyksessä). Del alleeli oli yleisempää tapausta (30%) kuin kontrolleilla (25,3%), ja tämä ero oli tilastollisesti merkitsevä (χ

2 = 5,216, P = 0,022), mikä tarkoittaa, että del alleeli edusti riskitekijä NPC. Samoin ero

CHRNA5

ins /ins, ins /del, ja del /del genotyyppi jakaumia välillä NPC tapausten ja kontrollien välillä olivat tilastollisesti merkitseviä (χ

2 = 7,762, P = 0,021) ja jk /del heterotsygoottianalyysiin oli yleisempää NPC tapauksissa kuin keskuudessa säätimet, ero oli tilastollisesti merkitsevä (χ

2 = 7,676, P = 0,006). Sen sijaan, vaikka del /del homozygoottien olivat yleisempiä tapauksissa (8,5%) kuin kontrolleilla (8,2%), tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (χ

2 = 0,909, P = 0.340). Verrattuna ins /ins homotsygootteja, jk /del heterozygootit siihen liittyi 55% kohonnut riski (oikaistu OR = 1,55; 95% CI, 1,17-2,07) NPC, ja del /del homozygoottien oli myös kohonnut riski NPC, vaikkakaan ei tilastollisesti merkitsevä (oikaistu OR = 1,34; 95% CI, 0,81-2,23). Lisäksi löysimme merkittävä annos-vaste-suhde määrää del alleelien ja riski NPC (P = 0,011).

edelleen arvioimista NPC liittyvä riski

CHRNA5

polymorfismi teimme jaottelu analyysi iän, sukupuolen, tupakointi, alkoholin kulutus, ja patologia. Koska del /del variantti homozygoottien olivat suhteellisen harvinaisia, yhdistimme del /del variantti homozygoottien kanssa ins /del muunnos heterozygootit tähän kerrostuminen analyysi (taulukko 2). Verrattuna ins /ins genotyyppejä, yhdistetty variantti genotyyppien (ins /del + del /del) osoitti 1,5-kertainen lisääntynyt riski NPC (oikaistu OR = 1,52; 95% CI, 1,16-2,00). Lisäksi lisääntynyt NPC riskejä yhdistetyn variantti genotyyppien (ins /del + del /del) oli ilmeinen ikuisesti tupakoimattomilla (oikaistu OR = 2,07; 95% CI, 1,23-3,48), keski-ikäinen aiheita (40- 60-vuotias; säätää OR = 1,60; 95% CI, 1,14-2,25), ei-juovat (oikaistu OR = 1,53; 95% CI, 1,11-2,09), miehillä (oikaistu OR = 1,66; 95% CI, 1.19- 2,32), tai ei-keratinisoituvien karsinooma (oikaistu OR = 1,52; 95% CI, 1,15-2,00). Olemme myös löytäneet rajatapaus merkittävä vuorovaikutus

CHRNA5

rs3841324 genotyypit ja tupakointi (P ​​= 0,080), ja merkittävä vuorovaikutus

CHRNA5

rs3841324 genotyyppien ja iän (p = 0,002); kuitenkin, ei ollut näyttöä vuorovaikutusta

CHRNA5

variantti genotyyppien ja sukupuoli (P = 0,373) tai juomisen tila (P = 0,510) riskistä NPC. Lisäksi tutkimme yhteisvaikutus

CHRNA5

rs3841324 genotyypin ja tupakointi tilan riskin NPC ja totesi, että yhä tupakoitsijat kanssa

CHRNA5

rs3841324 ins /del tai del /del alleeli oli 4-kertainen lisääntynyt riski NPC (oikaistu OR = 4,35; 95% CI, 2,57-7,38) verrattuna tupakoimattomiin homotsygoottisia ins alleelin (taulukko 3).

keskustelu

CHRNA5, joka sijaitsee 15q25.1 keuhkosyövän alttius lokus [5], on houkutteleva ehdokas geeni nikotiiniriippuvuus, nikotiiniriippuvuus ja tupakointiin liittyvien sairauksien, kun ne on vakuuttavasti sidoksissa syövän synty [20], [21]. Tällöin-ohjaus vertailututkimus, löysimme Merkitsevä yhteys CHRNA5 rs3841324 variantin genotyypit ja NPC riskejä, ja yksilöiden CHRNA5 rs3841324 yhdistettiin variantin genotyyppejä (ins /del + del /del) oli kohonnut verrattuna CHRNA5 ins /ins genotyyppi, etenkin alati tupakoitsijoita. Lisäksi yhdistetty variantti genotyyppien (ins /del + del /del), yhdessä savukkeiden tupakointi, lisääntynyt NPC riski, mikä tarkoittaa, että CHRNA5 rs3841324 variantin paitsi voisi olla riskitekijä ja uusi biomarkkeri ennustamiseen tupakoinnin liittyvän NPC riski, mutta myös saattaa olla mukana etiologiassa tupakointi välittämän syövän. Mahdollinen selitys tälle on se, että 22 emäsparin insertio asemaan -71 poistetaan ylävirtaan transkription aloituskohdasta muutos johtaa muuttamista transkriptiotekijän sitoutumiskohtien [22] ja DNA- proteiini vuorovaikutusten [16], ja siten vaikuttaa CHRNA5 mRNA-tasolla ja transkriptio [15].

on biologisesti uskottavaa, että geneettinen vaihtelut 15q25.1 keuhkosyöpä alttius lokuksen ei vaikuta pelkästään riski tupakointiin liittyvien syöpien suoraan, vaan toimii myös yhdessä tupakoinnin varten etiologiaa NPC. Ensinnäkin 15q25.1 lokus on todettu voivan liittyä nikotiiniriippuvuus, pysyvyys ja nikotiiniriippuvuuden [23] ja näin vaikuttaa intensiteetti, kesto, ja kumulatiivinen kulutus savuke altistumisen, ja lisää siten ilmaantuvuutta tupakointiin liittyvien sairauksien , kuten tupakointi liittyvät syövät. Lisäksi se on kautta tiiniasetyylikoliinireseptoria reitissä joka koostui CHRNA5 ja CHRNA3 että 15q25.1 lokuksessa, että nikotiini edistävät syöpäsolujen lisääntymistä, eloonjääntiä, muuttoliike, invaasio ja kasvaimen etiologia ja kehitystä [3]. Siksi variantteja on 15q25.1 lokuksessa ovat sekaantuneet nikotiinia välittämän syöpiä.

Tämä on ensimmäinen molekyyli epidemiologinen tutkimus selvittää yhdistyksen välillä CHRNA5 rs3841324, joka on altis vaihtelu keuhkosyöpään, ja alttius tupakointi -associated syövän lisäksi keuhkosyöpä. Havainnot Nykyisen tutkimus voi tarjota uusia tietoja etiologiaa tupakoinnin välittämän syöpiä, tarkista rooli 15q25.1 keuhkosyövän alttius lokukseen riski tupakointiin liittyvien syöpien, ja valottaa karsinogeeninen mekanismeja, joilla perimä at näiden alueiden vaikuttavat syöpäriskiä. Koska onkogeenisessä aineena, tupakointi arvioidaan aiheuttavan noin 31% ja 6% kaikista syöpäkuolemista miehillä ja naisilla maailmanlaajuisesti ihmisten välillä 30 ja 69 vuotta, vastaavasti [2]. Tämäntyyppiset syövistä ovat keuhkosyöpä [24], NPC [4], suuontelon syöpä [25], ruokatorven syöpä [26], peräsuolen syöpä [27], invasiivisen kohdunkaulan syövän [28], ihosyöpä [29], eturauhassyöpä [30], munuaissyöpä [31], rintasyöpä [32], virtsarakon syöpä [33], ja haimasyövän [34]. Vaikutuksen arviointi geneettisen muunnoksia tupakointiin liittyvien sairauksien, erityisesti tupakointia välittämän syöpiä, on arvokasta kansanterveyden [20], [35].

Useat GWAS ovat osoittaneet, että geneettiset variantit CHRNA5 ja CHRNA3, joka sijaitsee 15q25.1 keuhkosyövän alttius lokus [20], [21], vaikuttaa riskiä sairastua keuhkosyöpään Euroopan ja Yhdysvaltain väestön [5], [21]. Sittemmin kolme tutkimuksissa on tarkasteltu assosiaatioita CHRNA5 rs3841324 variantti ja keuhkosyövän riskiä, ​​jossa ristiriitaisia ​​tuloksia [6], [16], [36]. Esimerkiksi Amos

et al.

(6) todettiin, että yhä tupakoitsijoilla, homotsygoottisia kantajia del varianttien rs3841324 osoitti vähentynyt keuhkosyövän riskiä naisilla, mutta oli vähän vaikutusta miehillä 624 keuhkosyöpäpotilaita ja 766 tervettä verrokkia peräisin valkoihoinen väestö. Tutkimus selvitti assosiaatiota CHRNA5 rs3841324 polymorfismi ja keuhkosyövän riskiä Han Kiinan väestön ja ei havaittu huomattavia yhdistys, mutta kävi ilmi, että 2 harvinaisimpia haplotypes, rs3841324 ins /rs3829787 T ja rs3841324 del /rs3829787 C tilastollisesti vähentää keuhkosyövän riskiä [16]. Äskettäin toinen tutkimus, jossa valkoihoinen väestö Norja alkuperää osoitti myös, että rs3841324 tilastollisesti vaikuttanut riski sairastua keuhkosyöpään ja huomattavasti pienempi riski sairastua non-pienisoluinen keuhkosyöpä olemassa del alleelin homotsygootteja, erityisesti keuhko- kasvainten kätkeminen mutatoitunut TP53 [36].

Mielenkiintoista, meidän tutkimuksissa CHRNA5 rs3841324 yhdistetty variantti genotyyppejä (ins /del + del /del) oli suurentunut NPC riski verrattuna ins alleeli homotsygootteja, mikä on ristiriidassa sen kanssa tulokset keuhkosyöpä jossa del alleeli oli suojaava tekijä valkoihoinen väestö [6], [36]. Ero voi johtua erilaisista tuumorikohdat ja etniseltä tutkittu. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että del alleeli homozygoottien at rs3841324 on 2,9-kertainen lisäys CHRNA5 mRNA tasojen frontaaliaivokuoressa ja että alhainen CHRNA5 mRNA liittyy pienempi riski nikotiinin riippuvuutta ja keuhkosyövän [15]. Siksi del alleeli homozygoottien at rs3841324 ovat todennäköisesti olla suurentunut riski nikotiiniriippuvuuden ja tupakointi pysyvyys lisääntynyt CHRNA5 mRNA tasoilla otsalohkon, ja näin ollen todennäköisemmin liittyä suurempi ilmaantuvuus tupakoinnin välittämän syöpiä. Lisäksi tutkimuksessa [16] suoritetaan Han-kiinalaiset väestö osoitti merkittävää yhdistyksen välillä CHRNA5 rs3841324 varianttien ja keuhkosyövän riskiä toisin raporteissa suoritettiin valkoihoinen väestö [6], [36], jossa ehdotetaan vaikutus eri etniseltä tutkittu. Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että variantit klo 15q25.1 lokuksessa, kuten rs3841324 voi edesauttaa eri tavoin nikotiiniriippuvuuden [37] ja savukkeiden käyttö [38] Euroopan-amerikkalaiset ja Afrikkalainen-amerikkalaiset, joka myös tarkistaa vaikutusta erilaisten etnisten ryhmien. Lopuksi rooli rs3841324 etiologiassa tupakoinnin liittyvien syöpien ei ole vahvistettu perus- biologinen tutkimus ja rs3841324 saattaa vain olla merkkiaine kytkentäepätasapainossa eri syy variantteja eri tupakoinnin liittyviä syöpiä, mikä saattaa myös edistää poikkeavuus suunnan -alueella. Nämä olettamukset on kuitenkin tulee varmistaa tulevissa tutkimuksissa.

Nykyinen tutkimus on ensimmäinen raportti yhdistetty vaikutus tupakansavu ja geneettisiä variantteja on 15q25.1 keuhkosyövän alttius lokuksen riskiä tupakoinnin välittämän syövän. Tupakoitsijoita, jotka olivat ins /del tai del /del genotyypit 4 kertaa todennäköisemmin kehittää NPC kuin tupakoimattomilla homotsygoottisia lisäys alleelin, joka oli paljon suurempi kuin vaikutus tupakoinnin altistuminen tai geneettisiä variantteja klo 15q25.1 keuhkosyöpä alttius lokuksen yksin. Tämä havainnot viittaavat siihen, että geneettiset variantit klo 15q25.1 keuhkosyöpä alttius paikka on itsenäinen riskitekijä vaikuttavista perintö alttius ja on myös uskottavaa olla kofaktori savukkeita. Geneettinen alttius ja ympäristön altistumista NPC riski on laajasti todennettu eri populaatioissa [39]. Kuitenkin vain harvat tapaus-verrokki-vertailu on tutkittu vuorovaikutusta perinnöllinen taipumuksia ja tupakointi altistuminen etiologiassa NPC. On kuitenkin olemassa kolme seikkoja, jotka tukevat havaintoja. Ensinnäkin biologinen mekanismi taustalla miten savukkeita ja geenit ovat vuorovaikutuksessa klo 15q25.1 keuhkosyöpä alttius paikka on hieman selvä. Se, että tupakka alkaloidi ja nikotiini voi sitoa ja aktivoida nikotiiniasetyylikoliinireseptorien ja vilkastuttaa siten solujen lisääntymistä ja kasvaimen invaasio, ja estää apoptoosin [9] – [11], saattaa osittain selittää synergian altistuminen tupakointi ja 15q25. 1 lokuksessa etiologiaa NPC. Toiseksi variantit klo 15q25.1 keuhkosyöpä alttius lokus voi vaikuttaa tupakoinnin pysyvyyttä [12], nikotiiniriippuvuus, ja nikotiiniriippuvuuden [13]. Lopuksi tutkimukset virtsarakon syöpä [40], keuhkosyöpä [41], ja NPC [4] ovat osoittaneet yhdistetty vaikutus altistuminen tupakoinnin ja perinnöllisyys myös osittain tukevat havainnot.

Toinen tärkeä havainto meidän tutkimus oli, että riski NPC liittyvä rs3841324 genotyyppien kätkeminen del alleelien oli huomattavasti korkeampi miehillä. Uskottavaa selitystä tälle havainnolle saattaa johtua miehillä on vahvemmin yhteydessä tupakointi. Paljon suurempi osuus miehistä tupakoi ja on tupakointiin liittyvät syöpäkuolemista kuin naisilla maailmanlaajuisesti [2]. Nykyisessä tutkimuksessa lisääntynyt NPC riskejä geneettinen vaihtelu on 15q25.1 lokuksessa yhä juovat oli lähes sama kuin koskaan juovat. Me spekuloida, että ristiriita johtuu osittain näytteen koot alati ja koskaan juovat koska NPC riski ei liittynyt alkoholinkäyttöön [4].

Vaikka suoritettiin suuri, hyvin tunnettu neen ohjaus vertailun Tutkimuksemme oli useita rajoituksia. Ensinnäkin, mahdolliset rajoitukset meidän sairaalan johdolla tapauskontrollitutkimuksessa muotoilu voinut käyttöön joitakin valinta bias koska aiheet eivät olleet samasta populaatiosta. Kuitenkin kaikki asiat olivat Han-kiinalaiset ja molemmilla alueilla, joilla sairaalat sijaitsivat ovat alhaiset NPC riskin alueita Kiinassa. Lisäksi olemme havainneet, että taajuus

CHRNA5

genotyyppien tapausten ja kontrollien välillä sairaaloiden ei ollut tilastollisesti erilainen, ja taajuus

CHRNA5

genotyyppejä terveillä kontrolliryhmässä nykyisessä tutkimuksessa oli samanlainen kuin aiemmissa raporteissa Han kiinalaisten aiheita [16]. Toiseksi havaintojen määrä eräissä kerrostumissa osituksen analyysi oli suhteellisen pieni; kuitenkin, säädön jälkeen ikä, sukupuoli, tupakointi ja alkoholin kulutukseen mahdollisuudet vaikutuksen sekoittavien tekijöiden syrjäisimmät alueet voitaisiin minimoida. Toinen mahdollinen lähde puolueellisuudesta tutkimuksessamme saattaisi johtua bias itsensä raportoitu altistuksen historia, kuten historia tupakoinnin ja alkoholin kulutusta. Vahvista roolin perimä on 15q25.1 keuhkosyövän alttius lokukseen tupakointi liittyvien syöpien ja onko se voisi olla biomarkkereiden tunnistamiseen tupakointiin liittyvien syöpien, lisätutkimuksia olisi tutkittava kanssa suurempi otoskoko eri väestöissä mukaan muita anatomisia sivustoja syövistä.

Yhteenvetona Tutkimuksemme osoittaa, että geneettiset variantit 15q25.1 keuhkosyövän alttius lokuksessa rs3841324, liittyvät merkittävästi NPC, tupakointi liittyvät syöpään muut kuin keuhkosyöpä. Tämä havainto oli erityisen tärkeää tupakoitsijoita, ja voisi toimia yhdessä tupakointi lisätä NPC riskiä, ​​osoittaa, että tämä geneettinen vaihtelu voi toimia biomarkkerina varhaista tunnistamista Riskiryhmät tupakoinnin liittyvän syöpien. Totesimme myös, että yhdistys oli ilmeisintä miehillä. Tämä on ensimmäinen kerta rooli perimä on 15q25.1 keuhkosyöpä alttius lokuksen ja NPC riski on tutkittu, mikä on arvokasta. Vahvistaa edelleen havaintoja suuremmat tutkimuksia ja tutkia taustalla molekyylitason mekanismit ovat perusteltuja.

Kiitokset

Tätä työtä tukivat National Natural Science Foundation of China (81101561); UICC American Cancer Society Vuodesta Investigators Fellowship rahoittama American Cancer Society Xuemei Ji; Beijing Natural Science Foundation Xuemei Ji (7132085). URL National Natural Science Foundation of China: https://www.nsfc.gov.cn/Portal0/default152.htm, URL American Cancer Society: https://www.cancer.org/, ja URL Beijing Natural Science Foundation: https://www.bjnsf.org/#. Ei ole lupanumeroita varten UICC American Cancer Society Vuodesta Investigators Fellowship rahoittama American Cancer Society, jonka sertifiointi on tarvittaessa saatavilla tai löytyvät URL: https://www.uicc.org/fellowships/beginning-investigators. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.