Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Kasvain hypoksia on keskeinen rooli vastustuskyvyn hoidon ja taudin etenemiseen. Useat tutkimukset ovat arvioineet ennustetekijöiden roolia HIFs ilmaisun pään ja kaulan alueen syöpä (HNC), mutta mitään johdonmukaista tuloksia raportoidaan.

Menetelmät

systemaattista Haku suoritettiin etsimään asiaan kirjallisuuden PubMed, Web of Science ja ISI Web of Knowledge tietokantoja. Potilaiden kliinisiä piirteitä ja selviytymisen lopputulos on purettu. Korrelaatio HIFs ilmaisun ja ennusteen analysoitiin.

Keskeiset havainnot

yhteensä 28 Tutkimuksissa arvioitiin yhdistyksen välillä HIFs ja HNC selviytymisen, tulos osoitti, että yli-ilmentynyt HIFs oli merkitsevästi yhteydessä lisääntyminen kuolleisuuden riskiä (HR = 2,12; 95% CI: 1,52-2,94; I

2 74%). Alaryhmäanalyysissä eri HIF isoformeja OS osoitti, että molemmat HIF-1α ja HIF-2α liittyi huonompi ennuste. Yhdistetty HRS olivat 1,72 (95% CI 1,34-2,20; I

2 70,7%) ja 1,79 (95% CI: 1,42-2,27, I

2 0%). Edelleen Alaryhmäanalyysi tehtiin eri maantieteellisillä alueilla, sairauden alatyypin, vaiheessa tyyppisiä variate analyysin ja cut-off-arvo. Tulokset paljastivat, että yli-ilmentynyt HIF-1α oli merkitsevästi yhteydessä huonoon ennusteeseen Aasian potilailla (HR = 2,34; 95% CI: 1,76-3,1; I

2 48,9%), mutta ei Euroopan potilaille (HR = 1,13; 95 % CI: 0,77-1,66; I

2 78,3%). Lisäksi HIF-1α yliekspressio oli merkitsevästi yhteydessä huonompi OS suun karsinooma (HR = 2,1; 95% CI: 1,11-3,97; I

2 81,7%), nenänielun karsinooma (HR = 2,07; 95% CI: 1,23 3,49; I

2 22,5%) ja nielu karsinooma (HR = 1,76; 95% CI: 1,05-2,97; I

2 61%), mutta ei kurkunpään karsinooma (HR = 1,38; 95% CI: 0,87 -2,19; I

2 62,5%). Olemme myös havainneet, että ennusteen arvioinnissa HIF-1α yliekspressio olemassa vain käytettäessä värjäystä ja prosenttiyksiköllä positiivisina määritelmä (HR = 1,82; 95% CI 1,42-2,33; I

2 9,9%).

Johtopäätökset

Tämä tutkimus osoitti, että yli-ilmentynyt HIFs liittyivät merkittävällä tavalla kasvua kuolleisuuden riskiä. Alaryhmä analyysi paljasti, että yli-ilmentynyt HIF-1α oli merkitsevästi yhteydessä huonompi ennuste HNC Aasian maissa. Lisäksi HIF-1α oli eri ennusteen arvioinnissa eri HNC taudin alatyyppejä.

Citation: Gong L, Zhang W, Zhou J, Lu J, Xiong H, Shi X, et al. (2013) Prognostic arvo HIFs ilmentäminen Pään ja kaulan syöpä: järjestelmällinen katsaus. PLoS ONE 8 (9): e75094. doi: 10,1371 /journal.pone.0075094

Editor: Yu-Kang Tu, National Taiwan University, Taiwan

vastaanotettu: 14 kesäkuu 2013; Hyväksytty: 08 elokuu 2013; Julkaistu 13 syyskuuta 2013

Copyright: © 2013 Gong et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Nature Science Foundation of Zhejiang (Grant nro LY12H13002), hanke Zhejiang perinteisen kiinalaisen lääketieteen Administration (Grant No.2012ZZ012), hanke Zhejiangin lääketieteen tiede suunnitelma (Grant No.2011KYA145), hanke Zhejiang perinteisen kiinalaisen lääketieteen tutkimus (Grant nro 2013ZB115) ja luonne tiede perusta Ningbo (Grant Ei 2012A610205, 2012A610206). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Pään ja kaulan alueen syöpä (HNC) on kuudenneksi yleisin malignance maailmanlaajuisesti [1]. Yli 70% pään ja kaulan alueen syöpää potilailla esiintyy pitkälle III ja IV sairaus aikaan diagnoosin. Huolimatta etukäteen hoitoja mukaan lukien kirurgia, sädehoito, kemoterapia ja setuksimabi, 5 vuoden pysyvyys näistä potilaista on edelleen vain 50% [2]. Se ehdottaa, että nykyiset hoidot eivät ole tehokkaita kaikilla potilailla. Samanaikaisesti hoidot toisi monia sivuvaikutuksia (esim nieleminen ongelmia, kuulon menetys, limakalvotulehdus, myöhään myrkyllisyys). Siksi on kiireellisesti tunnistaa luotettavasti lopputulokseen ennustavat tässä ympäristössä.

kasvain hypoksia toimia ennustetekijä liittyy huonompi tulos useimmissa kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien HNC. Hypoksia on myös tunnustettu merkittävä syy epäonnistumiseen sädehoidon ja kemoterapia kanssa radio- jäljittelevien lääkkeiden (ts bleomysiini) in HNC potilailla [3], [4]. Tästä syystä on erityisen tärkeää mitata kasvaimen happipitoisuus tunnistaa potilaat, jotka vastaisivat parhaiten säteilylle tai bleomycin sisältävät hoito-ohjelmat. Nykyinen ”kultakantaan” mittaamaan kasvain happipitoisuus on käyttää suoraa polarografista mittauksia, mutta se ei invasiivisia ja ei sovi kaikkiin tilanteisiin. Yhä arviointi hypoksia klinikalla on siirtymässä seurantaa endogeenisen markkereita. Hypoxiainducible tekijät (HIFs) ovat parhaiten karakterisoitu markkereita välittäjänä soluvasteita hypoksinen stressiä. Kolmesta HIF perheenjäseniä, HIF-1 ja HIF-2 ovat hyvin tunnettu.

Vaikka useat tutkimukset ovat osoittaneet korkea kasvain ilmentymistä HIF-1 ja HIF-2 haittatapahtumiksi ennustetekijöiden ominaisuuksia HNC [5] – [7], se ei ole ollut yleistä toteamusta, [8], [9]. Sen vuoksi on tarpeen analysoida tietoja HIFs järjestelmällisesti HNC tehdä kohtuullisen lausuntoa niiden ennustetekijöiden merkityksestä.

Materiaalit ja menetelmät

tunnistaminen ja kelpoisuus Asiaa Studies

kirjallisuus Haetaan tehtiin päässä PubMed, Web of Science ja ISI Web of Knowledge tietokantoja termejä: ”HIF”, ”kasvaimet”, ”syöpä”, ”kasvain”, ”pää ja kaula”, ”suun”, ”nielun” ”nielun”, ”hypopharyngea”, ”leuka”, ”kurkunpään”, ”paranasalsinus”, ”ennuste”, jossa on kaikkia mahdollisia yhdistelmiä. Olemme myös suorittaa manuaalinen haku viitteistä kaikkien tunnistettujen esineiden ylimääräisiä oikeutettuja tutkimuksia.

sisällyttäminen Tukikelpoisuusperusteiden tutkimuksen meta-analyysissä olivat seuraavat: (1) arvioidaan HIFs ilmentyminen ihmisen HNC kudoksia; (2) tutkia suhteita HIFs kanssa ennusteeseen; (3) riittävien tietojen arvioimiseksi riskisuhde (HR) noin yleiseen eloonjäämiseen (OS) tai taudin elinaika (DFS). Lisäksi kirjeitä, selostuksia, konferenssi tiivistelmiä, tapausselostukset tai kokeen eläinmalleissa eivät olleet soveltamisalaan analyysimme. Päällekkäiset artikkelia kuulu tämän meta-analyysissä, vain viimeisin tai kaikkein täydellinen tutkimus oli mukana analyysissä.

Data Extraction ja hallinta

Kaksi tutkijat (LG ja WZ) tarkistetaan kukin oikeutettuja tutkimuksen itsenäisesti ja uutetaan tiedot kaikista julkaisuista täyttävät kriteerit. Kiistelty ongelmat ratkaistiin keskustelu keskuudessa joukkue patologit. Tiedot oli huolellisesti noudetaan Kussakin tutkimuksessa käytetään standardoitua tiedonkeruulomake, mukaan lukien seuraavat erät: ensimmäisen tekijän nimi, julkaisuvuosi, alkuperämaa, määrä, sukupuoli ja ikä potilaiden, sairaus alatyyppi, vaiheessa, seuranta, Eloonjääntitulokset, HIF isoformit, hoito ja cut-off-arvo.

Methodological Assessment

menetelmien laatua mukana tutkimuksissa arvioitiin käyttäen Newcastle-Ottawa laadun arviointiasteikolla (NOS) [10] . Kaikkiaan 0 ja 9 tähden olivat vastaavasti nimetty alin ja ylin laatua, ja tutkimukset 6-tähti tai useamman luokiteltiin laadukkaita pienimmille mittakaavassa. Peli, jonka kaksi tutkijaa verrattiin ja yhteisymmärrykseen arvot ja lukumäärät saavutettiin.

tilastolliset menetelmät

yhdistetty analyysi vaikutuksista HIFs ilmaisun eloonjäämiseen tuloksista, tuntia ja sen 95 % CI käytettiin. Mutta nämä tilastomuuttujat ei kuvattu tarkasti useimmissa tutkimuksissa. Siksi laskimme tarvittavan tilastoja saatavilla numeeriset tiedot esineissä menetelmien mukaisesti kuvanneet Parmar, jos opinnot tarjotaan tietoja, kuten log-rank testi p-arvot, lukumäärä yhteensä tapahtumia, määrä poikkeavien HIFs ilmaisun ja numero säilöttyjen HIFs ilmaisua. Jos ei ole käytettävissä, poimimamme aika-tapahtuma tietoja Kaplan-Meier -käyrät HR ja sen 95%: n luottamusväli laskentaan. Kaplan-Meier -käyrät luettiin Engauge Digitoijan version4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/). Vaikutus yli-ilmentynyt /low HIF ilme eloonjäämiseen pidettiin tilastollisesti merkitsevä, jos 95% CI täydensi 1. Vaikutus Tutkimusten välisten heterogeenisuus tässä meta-analyysit arvioitiin Chi square perustuu Q tilastollinen testi [ ,,,0],12]. Ja I

2 tilastoa käytettiin määrällisesti osuus koko vaihtelu [13]. Kun merkittävä heterogeenisyys esiintyneitä mukana tutkimuksissa (I

2 50%), satunnainen vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmää) käytettiin meta-analyysi [14]. Muuten valitsimme kiinteiden vaikutusten malliin tutkimuksissa havaittiin olevan homogeeninen (I

2 50%) [15]. Mahdollisuus julkaisun bias arvioitiin silmämääräisesti arvioimalla symmetriaa Begg n suppilo tontteja ja sitten edelleen kvantitatiivisesti suorittamalla Egger testi [16]. Julkaisu bias oli ilmoitettu, kun p-arvo Egger testi 0,05. Meta-analyysi suoritettiin käyttäen STATA versiota 12.0 ohjelmisto (Stata Corporation, Collage Station, Texas, USA). Kaksipuolinen P-arvo alle 0,05 pidettiin tilastollisesti merkittävänä. Herkkyys analyysit suoritettiin jättämällä kunkin tutkimuksen erikseen arvioida tulosten pysyvyyden.

Tulokset

Ominaisuudet Studies

Kuten kuviossa 1, alustava haku haetaan 351 julkaistut tutkimukset . Sen jälkeen poissulkeminen tutkimuksiin, jotka eivät täytä mukaanottokriteerinä, yhteensä 28 tukikelpoisten tutkimuksia sisällytettiin lopulliseen meta-analyysi [5] – [9], [17] – [38]. Näistä 28 julkaisuja, 26 Tutkimuksissa arvioitiin suhteet HIF-1α ilmaisutapoja HNC ennusteeseen [5] – [9], [17] – [22], [24] – [38], kun taas 7 tutkimuksissa arvioitiin yhdistys HIF -2α ilme ja ennusteen [7], [8], [21] – [23], [38]. Kliiniset piirteet Näiden 28 sisältyvät tutkimukset yhteenveto taulukossa S1. Kaikkiaan 2293 HNC potilasta otettiin tämä meta-analyysi ja mukana tutkimusten julkaistu vuodesta 2002 vuoteen 2013. Otoskoot vaihteli 21-233 (potilaiden keski 81). Mediaani-ikä potilailla vaihteli 48-66 vuotta vanhoja. 21 näistä tutkimuksista kirjoilla alle 100 potilasta ja 7 tutkimuksiin osallistui yli 100 potilasta. 17 näistä tutkimuksista arvioitiin potilaita Aasiasta, 11 arvioitiin potilaiden Euroopasta tai Australia.

vaikutus HIFs Expression eloonjäämiseen pään ja kaulan syöpä

Metsä juoni yksilön HR arvioita ja tulokset meta-analyysi on esitetty kuviossa 2. Kaiken kaikkiaan yli-ilmentynyt HIFs liittyivät merkittävästi kasvua kuolleisuuden riskiä. Yhdistetty HR oli 2,12 (95% CI 1,52-2,94; I

2 74%) satunnaisten vaikutusten mallia. Olemme myös suorittaa alaryhmäanalyysi noin yhdistys erilaisten HIF isoformeja OS, tulokset osoittivat, että molemmat HIF-1α ja HIF-2α liittyi huonompi ennuste. Yhdistetty HRS olivat 1,72 (95% CI 1,34-2,20; I

2 70,7%) ja 1,79 (95% CI: 1,42-2,27, I

2 0%).

alaryhmä analyysit

Lisäksi tältä alaryhmäanalyysi tehtiin tutkimaan ennustetekijöiden vaikutus HIF-1α ja HIF-2α in HNC potilailla, joilla on eri sairaus alatyypin, maantieteelliset sijainnit, vaiheessa tyyppisiä variate analyysin ja cut-off-arvo . Alaryhmäanalyysissä osoitti HIF-1α yliekspressio oli merkitsevästi yhteydessä huonompi OS suun karsinooma (HR = 2,1; 95% CI: 1,11-3,97; I

2 81,7%), nenänielun karsinooma (HR = 2,07; 95% CI: 1,23 -3,49; I

2 22,5%) ja nielu karsinooma (HR = 1,76; 95% CI: 1,05-2,97; I

2 61%), mutta ei kurkunpään karsinooma (HR = 1,38; 95% CI: 0,87-2,19; I

2 62,5%). Yhdistetty HRS olivat 2,1 (95% CI 1,11-3,97; I

2 81,7%), 2,07 (95% CI 1,23-3,49; I

2 22,5%), 1,76 (95% CI 1,05-2,97; I

2 61%) ja 1,38 (95% CI 0,87-2,19; I

2 74%), vastaavasti (kuva 3). Lisäksi merkittävä suhde HIF-1α yli-ilmentymisen ja OS oli esillä Aasian potilailla (HR = 2,34; 95% CI: 1,76-3,1; I

2 48,9%) (kuvio 4), in tutkimuksissa II-IV potilaiden (HR = 2,07; 95% CI 1,19-3,59; I

2 0%) ja käyttämällä värjäystä ja prosenttiyksiköllä positiivisina määritelmä (HR = 1,82; 95% CI 1,42-2,33; I

2 9,9%). Muut tekijät käsittävät menetelmä variate analyysin ja jakelu HIF-1α ei muuttanut merkittävää OS yli-ilmentynyt HIF-1α (taulukko 1). Toisaalta, yli-ilmentynyt HIF-2α tumassa ja sytoplasmassa korreloi merkitsevästi huonompi ennuste (HR = 2,04; 95% CI: 1,51-2,75; I

2 0%).

herkkyysanalyysi ja julkaiseminen Bias

Herkkyysanalyysi osoitti, että yhdistettyä HRS eivät olleet merkittävästi fl uenced jättämällä pois jokin yksittäinen tutkimus (taulukko S2). Egger testi osoitti, että ei ollut näyttöä merkittävistä julkaisun bias arvioituaan suppilo tontin tutkimuksiin mukana meidän meta-analyysi (kuva S1-S2).

Keskustelu

Hypoksia on ominaisuus useimpien kasvaimia ja se usein syntyy, koska nopean solunjakautumisen ja poikkeavaa tuumoriangiogeneesissa ja verenkiertoa. Pysyviä hypoksia johtaa valikoima genotyyppien suosia selviytymisen ja edistää kasvaimen angiogeneesi, epiteelin-to-mesenkymaalitransitioon, invasiivisuus ja etäpesäkkeiden, sekä tukahduttaa immunoreagoivuuden [39]. Koska nämä vaikutukset kasvainten kehittymiseen, hypoksia ehdotetaan olevan ennustetekijä liittyy vastustuskykyä hoidon ja taudin etenemiseen eri syöpätyyppien, kuten HNC.

keskeinen molekyyli välimiehen soluvasteiden hypoksia on HIFs (HIF-1 /2α). Aerobisissa olosuhteissa, HIF-1 /2α hydroksyloituu erityisiä prolyyli -hydroksylaasien (tohtoreita), mikä helpottaa sitoutumista von Hippel-Lindaun proteiini (pVHL) ja HIF-1 /2α. pVHL muodostaa substraattitunnistus moduulin E3 ubikitiinipromoottori ligaasilla monimutkainen. Sitten HIF-1 /2α proteiinin nopeasti ja jatkuvasti hajottaa ubikinaation ja proteasomaalisten hajoamista. Kuitenkin hypoksisissa olosuhteissa, prolylhydroxylases tulee inaktivoitu, ja siten, HIF-1 /2α on vakiintunut ja aktivoitu. Tämän jälkeen se aktivoi ilmentymistä loppupään kohdegeenien jotka säätelevät useat biologisia prosesseja kuten angiogeneesi, solujen lisääntymisen ja eloonjäämisen, glukoosiaineenvaihduntaan, pH: n säätelyyn ja muuttoliike. On yhä enemmän todisteita, jotka osoittavat keskeinen rooli HIFs kasvaimen etenemiseen. Mutta joitakin muutoksia hypoksisiin solut voidaan myös johtaa suurempiin huumeiden herkkyys [40]; nämä poikkeukset varoittavat että hypoksinen solut ovat poikkeuksetta solunsalpaajaresistentti. Lisäksi ei ole yksimielisyyttä yhdistyksen välillä korkea ilmentymä HIFs ja haitallisten ennustetekijöiden ominaisuuksia HNC hetkellä. Niinpä teimme kvantitatiivisen meta-analyysi määrittää yhdistyksen välillä HIFs ilmaisun ja ennuste HNC.

Tässä meta-analyysissä, 28 Tutkimuksissa arvioitiin yhdistyksen välillä HIFs ja HNC selviytymisen, tulokset osoittivat, että yli-ilmentynyt HIFs liittyivät merkittävällä tavalla kasvua kuolleisuuden riski (riskisuhde = 2,12; 95% CI: 1,52-2,94; I

2 74%). Alaryhmäanalyysissä eri HIF isoformeja OS osoitti, että molemmat HIF-1α ja HIF-2α liittyi huonompi ennuste. Yhdistetty HRS olivat 1,72 (95% CI 1,34-2,20; I

2 70,7%) ja 1,79 (95% CI: 1,42-2,27, I

2 0%). Edelleen Alaryhmäanalyysi tehtiin eri maantieteellisillä alueilla, sairauden alatyypin, vaiheessa tyyppisiä variate analyysin ja cut-off-arvo. Tulokset paljastivat, että yli-ilmentynyt HIF-1α vasta merkitsevästi yhteydessä huonoon ennusteeseen Aasian maissa, mutta ei Euroopan maissa. Siinä ehdotettiin, että HIF-1α yliekspressio voi olla rotuun erilainen kuin ennustetekijä. Lisäksi HIF-1α yliekspressio oli merkitsevästi yhteydessä huonompi OS suun karsinooma, nenänielun karsinooma ja nielu karsinooma, mutta ei kurkunpään karsinooma (HR = 1,38; 95% CI: 0,87-2,19; I

2 74%). Tämä tulos viittaa siihen, että HIF-1α oli selvä ennustetekijöiden merkitys eri HNC sairaustyyppien. Lisäksi olemme havainneet, että sekä positiivinen määritelmä HIF-1α myös muuttanut ennustetekijöiden merkitys. Prognostisia arvo HIF-1α yliekspressio olemassa vain käytettäessä värjäystä ja prosenttiosuus (HR = 1,82; 95% CI 1,42-2,33; I

2 9,9%). Se ehdotti, että meidän piti yhdistää värjäystä ja prosenttiosuus menetelmiä arvioida ilmentymistä HIF-1α klinikalla diagnoosi. Lisäksi merkittävät korrelaatiot havaittiin myös, kun menetelmien laatu tutkimuksissa oli ≥6 merkitys katosi kun 6. Tässä meta-analyysissä, olimme käsitelty erittäin merkittävä heterogeenisuus 26 tutkimuksissa arvioidaan yhdistyksen välillä HIF-1α ja OS. Alaryhmäanalyysissä ehdotti, että heterogeenisyys näissä tutkimuksissa voi osittain selittää sairauden alatyypin, määrittely positiivisia ja taudin vaiheessa. Kun analyysi OS tehtiin ilman harkita näiden muiden tekijöiden, heterogeenisuus havaittiin (I

2 70,9% P = 0,000). Kun analyysi rajattiin tutkimukset nenänielun ja suunielun, heterogeenisuus ei havaittu. Heterogeenisyys ei myöskään havaittu, kun analyysi rajoitettiin tutkimuksiin, jotka on määritelty HIF-1α positiivisia käyttäen värjäystä ja prosenttiosuus menetelmät sekä tutkimukset II-IV ja III-IV potilaista. Herkkyys analyysit suoritettiin varmistamaan, että tulokset olivat luotettavia ja.

kuitenkin olemassa useita rajoituksia tarkastellaan tässä meta-analyysi. Ensinnäkin, otoskoko lla kaikista potilaista oli rajoitettu ja vain 7 sisältyvät tutkimukset olivat 100 meidän meta-analyysissä, keskimääräinen otoskoko oli suhteellisen pieni ja 89,7 (vaihteluväli 21-233). Suhteellinen pieni koko näyte voidaan väistämättä lisää riskiä bias tässä meta-analyysi. Toiseksi tietyt raportit negatiiviset tai kiistanalaisia ​​tuloksia ei raportoida, ja siksi, julkaisu biasis olleet väistämättömiä.

Yhteenvetona havainnot tästä systemaattinen tarkastelu viittasi siihen, että yli-ilmentynyt HIFs liittyivät merkittävällä tavalla kasvua kuolleisuuden riskiä. Alaryhmä analyysi paljasti, että yli-ilmentynyt HIF-1α oli merkitsevästi yhteydessä huonompi ennuste HNC Aasian maissa. Lisäksi HIF-1α yliekspressio oli merkitsevästi yhteydessä huonompi OS suun karsinooma, nenänielun karsinooma ja nielu karsinooma, mutta ei kurkunpään syöpä. Kuitenkin enemmän hyvin suunniteltu ja suuri otoskoko tutkimuksia tarvitaan lisänäyttöä.

tukeminen Information

Kuva S1.

Egger n julkaisu bias juoni tutkimuksiin koskien yhdistys Hif-1α ilmaisutapoja eloonjäämiseen: suhde vaikutus koko yksittäisten tutkimusten (HR, pystysuora akseli) ja tarkkuus tutkimuksen arvion (keskivirhe, vaaka-akseli) .

doi: 10,1371 /journal.pone.0075094.s001

(TIF) B Kuva S2.

Egger n julkaisu bias juoni tutkimuksiin koskien yhdistys Hif-2α lausekkeen eloonjäämiseen.

doi: 10,1371 /journal.pone.0075094.s002

(TIF) B Taulukko S1.

Ominaisuudet sisältämien tutkimusten meta-analyysissä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0075094.s003

(DOCX) B Taulukko S2.

h (95% CI) herkkyysanalyyseja meta-analyysissä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0075094.s004

(DOCX) B Taulukko S3.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0075094.s005

(DOC) B