Krooninen sairaus

tiivistelmä

Eturauhassyöpä (PCA) on monimutkainen sairaus, joka vaikuttaa suhteettomasti Afrikkalainen amerikkalaiset ja muut yksilöt Afrikkalainen laskeutuminen. Joukko alueita poikki genomin on liitetty PCA, useimmat niistä kohtalaisia ​​vaikutuksia. Muutamat tutkimukset ovat raportoineet kromosomi muutoksia 12p ja 12q jotka tapahtuvat aikana puhkeamista ja kehitystä PCa mutta toistaiseksi ei johdonmukainen yhteys sairauden kanssa kromosomi 12 polymorfinen muunnelma on tunnistettu. Jotta purkaa geneettisiä riskitekijöitä että taustalla PCa terveys eroja selvitettiin kromosomissa 12 käyttämällä syntyperä informatiivinen markkereita (tavoitteet), jonka avulla voimme erottaa genomialuetta eurooppalaisten tai Länsi-Afrikkalainen alkuperää, ja testataan niitä yhdessä PCa. Muita SNP genotyypattiin niillä alueilla, joilla merkittävä signaaleja yhdistymis- havaittiin. Voimakkain signaali löydettiin SNP rs12827748, joka sijaitsee ylävirtaan

PAWR

geeni, tuumorisuppressori, joka on laajasti ilmaistuna eturauhasen. Yleisimmät alleelin eurooppalaiset oli Riskimuodon keskuudessa Afrikkalainen amerikkalaiset. Tutkimme myös D-vitamiinia liittyviä geenejä,

VDR

ja

CYP27B1

, ja löysi merkittävää yhteyttä Eturauhassyövän kanssa Taql polymorfismi (rs731236) entisessä. Vaikka tulokset aihetta lisätutkimuksia olemme paljaana geneettinen alttius tekijä PCA todennäköinen ehdokas avulla lähestymistapa, joka hyödyntää tasauspyörästön osuus vanhempien ryhmittymiä kohtaan sekoitetaan väestölle.

Citation: Bonilla C, Hooker S, Mason T, Bock CH, Kittles RA (2011) Eturauhassyöpä alttiuslokukset selville, että kromosomissa 12. Afrikkalainen amerikkalaiset. PLoS ONE 6 (2): e16044. doi: 10,1371 /journal.pone.0016044

Editor: Amanda Toland, Ohio State University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 13 elokuu 2010; Hyväksytty: 06 joulukuu 2010; Julkaistu: 16 helmikuu 2011

Copyright: © 2011 Bonilla ym. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: CB oli saaja Yhdysvaltain puolustusministeriön-congressionally Directed Medical Research Program myönnä. W81XWH-06-1-0066. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Eturauhassyöpä (PCA) on merkittävä terveydenhuollon taakka Yhdysvaltain miespuolisesta väestöstä. Erityisesti Afrikkalainen amerikkalaiset kärsivät suhteettomasti PCA joilla esiintyy enemmän edennyt sairaus ja huonompi ennuste kuin Euroopan amerikkalaiset [1]. Syyt erojen sisältää useita geneettisiä ja ympäristötekijöitä, kuten rotu, ikä, suvussa, sosioekonominen asema ja terveydenhuollon saatavuus [2].

Vuosien varrella on ollut kertyminen näyttöä hyväksi merkittävästä perinnöllinen komponentti PCA alttius, mutta etsintä PCA geenien on tuottanut muutamia johdonmukaisia ​​tuloksia. Äskettäin genomin laajuinen sidos, yhdistys ja sekoittumisen kartoitus skannaa havainneet riski kromosomeissa 2p15, 3p12, 6q25, 7q21, 8q24, 10q11, 11q13, 17q12, 17q24, 19q13, 22q13 ja Xp11 [3] (katso myös GWAS luettelo: https://www.genome.gov/gwastudies/), vaikka polymorfisia variantteja näillä alueilla näyttävät olevan vain pienen osan havaitusta geneettinen alttius PCa.

Voit selvittää välisten terveyserojen Afrikkalainen amerikkalaiset ja eurooppalaiset amerikkalaisten voidaan osittain selittää eroilla geneettinen tausta etsittiin alleelien suuret taajuuden eroja näiden populaatioiden että on myös esiintyvyys on alttius PCa.

alustava seulonta 21 syntyperää informatiivinen markkereita ( Tavoitteet) kromosomissa 12 368 Afrikkalainen amerikkalainen PCa tapausten ja kontrollien löysimme viitteitä yhdistyksen poikki laajennettu alue (23 Mb 64 Mb). Lisäsimme otoskoko ja kattavuus kromosomin ylimääräisiä tavoitteita ja SNP yrittää kaventaa kohdealueen ja jos mahdollista, tunnistaa syy-variantti. Erityistä huomiota annettiin D-vitamiini- reseptoriin (

VDR

, OMIM * 601769) geeni, joka sijaitsee kromosomissa 12q13.11, koska se on todennäköinen ehdokas ja aiemmissa raporteissa ovat paljastaneet yhdistyksen välillä polymorfismit tämän geenin ja Eturauhassyövän [4].

Materiaalit ja menetelmät

Oppiaineet

viisisataaviisikymmentä jotka eivät liity Afrikkalainen amerikkalainen tapausta ja kontrollia sisällytettiin tutkimukseen. Rekrytointi sekä potilaiden ja terveiden verrokkien pidettiin Howard University Hospital Washington DC kautta Division of Urology ja eturauhassyövän seulonta ohjelmia.

PSA tasot ja muut kliiniset arvioinnit määritettiin kaikkien PCa tapauksissa ja kaikkien hallintalaitteiden . Eturauhassyöpä potilailla ei ollut enempää kuin yksi ensimmäisen asteen sukulainen PCA. Kaikki säätimet oli normaali eturauhasen.

Tauti aggressiivisuus määriteltiin perustuen TNM ja Gleason laatu. Alhainen aggressiivisuus määritettiin T luokka T2c ja Gleason arvosana 7. Toisaalta korkea aggressiivisuus leimasi T luokan ≥T2c ja Gleason arvosana ≥7. Tutkimuksen hyväksyi Howard University ja University of Chicago sairaaloiden Institutional Review Board ja kaikki osallistujat, jotka kirjallisia suostumus.

Perimän DNA saatiin perifeerisestä verinäytteestä käyttäen standarditekniikoita.

genotyypin

joukko 124 syntyperää informatiivinen markkereita (AIMS) sijaitsee kromosomissa 12, joista suurin osa valittiin julkaistusta sekoittumisen kartan räätälöity Afrikkalainen amerikkalaiset [5], genotyypattiin tapauksissa ja valvontaa ja hyödynnetään Arvioimme paikallinen syntyperä. Lisäksi yksittäiset sekoittumisen osuudet arvioitiin käyttäen joukko 103 genominlaajuisten Tavoitteet valitaan sama paneeli. Yksilöt kuuluvat kunkin vanhempien väestöstä eli HapMap joruba (YRI) ja CEPH (CEU), myös kirjoitettu näitä markkereita.

Lisäksi olemme genotyypitetty viisitoista SNP kaksi geeniä, jotka osallistuvat D-vitamiinin aineenvaihduntaa, yksitoista on D-vitamiinin reseptorin (

VDR

) ja neljä

CYP27B1

(OMIM * 609506).

Lopuksi genotyyppien vielä joukko 55 SNP kromosomissa 12 kerättiin ja analysoitiin yritetään rajoittaa siihen liittyvä alueiden geenit.

Illumina BeadLab platform [6] käytettiin genotyypin kaikki Tavoitteet tässä projektissa.

VDR

,

CYP27B1

ja kaikki SNP käytetään hienompaa kartoitus testattiin kanssa Sequenom MassArray platform [7].

Kaikki fyysisten positioiden ja SNP yksityiskohtia raportoitu nykyisessä tutkimuksessa perustuivat NCBI genomin rakentaa 36 ja dbSNP rakentaa 130.

Tietojen analysointi

ohjelman rakenne v2.2 [8] ajettiin arvioida yksittäisten ja lokus-erityisiä syntyperää. Meidän analyysi lukumäärää vanhempien populaatioiden asetettiin kaksi. Ajojen koostui pohjimmiltaan 30000 burn-ins ja 70000 toistojen, ja 5000 sekoittumisen burn-ins tarvittaessa. Keräämään tietoja paikan päällä-by-site (paikallinen) syntyperä käytimme nostolaite malli, kun taas mallin, joka käyttää väestön tietoja vanhempien yksilöiden genotyyppiä valittiin saamaan yksittäisiä syntyperä mittasuhteet.

Kytkentäepätasapaino (LD) kuviot pitkin kromosomi 12 tutkittiin ohjelman Haploview v4.2 [9]. Valinta tagSNPs tehtiin myös Haploview käyttäen YRI ohjearvon väestö, pareittain koodaus ja ar

2 kynnys 0,8.

Binary logistisen regression avulla arvioitiin kertoimet suhde (OR) ja 95%: n luottamusväli (IC) yhdistyksen yksittäisten merkkiaineiden ja haplotyypeillä PCA korjattuna iän, yksittäisen ja paikalliset syntyperä kautta ohjelmat SPSS v15 ja Plink 1,07 [10]. Virrankulutus- suoritettiin ohjelman Genetic teho Laskin [11].

Funktionaalinen

in silico

analyysi geenivarianttien muutosten tunnistamiseksi transkriptiotekijän sitoutumiskohtia, 5’UTR- ja 3’UTR motiiveja ja suojelu eri lajeissa suoritettiin käyttäen ohjelmia sisältyvät Genepi työkalupakin [12].

tulokset

yhteensä 669 yksilöiden merkittiin analyysi ja 253 Afrikkalainen amerikkalainen PCa potilaiden , 297 Afrikkalainen amerikkalainen valvonta, 59 länsiafrikkalaiset (HapMap YRI) ja 60 eurooppalaisista (HapMap CEU). Kliiniset ja demografiset ominaisuudet Afrikkalainen amerikkalainen näyte on esitetty taulukossa 1.

poistamisen jälkeen markkereita yli 50% puuttuu genotyyppejä, alle 5% pieniä alleelin taajuus (MMM), ulos Hardy- Weinberg tasapainon (p 0,0005), liittyy läheisesti muille ( 0,1 cM intermarker etäisyys), 76 kromosomi 12 Tavoitteet ja 88 genominlaajuisten Tavoitteet analysoitiin (taulukot S1 ja S2).

Perustuen teho analyysit meillä oli keskimäärin -70% teholla (36-83%) havaitsemiseksi genotyypin suhteellinen riski 1,5 at alfa tasolla 0,05 vaihtoehdoille vähäinen alleelin frekvenssi ≥5%, olettaen, että merkki on täydellinen LD kanssa syy variantti ja esiintyvyyden PCA Afrikkalainen amerikkalaiset 2,5%. Jos kaikki vaihtoehdot tutkittiin teho laski -60% (8-83%) johtuu siitä, että on olemassa rajallinen voima havaita vaikutuksia varianttien taajuuksilla alle 5% (22% teho keskimäärin), katso taulukko S3.

Esipolviluettelo ja väestörakenne

Käyttämällä sarja genominlaajuisten tavoitteiden tarkoita alleelin taajuusero (delta) emo populaatioiden havaittiin olevan 74%, joka ulottuu 55%: sta 96% ( Taulukko S2). RAKENNE kulkee perustettiin kaksi kaikkein todennäköinen määrä klustereita sisällä Afrikkalainen amerikkalaiset riippumatta asemasta, että niissä on väestön kerrostumista. Keskimäärin Euroopan yksittäiset syntyperää (± sd) oli 22 ± 17% koko otoksen, samanlainen aiemmin raportoitu arvioita tämän väestöstä [13]. Eturauhassyövän tapauksia oli keskimäärin korkeampi Länsi-Afrikkalainen syntyperä kuin valvonta (79% vs. 77%), vaikka ero ei ollut merkitsevä (taulukko 1). Potilaat olivat huomattavasti vanhempia kuin kontrolleilla (p 0,001, taulukko 1).

Assosiaatio tautinsa

alustavan analyysin avulla 242 tapausta ja 126 valvontaa todettiin, että kolme 21 Tavoitteet liittyivät merkittävästi joissa tautitilanne oikaistu iästä ja yksilöllisestä syntyperä (p 0,05, taulukko 2), kun taas toinen AIM oli lähellä merkitsevyyttä (rs1963562, p = 0,07).

jotta edelleen tutkia näitä yhdistys signaalit laajensimme kromosomissa 12 AIM asetettu 75 uutta polymorfismien ja kasvatti otoskoko yhteensä 550 yksilöä. Mean alleelin taajuus ero Länsiafrikkalaiset ja eurooppalaiset tähän laajentuneen joukon tavoitteena oli 70% (vaihteluväli: 24% -95%), ja keskimääräinen etäisyys markkereita oli 1,25 Mb (taulukko S1). Kattavuus kromosomin ulottui 0,2 Mb 131,2 Mb. Hyvin harvat markkereita tämän AIM paneelin ovat LD koko alueella, ja ne, jotka eivät näytä alhainen R

2 arvoja. Tämän odotetaan jossain määrin variantit valittiin varmistaa puuttuminen LD vanhempien populaatioissa.

Association PCA paljastui kymmenen uuden markkereita alfa tasolla 0,05 korjattuna iästä ja yksilöllisestä syntyperä, vaikka mikään saavutettu merkitystä jos levittämällä Bonferroni korjausta useille testaus (p 0,0007, taulukko S1). Mielenkiintoista, kaikki loci, yleisin alleeli eurooppalaisten keskuudessa oli myös alleeli confering riski PCA.

Valitsimme 55 ylimääräistä SNP sisällä liittyy alueiden ja naapureina kandidaattigeenit yrittää paikantaa lähteen yhdistävä signaali . Etusija annettiin tagSNPs määritelty ohjelma Haploview on YRI väestöstä. Tämä tehtiin kahdessa vaiheessa, 20 SNP tyypattiin ja analysoitiin ensin ja, joka perustuu näihin ja aikaisempien tulosten, 35 versioiden lisättiin etenkin geenien

TMTC1

,

HMGA2

(OMIM * 600698) ja

PAWR

(OMIM * 601936), joka näytetään vahvin yhdistyksen PCA (taulukot S1 ja S4). Kuusi SNP olivat muuttumattomia tässä potilasryhmässä ja kolme olivat poissa Hardy-Weinberg tasapaino (p 0,002), siis 46 polymorfismit sisällytettiin lopulliseen analyysiin, joista neljä liittyivät merkittävästi PCa (yksi

HMGA2

ja kolme

PAWR

). Emme jatkaa

HMGA2

yhdistys enempää, koska rs17179670 on introni- variantti, on ainoa polymorfismi liittyy tautiin tämän geenin ja yhdistävä signaali ei ole erityisen vahva (p = 0,03).

Euroopan PAWR geenialueen

Sen jälkeen kaikki kierrokset analyysin rs12827748, joka sijaitsee ylävirtaan

PAWR

geeni, pysyi merkittävimmin liittyvä SNP, jopa oikaistu iästä ja yksilöllisestä syntyperä (p 0.01). Tämä SNP osoittaa suuri taajuus ero Euroopan ja Länsi-Afrikkalainen väestö (C-alleeli: 0,63 vs 0,01, vastaavasti), kun taas taajuus saman alleelin PCA tapauksissa on 0,18 verrattuna 0,11 kontrolleissa (taulukko S4). Poistamaan lisännyt sekaannukselle syntyperä olemme mukana paikallisten syntyperä arvioitasi regressiomalli.

Paikalliset syntyperä at rs12827748 arvioitiin käyttäen AIM rs10778691, joka oli lähinnä yksi rs12827748 (kaukainen ~130 kb), ja kävi ilmi, että todennäköisyys kahden eurooppalaisen kromosomien tässä lokuksessa oli suurempi tapauksissa kuin verrokeilla, mutta tulos ei ollut merkittävä (8,3% vs. 7,6%, p = 0,74). Muita säätö paikallista syntyperää eivät poistaneet merkitystä yhdistyksen välillä rs12827748 ja PCa (OR 1,6; 95% CI, 1,1-2,4; p = 0,02, taulukko 3).

Kaksi muuta

PAWR

SNP olivat myös merkittäviä (rs8176908, rs8176882, p 0,05, taulukot 3 ja S4), vähäinen alleelit ovat täysin poissa Euroopan populaatiot ja on pienempi kuin 10% taajuus keskuudessa länsiafrikkalaiset. Silti, kun kaikki kolme merkkiä sisältyvät logistinen regressio, iän, yksittäisen ja paikallisia syntyperä kovariantteja, vain rs12827748 osoittaa merkittävää yhteyttä (p = 0,03). Kytkentäepätasapainossa on vahva välillä rs8176908 ja rs8176882 mutta heikompi minkä tahansa näiden ja rs12827748 (dataa ei esitetty).

Haplotyypit rakennettiin käyttämällä kolmea

PAWR

polymorfismit osoitti vahvaa suojaava vaikutus TGG haplotyypin (p = 1,7 x 10

-4), kun taas haplotyyppien että mukana kaikki Euroopan alleelien (eli alleeleja, joilla on korkeampi taajuus eurooppalaisessa kuin Länsi-Afrikkalainen populaatiot, CGG) tai kaikki Länsi-Afrikkalainen alleelien (TCT) huomattavasti riskiä taudin (taulukko 4). Vain TGG haplotyyppi pysyi merkittävän korjauksen jälkeen useita testausta permutaatio analyysi.

arvioitiin

in silico

, millaisia ​​vaikutuksia rs12827748 voi olla geenien toiminnan eikä löytänyt häiriöitä transkriptiotekijän sitoutumiskohtien tai muiden sääntelyyn vaikutuksia. Tämä on geenien välinen SNP, joka sijaitsee alueella

PAWR

ja

PPP1R12A

ja se voi olla kytkentäepätasapainossa kanssa toiminnallisia variantteja joko geeni, vaikka

PAWR

tuumorisuppressorina on todennäköisempää ehdokas. Kuitenkin LD kuvioita HapMap populaatioiden CEU ja YRI osoittavat, että rs12827748 löytyy iso lohko, joka sisältää kaikki

PAWR

ja sen ylävirran alue, jossa on hakkuun erottamalla lohko, joka sisältää

PPP1R12A

.

Kuten odotettua, olemme huomanneet, että kantajia rs12827748 C alleeli merkitsevästi korkeammat keskimääräiset Euroopan syntyperää kuin yksilöiden TT genotyyppi (0,30 vs. 0,20, p 0,005), mutta ei ollut eroja syntyperä välillä tapausten ja kontrollien kussakin genotyypin ryhmässä. Kuitenkin, jos yksilöt valitaan perustuvat paikallisiin syntyperä tasolla, esimerkiksi rajoittamalla näytteen niille henkilöille, joilla on yli 95% todennäköisyydellä, jolla on kaksi Euroopan kromosomia at rs10778691 (N = 32) tai niihin kantaa rs12827748 CC-genotyyppi (N = 21), tapaukset osoittavat selvästi kohonnut maailmanlaajuinen Länsi-Afrikkalainen syntyperä (54-66% vs. 32-34% kontrolleissa), vaikka se on edelleen alhainen suhteessa keskiarvoon valitsematta näytteen (78%). Huolimatta otoskokojen ollaan melko pienet erot ovat merkittäviä (p = 0,03 ja 0,01). Tämä viittaa siihen, että todennäköisesti myös muita tekijöitä, periytyvät Länsi-Afrikkalainen esi altistavien PCa.

D-vitamiini liittyviä geenejä: VDR ja CYP27B1

aktiivinen muoto D-vitamiinin (1,25 ( OH)

2D

3) vähentää lisääntymistä ja edistää erilaistumista, ja on ollut mukana paksusuoli-, rinta- ja eturauhassyövän. Samalla se on raportoitu, että yksilöt Länsi-Afrikkalainen jälkeläisillä on noin kaksinkertaiseksi alhaisemmat seerumin D-vitamiinin (25 (OH) D tärkein metaboliitti veressä) kuin pääasiallisesti Euroopan syntyperää [14], mikä voi merkitä vähemmän suojaa syöpään entisen. On ehdotettu, että polymorfiset vaihtelua geenien D-vitamiinin reitin, kuten

VDR

, voivat edistää havaitut erot PCa hinnat populaatioiden välillä eri alkuperää.

Useat tutkimukset ovat tarkastelleet vaihtelu

VDR

etsimään yhdistyksen eri syöpien. On kuusi yleisesti tutkittu polymorfismien

VDR

: Cdx2 muunnos promoottori (rs11568820), vitamiinireseptorin on eksonin 2 (rs2228570), BsmI on introni 8 (1544410), Apal myös introni 8 (rs7975232), Taql on eksonin 9 (rs731236), ja poly-A-mononukleotidi toista on 3’UTR geenin. TagI on vahva LD muiden merkkiaineiden alueella (Bsml, Apal ja poly-A Mikrosatelliittimarkkerien). Polymorfismien 5 ’säätelyalue tiedetään vaikuttavan transkriptionaalista aktiivisuutta geenin taas polymorfismien 3’UTR on liitetty mRNA: n stabiilisuudessa [15]. Tulokset PCA ovat olleet ristiriitaisia ​​joidenkin tutkimusten näkyvissä positiivisia yhdistysten ja muiden postulating mitään vaikutuksia [16] – [19]. Yhdistys kehittyneitä Eturauhassyövän on myös raportoitu, eli Gleason grade ≥7 [20].

Koska kaksi geenien D-vitamiinin polku, eli

VDR

ja

CYP27B1

, sijaitsevat kromosomissa 12, tutkimme ne paremmin kirjoittamalla muutama SNP niihin.

CYP27B1

koodaa entsyymiä 1-α-hydroksylaasin, joka katalysoi 25 (OH) D osaksi 1,25 (OH)

2D

3. Polymorfisia variantteja tässä geenissä on tutkittu, mutta niillä ei havaittu olevan yhteyttä PCa [21]. Tiedot SNP kirjoitetaan on esitetty taulukossa 5. Assosiaatio tauti nähtiin kaksi läheisesti toisiinsa

VDR

SNP, rs731236 (Taql) ja rs7975128 (p 0,05, taulukot 3 ja 5), ​​ja niiden haplotyyppien ( Taulukko 6). Kuitenkin säätö iän ja yksittäisten syntyperä enää merkitystä yhdistysten. Ei vaikutusta

CYP27B1

variantteja on PCa riski oli ilmeinen tässä tutkimuksessa.

Keskustelu

Olemme seulottu kromosomin 12 etsimisessä alleelien että altistaa Afrikkalainen amerikkalaiset puhkeamista ja kehitystä PCa ja voi osittain selittää erot esiintymistiheys ja kuolleisuus välillä Afrikkalainen amerikkalaiset ja Euroopan amerikkalaisia. Sen jälkeen huolellisesti valvoa aiheutuvia vaikutuksia yksilön ja paikallisen syntyperä tunnistimme polymorfia (rs12827748), joka sijaitsee vastavirtaan

PAWR

geeni, joka lisäsi merkittävästi alttius PCA. C-alleelin, jossa annetaan riski, on harvinaista Länsiafrikkalaiset mutta on pääalleelille eurooppalaisissa populaatioissa. Kaksi muuta

PAWR

SNP (yksi introni, yksi synonyymi) on myös liittynyt PCA yhden merkki analyysi mutta sisällyttämistä kolmen polymorfismien regressiomallin eliminoitu kaikki merkitys paitsi rs12827748. Kuitenkin koska nämä kaksi vaihtoehtoa ovat läsnä vain väestön Länsi Afrikkalainen laskeutuminen ne voivat edustaa myös PCa riskitekijöitä että koska niiden alemman taajuuksia ei tunnisteta itsenäisesti merkittäviä signaaleja. On siis mahdollista, että tämän alueen satamat herkkyystekijöitä eurooppalaisten sekä Länsi-Afrikkalainen alkuperää, ja käytettäessä sekoitetaan väestön kuten Afrikkalainen amerikkalaiset molemmat voivat olla töissä.

On myös mielenkiintoista huomata, että kaikki liittyvät SNP oli todellisuudessa matalataajuista varianttien taajuuksilla noin tai alle 10% kontrolleissa. Kertoimet suhde Vastaavista variantteja olivat 1,6 2,8, korkeammat kuin yleensä raportoitu genomin laajuinen yhdistys tutkimukset. Johtuen suhteellisen pieni Tutkimuksemme ei riitä voima havaita vaikutusta harvinaisten variantteja (eli ne, joilla on taajuudet alle 1%) ja siksi ei voi jättää niitä mahdollisina PCa aiheuttavat tekijät. Samoin on tärkeää varianttien taajuuksilla alle 5% on aliarvioitu puutteellisen tehon.

PAWR

tai eturauhasen apoptoosin vaste geeni sijaitsee kromosomissa 12q21 ja on erittäin ilmaistaan eturauhasen. Se edistää apoptoosin ja aiheuttaa kasvainten, ja sen downregulation on ilmeistä aikana tuumorigeneesin [22]. Kuitenkin menetys

PAWR

ei riitä aiheuttamaan PCA

PAWR

null hiirillä mutta ei niin kun yhdessä samanaikaisen

PTEN

Heterotsygoottisuuden [23]. Tuloksemme viittaavat siihen, että

PAWR

voi olla alhainen penetrance PCa alttius geenin ja ansaitsee lisätutkimuksia muissa populaatioissa ja suhteessa muihin PCa liittyviä fenotyyppejä. Merkityksellisyys Näiden löydösten kuitenkin vain määrittää niiden replikaatio myöhemmissä tutkimuksissa koska emme voi jättää huomiotta sitä, että tutkimukset pienet otokset ovat suurempi riski raportoinnin vääriä positiivisia yhdistysten [24].

rajoitettu määrä tapausten ja kontrollien vaikuttaa myös kykymme tehdä muodollista sekoittumisen kartoittamalla kromosomissa 12, kuten on heikentynyt voima havaita vähemmän kuin 2-kertainen riski johtuu syntyperä [25].

Olemme havainneet marginaalisesti merkittävää yhteyttä Eturauhassyövän kaksi SNP

VDR

geeni, mukaan lukien Taql polymorfismi. Toisin kuin on todettu äskettäin meta-analyysissä vähäinen alleeli (C = t) on TagI oli Riskimuodon tutkimuksessamme, vaikka meta-analyysissä merkittävää yhteyttä tunnistettiin kokoamalla yhteen Euroopan, Afrikkalainen ja Aasian väestöstä [4 ]. Kuitenkin tarkemmin tietojen ositettu etnisyys osoittaa, että kun taas C-alleelin näyttää olevan suojaava eurooppalaiset ja aasialaiset tuntuu antavan riski populaatioissa Afrikkalainen laskeutuminen [4]. Useimmat tutkimukset, jotka analysoitiin TagI vuonna eurooppalaiset ei löytänyt merkittävää vaikutusta tai ilmoitetaan, että suuret (T) alleeli lisääntynyt alttius PCa [26], [27]. Toisaalta, tutkimukset VDR polymorfismien Afrikkalainen amerikkalaiset PCA ovat pieniä, suurin osa pieniä otoskoot ja näin ollen tuloksettomia suhteen roolin Taql [26].

Lopuksi on tärkeää korostaa, että huolellinen genominlaajuisten arviointi esi alkuperää olevan sekoitetun väestöstä kuten Afrikkalainen amerikkalaiset on arvokas keino purkamiseen geneettisiä riskitekijöitä, jotka ovat omiaan edistämään olemassaolon terveyden eroja.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Luettelo 76 syntyperää informatiivinen markkereita (tavoitteet) jaettuna pitkin kromosomi 12 käytetty arvioimaan paikallisten syntyperä ja havaita yhdessä eturauhassyövän.

doi: 10,1371 /journal.pone.0016044.s001

(DOC)

Taulukko S2.

Genominlaajuiset syntyperää informatiivinen markkereita (AIMS) käytettiin arviointiin yksittäisten syntyperää mittasuhteet Afrikkalainen amerikkalainen eturauhassyöpätapauksia ja valvontaa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0016044.s002

(DOC)

Taulukko S3.

Arvioitu voima havaita vaikutuksia kromosomin 12 SNP.

doi: 10,1371 /journal.pone.0016044.s003

(XLSX) B Taulukko S4.

Viisikymmentäviisi SNP kirjoittanut aikaisemmin yhdistetty tai ehdokas kromosomin 12 alueita.

doi: 10,1371 /journal.pone.0016044.s004

(DOC) B

Kiitokset

Olemme kiitollisuudenvelassa kaikille TET sekä Folasade Akereyeni ja Chiledum Ahaghotu arvokkaasta apua vapaaehtoisten rekrytointi.