PLoS ONE: geneettisiä variantteja TGF-β Pathway liittyvät munasarjasyöpä riski

tiivistelmä

transformoiva kasvutekijä-β (TGF-β) signalointireitin on mukana monipuolinen joukko soluprosesseja vastuussa kasvaimien syntyyn. Tässä tapauskontrollitutkimuksessa, haimme koulutusjakson perustuvaa lähestymistapaa arvioida yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) on TGF-β signalointireitin ennustajina munasarjasyövän riskiä. Olemme systemaattisesti genotyyppi 218 SNP 21 geenien TGF-β signalointireitin 417 munasarjasyövän ja 417 vastaaviin kontrolleihin. Analysoimme näiden yhteenliittymät SNP munasarjasyövän riski, suoritetaan haplotyyppianalyysissä ja tunnistaa mahdolliset kumulatiiviset vaikutukset geneettisiä variantteja. Olemme myös suorittaa analyysi tunnistaa korkeamman asteen geeni-geeni vuorovaikutukset vaikuttavat munasarjasyövän riskiä. Yksittäiset SNP-analyysi osoitti, että merkittävin SNP oli

SMAD6

: rs4147407, joiden sovitettu kerroinsuhde (OR) oli 1,60 (95% luottamusväli [CI] 1,14-2,24,

P

= 0,0066). Kumulatiivinen genotyypin analyysi 13 SNP merkittäviä tärkeimmät vaikutukset nähtiin selvää annos-vaste trendi Kasvavat riskien lukumäärän kasvaessa epäsuotuisa genotyyppien. Geenien-analyysi,

SMAD6

todettiin merkittävin liittyvän geenin munasarjasyövän riskiä. Haplotyyppianalyysissä kertoo vielä, että kaksi haplotyyppi lohkot

SMAD6

liittyi merkittävästi vähentynyt munasarjasyövän riski, verrattuna yleisimpiä haplotyyppi. Gene-geenin vuorovaikutuksen analyysi luokitellaan edelleen tutkimusväestö alaryhmiin eri munasarjasyöpä riskiä. Tuloksemme viittaavat siihen, että geneettiset variantit TGF-β signalointireitin liittyy munasarjasyövän riskiä ja voi helpottaa tunnistamista korkean riskin alaryhmien väestössä.

Citation: Yin J, Lu K, Lin J Wu L, Hildebrandt MAT, Chang DW, et al. (2011) geneettisiä variantteja TGF-β Pathway liittyvät munasarjasyöpä Risk. PLoS ONE 6 (9): e25559. doi: 10,1371 /journal.pone.0025559

Editor: Reiner Albert Veitia, Institut Jacques Monod, Ranska

vastaanotettu: 18 kesäkuu 2011; Hyväksytty: 05 syyskuu 2011; Julkaistu: 30 syyskuu 2011

Copyright: © 2011 Yin et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tuettiin osittain puolustusministeriön Munasarjojen Cancer Research ohjelmaansa palkinto määrä W81XWH-07-0449, ja National Institutes of Health /National Center for Research Resources /tutkimuskeskuksissa Vähem- toimielimissä myöntää 5G12RR003045-21. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Munasarjasyöpä on johtava kuolinsyy peräisin gynecologic syöpä naisilla Yhdysvalloissa, arviolta 21880 uutta tapausta ja 13850 kuolemantapausta vuonna 2010 [1]. Koska tauti on useimmiten oireeton alkuvaiheissaan ja tällä hetkellä ei ole tehokkaita seulontamenetelmiä, 75% naisista esiintyy myöhäisvaiheen sairaus (vaihe III tai IV). 5 vuoden eloonjäämisaste myöhäisvaiheen tauti on vain noin 30% [2]. Etiologia munasarjasyövän vielä tunneta laajalti vaikka hormonaaliset tekijät, tulehdusta, ja haavan paranemista ajatellaan tärkeitä rooleja [3].

Munasarjasyöpä on monitekijäinen sairaus ja geneettinen alttius on ehdotettu aikaisemmissa tutkimuksissa. Esimerkiksi mutaatiot

BRCA1

,

BRCA2

,

MLH1

, ja

MSH2

todettiin olevan noin 50% familiaalinen munasarjasyöpiä [ ,,,0],4], [5]. On kuitenkin olemassa vakuuttavia todisteita siitä, että yhteinen perimä edistää munasarjasyövän alttiuteen [6], [7]. Äskettäin genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat tunnistaneet useita yhteisiä alttiusalleelien neljässä loci voimakkaassa yhdistysten, mutta koska useimmat SNP tunnistettu GWAS, yhdistysten ovat yleensä alhaisia ​​suuruus useimpien syrjäisimpien alueiden alle 1,3 [8], [9], [10]. Johtuen heterogeeninen ja multigenic luonne munasarjasyövän, on epätodennäköistä, että mikään yksittäinen SNP on riittävä antamaan sairauden riskin. Kattava polku perustuva analyysi, joka keskittyy arvioimaan kumulatiiviset vaikutukset paneelin SNP olisi tehokkaampi paikantaa alttiusgeenit ja polymorfismien.

Transformoiva kasvutekijä-β (TGF-β) reitin, mukaan lukien TGF-p:, luun morfogeneettisen proteiinien (BMP: t), aktiviinit, ja niihin liittyviä proteiineja, on mukana monipuolinen joukko soluprosesseja, myös solujen jakautumista, morphogenesis, muuttoliike, soluväliaineen tuotanto, ja apoptoosin. Muuttaminen TGF-β-superperheen signalointi on osallisena useissa erilaisissa ihmisen patologioiden, mukaan lukien syövän, kehityshäiriöt, sydän- ja autoimmuunisairauksien [11], [12], [13]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että yli 75% ihmisen munasarjan syövistä resistenttejä TGF-β signalointi [14], [15], mikä viittaa siihen, että heikentynyt TGF-β reagointikykyä on keskeinen tapahtuma tässä sairaudessa. Normaali munasarjojen pinnan epiteelisolujen, autokriinisen kasvun inhibitio ylläpitää TGF-β [16], mutta kasvainsoluja paeta antiproliferatiivisia vaikutuksia TGF-β hankkimalla mutaatioita komponentit signalointireittien tai selektiivisesti häiritseviä TGF-β. Mutaatiot ja deleetioita Smad geenien TGF-β-signalointireitin johtavat usein epästabiili proteiini tuotteita, jotka hajottavat nopeasti jälkeen ubikinaation ja siirtää tasapainon signalointiryöpyn tuloksena kasvainten synnyssä [11]. Tutkimukset ovat raportoineet läsnäollessa joitakin yhteisiä geneettisiä vaihteluita TGF-β signalointireitistä liittyvän munasarjojen Karsinogeneesin kuten

TGFB1

: rs56361919 23% munasarjasyövän tapauksia [17]. Lisäksi, mutaatiot ja /tai muutoksia TGF-β-reseptoreihin ja menetys Smad4 usein havaitaan ihmisen munasarjan kasvaimissa [18].

Koska kriittinen rooli TGF-β-reitin ylläpitää oikeita solujen toiminnan häiriintymiseen tämän reitin munasarjasyövän, on mahdollista, että yhteinen geneettinen vaihtelut tämän reitin voi vaikuttaa munasarjasyövän riskiä. Tietääksemme ei molekyyli- epidemiologisissa ole tehty kattavasti arvioida geneettisiä variantteja tässä koulutusjakson munasarjasyövän riskiä. Tässä tutkimuksessa pyrittiin testaamaan hypoteesia, jonka mukaan yhteinen ituradan geneettisiä variantteja TGF-β-reitin liittyy munasarjasyövän riskiä.

Methods

Tutkimuskanta ja tiedonkeruu

potilasryhmässä on kuvattu aiemmin [19]. Lyhyesti, 417 äskettäin diagnosoitu ja histologisesti varmennettu munasarjasyöpä primaarisessa maligniteetin rekrytoitiin Teksasin yliopiston MD Anderson Cancer Center. Tapaukset eivät olleet saaneet mitään kemoterapiaa tai sädehoitoa ennen rekrytointia. Ei ollut rajoituksia rekrytoinnin iän, etnisen tai kliinisessä vaiheessa tauti. 417 kontrollit olivat terveitä naisia, joilla ei aiemmin syöpä (lukuun ottamatta melanooma ihosyöpä) ja tunnistettiin suuri joukko valvonta mukaan otetuista käynnissä tapausverrokkitutkimukset syövän. Kontrollit aiheita olivat yksilöiden nähdä lääkärin rutiini terveystarkastukset tai terveyteen liittyvän huolensa Kelsey-Seybold Clinic. Kotelot ja verrokit sovitettu iän (± 5 vuotta) ja etnisyys.

Demografiset ominaisuudet (ikä ja kansallisuus), ammattihistoriasta, tupakointi historia, sairaushistoria, suvussa syöpää, ja muita epidemiologista tietoa kerättiin kaikkien potilaiden ja verrokkien. Jokaiselle osallistujalle, verinäyte kerättiin heparinisoituihin putkiin lymfosyyttien eristämiseen ja DNA: n uuttaminen. Kaikkien tapausten ja kontrollien, kirjallinen suostumus saatiin ennen osallistumista ja lahjoitus verinäytteiden. Tutkimuksen hyväksyi Institutional Review Boards MD Anderson ja Kelsey Seybold Clinic.

SNP valinta ja genotyypin

Menetelmät valita SNP TGF-β-reitin on kuvattu aiemmin [20 ]. Lyhyesti, me koottu tietoja Gene ontologia (https://www.geneontology.org) ja systemaattisen kirjallisuuskatsauksen tarkentaa geeni alalta TGF-β signalointireitin. Koodaus SNP tunnistettiin päässä HapMap tietokannasta (https://www.hapmap.org) ja valitaan käyttämällä LDSelect ohjelmaa (https://droog.gs.washington.edu/ldSelect.html) erottamaan SNP osaksi roskakorit perusteella kytkentäepätasapaino-. Valittu koodaus SNP on r

2 kynnys 0,8, vähäinen alleelin taajuus (MAF) on suurempi kuin 0,01 valkoihoinen väestö ja sijaitsevat 10 kb ylävirtaan transkription aloituskohdasta ja 10 kb alavirtaan transkription loppusivustoon. Mahdollisesti funktionaalinen SNP (esim koodaus SNP ja SNP transloimattomat alueet, promoottorit, ja silmukointipaikoista) on myös mukana. Kaiken kaikkiaan 218 SNP 21 geenien TGF β reitin valittiin yhdessä SNP muiden syöpään liittyvien reittejä. Täydellinen SNP lähetettiin Illumina teknistä tukea mukautettuja IValitse, Infinium II BeadChip suunnittelu käyttäen omaa kehittämä Illumina. Genominen DNA eristettiin periferaalisen veren lymfosyyttejä käyttämällä QIAamp DNA veren Maxi Kit (QIAGEN, Valencia, CA). Genotyypin seurasi standardi protokolla Illumina n Infinium IValitse HD Custom genotyypin BeadChip tarjoamia Illumina (San Diego, CA). BeadStudio ohjelmistoa käytettiin kutsua genotyyppejä. Kaikki laboratoriohenkilökunnan sokaisi asiakirja-valvonta-asema, koehenkilöistä.

TILASTOANALYYSI

Jakelu kategorinen muuttujia ja jatkuvia muuttujia välillä tapausten ja verrokkien vertailtiin Pearsonin χ

2 testi ja Opiskelijan

t

testi, vastaavasti. Jokaisen SNP Tässä tutkimuksessa testasimme Hardy-Weinberg tasapainoon käyttäen hyvyys fit χ

2 testiä verrata havaittiin odotettu taajuus genotyyppien verrokeilla. SNP analyysiä, testasimme kolme erilaista geneettistä mallia, hallitseva malli, väistyvä malli ja lisäaine malli tunnistaa parhaiten istuva malli, jossa on pienimmät

P

arvo. Jos prosenttiosuus homotsygoottinen variantti genotyypit oli alle viisi tapausta tai tarkastuksia, me vain harkita hallitseva malli, joka on korkein tilastollinen voima. Useita regressioanalyysimme käytettiin arvioitaessa kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95% luottamusvälit (CI) kun säädetään iän ja etnisen tarvittaessa. Sisäisten validointi, bootstrap resampling menetelmä suoritettiin 100 kertaa näytettä arvotaan alkuperäisestä datajoukon ja

P

arvot saatiin parhaiten istuva malli kussakin bootstrapped näytteessä. Kumulatiiviset vaikutukset SNP arvioitiin laskemalla yhteen oletetun epäsuotuisa genotyypit osoittaa merkittävää yhteyttä riskiin (P 0,05) yhden SNP-analyysi ja sitten jakaa neljään ryhmään perustuu jakeluun syrjäisimpien alueiden. Geeni perustuva analyysi käytettiin tutkimaan assosiaatioita geenien ja munasarjasyöpä riskiä käyttämällä uskottavuusosamäärä (LRT) kuten aiemmin on kuvattu [21]. Luokittelu ja regressio puu (CART) analyysiä käytettiin tutkimaan korkeamman asteen geeni-geeni vuorovaikutuksia käyttämällä Odotus-Haplotyyppifrekvenssianalyysi analyysi suoritettiin käyttäen maksimointi algoritmia toteutettu HelixTree ohjelmisto (Golden Helix, Bozeman, MT). Olemme myös suorittaa 10000 bootstrap juoksee rakentaa 95% CI varten syrjäisimpien kumulatiivinen genotyypin analyysi ja CART analyysi. Kaikki tilastolliset analyysit ikä-, etnisyys. Tilastollinen analyysi suoritettiin käyttäen STATA 10,0 (College Station, TX).

Tulokset

Aihe ominaisuudet

Tässä tutkimuksessa oli 417 ja 417 iän ja ethnicity- Hyväksytty verrokkien. Keski-ikä oli 60,73 (SD: 10,36) tapauksissa ja 60.30 (SD: 10.71) verrokeilla (

P

= 0,554). Suurin osa tapauksista (n = 339, 81,29%) ja ohjaimet (n = 349, 83,69%) olivat valkoihoisten. Tapauksista suurin diagnosoidaan vaiheessa III (66,5%), joiden kasvaimet ovat vakavien alatyypin (61,3%) (taulukko S1).

Association yksittäisten SNP ja riskien

yhteensä 218 SNP: iden 21 geenien TGF-β-reitin analysoitiin (taulukko S2). Kaksikymmentä kolme SNP kymmenestä geeneistä osoitti merkittäviä assosiaatioita munasarjasyövän riskin

P

0,05 (taulukko 1). Sisäinen validointi bootstrap menetelmällä tunnistettu 13 SNP kahdeksasta geeneistä osoittavat yhdenmukaisia ​​järjestöjen (eli

P

0,05 80 tai enemmän joukossa 100 bootstrapped näytettä). Merkittävin SNP oli

SMAD6

: rs4147407 aiheita joilla on vähintään yksi variantti alleeli osoittaen 1,60-kertainen riski (95% CI, 1,14-2,24). Toiselle SNP

SMAD6

, variantti alleelin rs4075546 liittyi alentuneeseen (OR 0,77; 95% CI, ,63-+0,94,

P

= 0,0099).

tutkia edelleen kumulatiiviset vaikutukset näistä 13 merkittäviä geneettisiä variantteja TGF-β-reitin päälle munasarjasyövän riskiä. Verrattuna niihin, jotka toteutetaan vähemmän kuin 4 epäsuotuisa genotyyppejä, aiheet kuljettaa 5-7, 8-10, ja 11-13 epäsuotuisa genotyypit, oli huomattavasti suurempi riski kanssa syrjäisimpien alueiden 2,45 (95% CI, 1,12-5,33;

P

= 0,024), 4,42 (95% CI, 2,04-9,57;

P

= 0,00017), ja 6,75 (95% CI, 2,83-16,12;

P

= 0,68 x 10

-5), vastaavasti (

P

muutossuunnat = 1,67 x 10

-8, taulukko 2).

Gene analyysi munasarjasyöpäpotilaista riskin

Gene perustuva analyysi tunnistettu

SMAD6

ja

TGFB1

(

P

0,05 kaikkien SNP tarkastellaan kunkin geenin käyttäen hallitseva tai lisäaine mallin; Taulukko 3 ) kuten geenit liittyvät munasarjasyövän riskiä.

SMAD6

osoittivat merkittävin yhdistys (

P

= 0,034), mikä viittaa siihen, että geenien tutki geneettistä vaihtelua tämän geenin oli vahvin vaikutus munasarjasyövän riskiä ..

haplotyyppianalyysissä of SMAD6 SNP

Kuten useita SNP

SMAD6

geeni osoitti merkittäviä yhdistysten, suoritimme haplotyyppianalyysissä varten 29 SNP genotyyppi on

SMAD6

. Viisi haplotyypin lohkot määritellään paikallinen kytkentäepätasapainossa (LD) mukainen HaploView [22] (kuvio 1, taulukko 4). Määritelmä ”lohkojen” oli kuvattu aiemmin Gabriel et ai. [23] Havaitsimme merkittävän assosiaatioita

SMAD6

haplotypes ja riski munasarjasyövän kaksi LD lohkot, lohko 1 5 ’reunustavan alueen ja lohko 2 intronissa 5 alueella (kuvio 1 ja taulukko 4). Haplotyypin H2 lohkon 1 koostui SNP rs11857194-rs1470123-rs2053424, ja aiheita, joilla on vain yksi muunnelma alleelin rs1470123 osoitti merkittävää vähenemistä yhdessä munasarjasyövän riski (OR 0,72; 95% CI, +0,55-+0,95;

P

= 0,018) verrattuna kuljettavat yleisimpiä haplotyyppi vain yhden vaihtoehdon alleelin rs205342. Haplotyypin H1 lohkon 2 koostuu SNP rs16953584-rs7182227, ja aiheita, joilla on vain yksi muunnelma alleelin rs16953584 osoittivat merkittävää 36% pienempi riski (OR, 0.64; 95% CI, 0,44-0,92;

P

= 0,016) verrattuna yleisimmät haplotyyppi kahden villityyppisen alleelien (taulukko 4)

korkeamman kertaluvun geeni-geeni vuorovaikutukset

OSTOSKORIIN analyysiä sovellettiin tutkia korkeamman kertaluvun vuorovaikutukset 13 merkittäviä SNP. Kuten kuviossa 2 on esitetty, puun malli johti neljän päätteen solmut eri riskejä munasarjasyöpä. Alkuperäinen split määriteltiin

INHBC

: rs2228225, mikä osoittaa, että tämä SNP on ensisijainen tekijä vaihteluihin munasarjasyövän riskiä tutkimusperusjoukon. Viittaus solmu puurakenteen koostui

INHBC

: rs2228225 AA,

SMAD6

: rs4147407 CC, ja

BMP2

: rs235757 AA + AG genotyypit. Aiheet tässä solmussa osoitti alimman munasarjasyövän riskiä. Korkea solmu koostui

INHBC

: rs2228225 AA ja

SMAD6

: rs4147407 CT + TT ja osoitti korkeimman munasarjasyövän riski, jossa OR = 6,33 (95% CI, 2.32- 17.28;

P

= 0,0003), mikä viittaa siihen, että geneettinen variantti

SMAD6

: rs4147407 oli merkittävä tekijä vaihtaa suuntaus vähäisin riski korkein munasarjasyövän riski (kuva 2 ja taulukko 5).

syrjäisimpien ja 95% CI (suluissa) esitetään alla jokaisen napaliitäntä.

keskustelu

tässä tutkimuksessa olemme järjestelmällisesti arvioitu yhdistysten välisen kattavan paneeli geneettisten varianttien TGF-β-reitin geenit ja munasarjasyövän riskiä. Tuloksemme ehdotti, että useita SNP koulutusjakson liittyi munasarjojen syöpäriskiä. Erityisesti SNP

SMAD6

osoittivat merkittävin yhdistysten yhden SNP ja haplotyyppi analyysejä. Edelleen oli kumulatiivinen vaikutus SNP koulutusjakson että koitui merkittävää annos-vaste trendi aiheita kuljettavat eniten epäedullinen genotyyppien näytteille suurin riski. Tulokset OSTOSKORIIN analyysi ehdotti korkeamman asteen geeni-geeni yhteisvaikutuksista, määritellään lisäksi suuren vs. pienen riskin alaryhmien tutkimuksessa väestöstä.

Yksi tärkeimmistä havainnoista oli merkittävä yhdistys

SMAD6

polymorfismit munasarjasyövän riski.

SMAD6

koodaa proteiinia, joka on lokalisoitu sekä ytimet ja sytoplasmassa [24], ja toimii inhiboiva Smad aiheuttamaa BMP: t ja TGF-β signaaleja auto-inhibitorisen palautetta mekanismi TGF-β-reitin [25 ], [26].

SMAD6

geeni ilmentyy useimmissa ihmisen kudoksissa, mukaan lukien munasarjan (kuvio S1). Lisäksi

SMAD6

on raportoitu olevan yli-ilmentynyt munasarjojen adenokarsinooma verrattuna normaaliin munasarjakudoksen [27], ja ilmentyminen BMP-2-proteiinin on osoitettu indusoivan

SMAD6

ilmentymistä munasarjasyöpäsoluja ja oli yhteydessä huonoon ennusteeseen [28]. Toiminto on

SMAD6

kasvainten synnyssä ei ole vakiintunut. Kuitenkin mutaatiot

SMAD6

on raportoitu ihmisen munasarjasyöpä [29]. Koska TGF-β signaalit voivat toimia voimakas tuumorisuppressiogeeneksi normaaleissa epiteelisoluissa ja aikaisen vaiheen kasvaimista [11], me arveltu, että geneettinen vaihtelut

SMAD6

saattavat muuttaa geeniekspression tai säätelyyn signaloinnin toiminto. Tässä tutkimuksessa neljä polymorfismit (rs4147407, rs4075546, rs16953584, ja rs4776318) in

SMAD6

havaittiin merkitsevästi yhteydessä munasarjojen syöpäriskiä. Näistä polymorfismien, rs4147407 liittyi suurentunut riski, kun taas rs4075546, rs16953584, ja rs4776318 liittyivät alentuneeseen riskiin. Haplotyyppianalyysissä vielä tunnistettu kaksi ehdokasta lokusten

SMAD6

. Haplotyypin lohkot sijaitsevat 5 ’reunustavan alueen ja introni 5

SMAD6

geeni vastaavasti, molemmat liittyy pienentynyt riski tässä tutkimuksessa. Kuitenkaan mikään näistä SNP: t sijaitsevat koodaavan alueen

SMAD6

, jotka viittaavat siihen, että näiden merkittävien SNP: tai tunnistettu loci voi suoraan muuttaa

SMAD6

toiminto, mutta se voi muuttaa geeni- ilmaisun sijaitessa säätelyalueita tai ovat yhteydessä muihin syy SNP vaikuttaa geenin toimintaan. Edelleen

in vitro

ja

in vivo

toiminnallisia tutkimuksia tarvitaan kuvaamaan toiminnallista merkitystä

SMAD6

SNP tunnistettu.

OSTOSKORIIN analyysi paljasti geeneihin geeni vuorovaikutus

INHBC

,

SMAD6

, ja

BMP2

. Puussa mallissa

INHBC

: rs2228225 oli alkuperäisen split, mikä viittaa siihen, että tämä muunnos toimii ensisijaisena riskitekijä munasarjasyöpä.

SMAD6

: rs4147407 sijaitsi toisen tason puurakenteen ja osoitettiin vuorovaikutuksessa

INHBC

: rs2228225 vaikuttaa syöpäriskiä. Erityisesti variantti alleelien rs4147407 liittyi 6-kertainen riskin sekä yhteisiä alleelin

INHBC

: rs2228225. Itse asiassa,

INHBC

on tunnistettu beta C ketjun inhibiini, hormoni, joka voi säädellä solujen kasvua ja erilaistumista [30]. Tulos OSTOSKORIIN analyysin vahvistui edelleen keskeistä roolia

SMAD6

vaikuttamaan munasarjasyövän riskiä tutkimuksessa väestöstä.

Tutkimuksemme on joitakin rajoituksia. Mahdollisesti havainnot ovat mahdollisia johtuen pienen otoksen koko alaryhmien. Kuitenkin käytimme erilaisia ​​tilastollisia menetelmiä kontrolloida vääriä positiivisia. Esimerkiksi suoritimme bootstrap analyysi sisäistä validointi merkittäviä SNP. Muita mahdollisia rajoituksia kuuluu se, että mittaamatta munasarjasyövän riskitekijöitä tässä tutkimuksessa (esim. Hormonikorvaushoidon käyttö) saattaa häpeään yleistä -alueella. Koska testasimme geneettinen perustuva hypoteesi sijaan ympäristön perustuva hypoteesi, tämä rajoitus voi olla vähemmän ongelmia. Kuten kaikki tapausverrokkitutkimukset, valinta bias voi myös häpeään tunnistettu yhdistysten. Kuitenkin, MD Anderson toimii asian keskuksena monille syöpäpotilaille päässä Kelsey Seybold Clinics Houstonin pääkaupunkiseudulla; Siksi meidän valvonta todennäköisesti edustaa pohja väestö aiheuttaa syöpätapausta.

Yhteenvetona meidän tutkimus on ensimmäinen tutkimus soveltaa polku perustuvaa lähestymistapaa arvioida ituradan geneettisen vaihtelun TGF-β-reitin ja niiden yhteenliittymien kanssa munasarjasyöpä riskiä. Olemme tunnistaneet 13 polymorfismit TGF-β-reitin merkitsevästi liittyy munasarjasyövän riskiä. Erityisesti SNP

SMAD6

osoittivat merkittävin yhdistysten. Tuloksemme ehdotti myös kumulatiivinen vaikutus SNP koulutusjakson että yhdessä vaikuttaa munasarjasyövän riski, ja tunnistaa korkeamman asteen yhteisvaikutuksista, määritellä tarkemmin suuren vs. pienen riskin alaryhmien tutkimuksessa väestöstä. Tulevaisuuden tutkimukset ovat tarpeen luonnehtia toiminnallista merkitystä perimä olemme tunnistaneet, sekä vahvistaa tai ulkoisesti vahvistaa järjestöjen itsenäistä populaatioissa.

tukeminen Information

Kuva S1.

ilmentäminen

SMAD6

transkriptio ihmisen soluissa ja kudoksissa.

SMAD6

kudos ilmentymistä viitataan T1Dbase tietokannasta, web-pohjainen lähde geneettisen ja genomista tietoa tyypin I diabetes (www.t1dbase.org). Tässä resurssi, ihmisen kudosten ja solutyyppispesifisten geenien ilmentyminen tietoja saatiin Novartis GNF SymAtlas tietokantaan. Ilmaisu Aineisto generated on Affymetrix HGU133A siru ja mukautetun mikrosirujen.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0025559.s001

(DOC) B Taulukko S1.

Host Ominaisuudet.

doi: 10,1371 /journal.pone.0025559.s002

(DOC) B Taulukko S2.

Association välillä merkityn SNP TGF-β-reitin ja munasarjasyövän riskiä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0025559.s003

(DOC) B

Vastaa