Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Viime genominlaajuisten tutkimuksissa tunnistettu riski lokus ja peräsuolen syöpään 18q21, joka jäljittelee oikean

Smad7

geeni. Tavoitteena oli vahvistaa yhdistyksen välillä

Smad7

SNP ja peräsuolen syövän riskiä monikeskus- Colon Cancer Family Registry.

Materiaalit ja menetelmät

23 koodaus SNP

Smad7

geeni genotyypattiin keskuudessa 1592 väestöpohjainen ja 253 klinikka-perheitä. SNP-peräsuolen syöpä yhdistysten arvioitiin monimuuttujasäädin ehdollinen logistinen regressio.

Tulokset

joukossa väestöpohjainen perheisiin sekä SNP rs12953717 (riskisuhde, 1,29; 95% luottamusväli, 1.12- 1,49), ja rs11874392 (riskisuhde 0,80; 95% luottamusväli, 0,70-0,92) liittyi paksusuolisyövän riskin. Yhdistykset olivat samanlaisia ​​joukossa väestöpohjainen ja klinikan perustuva perheitä, vaikka ne olivat merkittäviä vasta Vanhoista. Marginaalisesti merkittäviä eroja SNP-kolorektaalisyöpä yhdistysten havaittiin käyttämällä steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden, tupakointi, painoindeksi, ja historia polyypit.

Johtopäätökset

Smad7

SNP liittyi peräsuolen syövän riskiä Colon Cancer Family Registry. Oli näyttöä siitä, että yhdistyksen välillä rs12953717 ja peräsuolen syövän riskiä voidaan muuttaa tekijät, kuten tupakointi ja käyttö steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden.

Citation: Jiang X, Castelao JE, Vandenberg D, Carracedo A, redondo CM, Conti DV, et ai. (2013) Genetic Vaihtelut

Smad7

liittyy peräsuolen syövän riski Colon Cancer Family Registry. PLoS ONE 8 (4): e60464. doi: 10,1371 /journal.pone.0060464

Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 20 marraskuu 2012; Hyväksytty: 26 helmikuu 2013; Julkaistu: 03 huhtikuu 2013

Copyright: © 2013 Jiang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Cancer Institute, National Institutes of Health, myöntää # 5R01CA114472-02 ja RFA # CA-95-011 ja sen kautta yhteistyösopimuksia jäsenten Colon Cancer Family rekisterin ja proteaasinestäjien: Australasian peräsuolen syövän perhe Registry (U01 CA097735) ; University of Southern California Perinnöllinen peräsuolen neoplasiaa Collaborative Group (U01 CA074799); Mayo Clinic Cooperative Family Registry for Colon Cancer Studies (U01 CA074800); Ontario rekisterin Tutkimukset Familial peräsuolen syövän (U01 CA074783); Seattlen peräsuolen syövän perhe Registry (U01 CA074794); Havaijin yliopiston peräsuolen syövän perhe Registry (U01 CA074806); University of California, Irvine Informatics Center (U01 CA078296); FIS PI12 /02125 Acción Estratégica de Salud del Instituto de Salud Carlos III; FIS Intrasalud (PS09 /02368); ja Botin Foundation. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Toimittajan kommentti Dr. John Baronin kilpailevia intressejä: Dr. John Baron on konsultti Bayer, ja hänellä on käyttöä patentin chemopreventive käytöstä aspiriinin kanssa Dartmouth College – ”koostumukset ja menetelmät ehkäisemiseksi Sporadic neoplasiaa Colon”, US Patent No: 7691833, 6. huhtikuuta 2010. Tämä ei muuta kirjoittajien sitoutumista kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

on arvioitu, että perinnöllinen alttius myötävaikuttaa ~35% kaikista peräsuolen syöpä (CRC) tapauksessa [1]. Viimeaikainen edistys soveltamalla genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWASs) ovat tunnistaneet useita yhteisiä variantteja osallisena etiologiassa CRC [2]. Kaksi GWAS [3], [4] yksilöitiin riski lokus CRC at 18q21, joka karttoja

Smad7

, toimiva geeniehdokas CRC. Smad7 soittaa estävä rooleja transformoivan kasvutekijän beta (TGF-β) signalointireitin [5], [6], joka on osallisena monissa solun prosesseja ja on tärkeä rooli syövän kehittymisessä ja etenemisessä [7]. Broderick et ai. [3] tunnistettiin kolme SNP (rs4939827, rs12953717, rs4464148) in

Smad7

liittyvän CRC ja SNP rs4939827 myöhemmin jäljennettäväksi kärkikastiin SNP at 18q21 by Tenesa et al. [4]. Yhdistyksen välinen rs4939827 ja CRC riski vahvistettiin myös äskettäisessä meta-analyysi [8]; kuitenkin merkittäviä Tutkimusten välisten heterogeenisuus havaittiin. Lisäksi nämä alttius variantteja todettiin rikastettu familiaalinen CRC [9], [10]. Lisäksi

Smad7

ilmentyminen havaittiin olevan pienempi peräsuolen syöpiä kuin adenoomien riippumatta 18q kopioluvun tila [11] ja riski alleelin rs12953717 oli merkitsevästi yhteydessä alhaisemmat

Smad7

ilmaisun lymfoblastisolulinjoissa [3], mikä viittaa siihen, että alleeli-erityinen ilmaisu

Smad7

on todennäköisesti biologinen mekanismi taustalla yhdistyksen välistä vaihtelua 18q21 ja CRC riskiä.

Koska Smad7: n roolia TGF-β signalointireitin [12] sekä merkittäviä Tutkimusten välisten heterogeenisuus raportoitu yhdistyksen välillä Smad7 SNP ja CRC riski, katsoimme vahvistaa yhdistyksen välillä

Smad7

SNP ja CRC riski on suuri perhe- pohjainen tapauskontrollitutkimuksessa perustuu monikeskustutkimus Colon Cancer Family Registry (Colon CFR), ja tutkia geeni X ympäristövuorovaikutusten tunnistamiseksi riski /suojaavia tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa yhdistyksen välillä Smad7 SNP ja CRC riski. Meidän tapauksessamme-muuttumattomina sisarus tutkimuksen suunnittelu on osoitettu olevan tehokkaampi ohjaukseen mahdollisten sekoittavien väestön kerrostuminen ja havaitsemaan geenin ympäristön vuorovaikutukset [13].

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimuskanta

Data tätä tutkimusta varten saatu Colon CFR, National Cancer Institute (NCI) rahoittama rekisterin CRC tapauksissa vaikuta perheenjäsenten ja väestöpohjainen valvontaa. Rekisterin on kuvattu yksityiskohtaisesti Newcomb ym. [14] ja Levine et ai. [15]. Lyhyesti, Colon CFR on kansainvälinen välisessä tutkimuksessa aloitettiin vuonna 1997. Osallistujat rekrytoitiin kuusi keskusta lukien keskuksia University of Southern California Consortium (Arizona, Cleveland Clinic, Colorado, Dartmouth, Minnesota, North Carolina, ja University of Southern California) , Hawaii (Honolulu), Fred Hutchinson Cancer Research Center (Seattle, WA), Mayo Clinic (Rochester, MN), Cancer Care Ontario (Toronto, Kanada), ja University of Melbournen (Victoria, Australia) käyttämällä väestöpohjainen ja lääkärikeskus pohjainen toteaminen strategioita. Tapaukset rekrytoitiin kahdessa vaiheessa, 1998-2002 (vaihe 1) ja 2002-2007 (vaihe 2). Vaihe 2 koehenkilöt rikastuneet tapauksissa todennäköisemmin suvussa CRC. Kaikki keskukset paitsi Fred Hutchinson Cancer Research Center ylinäytteitetyn tapauksissa, joissa on useita ensimmäisen asteen sukulaiset raportointi CRC tai CRC diagnosoitu alle 50-vuotiaana kohdistaa perheet ylimääräisen CRC riski. Ensimmäisen asteen ja jonkin toisen asteen sukulaisia ​​CRC rekrytoitiin myös perheiden useita CRC tapauksia. Klinikka perustuva otos edustaa usean tapauksen perheitä on suuri riski Perinnöllinen Non-polypoosin peräsuolen syövän tai muiden familiaalinen CRC fenotyyppejä.

Colon CFR, väestö perustuvat tarkastukset vasta saatu yksi Colon CFR sivustoja (Fred Hutchinson Cancer Research Center), ja koko otoksen koko (N = 429) on paljon pienempi kuin sisarus valvonta (N = 3115). Jotta useimmat käytettävissä olevia geneettisiä tietoja, tässä tutkimuksessa käytimme tapaus /muuttumattomina sisarus valvonta suunnittelu [13] kanssa tietoja molemmista väestöpohjainen ja klinikan perustuva perheiden pääasiallinen vaikutus analyysit. Tapaukset olivat probands ja sisarukset diagnosoitu CRC ja hallintalaitteet olivat sisaruksia ilman CRC aikaan toteaminen. Diagnosointi CRC perustui seuraaviin kuuteen ryhmään vahvistuksen [14]: patologi katsaus dioja; tarkastelu patologian raportin; Syöpärekisteri raportti tai potilaskertomuksen (t) osoittaa hoitoa tietyn syöpätyypin; raportoimaan kuolintodistus; self-report; ja raportoimaan suhteellinen. Siksi ei vaikuta asemaa sisarukset ei ole vahvistettu kautta kolonoskopia. Kaikki tapaukset haastateltiin 5 vuoden kuluessa diagnoosin (76% 2 vuoden kuluessa). Oli liian vähän klinikkapohjaiset tapaus /kontrolli pareittain kerrostunut analyysit niin kaikki kerrostunut analyysit käyttivät väestöpohjainen perheille vain. Me ulkopuolelle monozygous kaksoset ja henkilöillä, joilla on tuntematon iästä tai sukupuolesta, ja mukana vain ei-latinalaisamerikkalainen valkoiset kohteet. Lisäksi olemme myös genotyyppi satunnainen joukko liity väestöön perustuvan valvonnan (

n

= 429) yhdestä Colon CFR sivustoja (Fred Hutchinson Cancer Research Center). Kaikkiaan 1923 tapausta (1640 väestöpohjainen ja 283 klinikka-pohjainen) ja niiden 3115 ennallaan sisarus valvonta (2621 väestöpohjainen ja 494 klinikka-pohjainen) sisällytettiin analyyseihin.

Ethics

Kaikki koehenkilöt allekirjoittivat tietoon perustuvan suostumuksen ennen toimittaa tietoa Colon CFR. Etiikka hyväksyntä tutkimus saatiin Institutional Review Boards kussakin CCFR site: University of Southern California Health Sciences Institutional Review Board, Mount Sinai Hospital Ethics Research Board, Havaijin yliopiston Institutional Review Board, The University of Melbourne Central Human Research Ethics komitea Fred Hutchinson Cancer Research Centerissä Institutional Review Board, ja Mayo Clinic Institutional Review Board.

SNP valinta ja genotyypityksen

Smad7

oli genotyyppi osana jatkuvaa tutkimus geenien merkityksellisiä lipidiperoksidaatiota ja apoptoosin (5R01CA114472-02). Koodaus yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) valittiin käyttäen ohjelmaa Snagger20 [16] kattaa kaikki SNP vähäisellä alleelin taajuus (MAF) on ≥0.05 tai suurempi pareittain r

2 ≥0.80 alueella, joka kattaa kunkin geenin kohteisiin sekä 20 kb ylävirtaan ja 10 kb alavirtaan geenistä. Sidos epätasapainoon lohkot määritettiin käyttäen saatu International HapMap Project White CEPH (Utah asukkaille syntyperä Pohjois- ja Länsi-Euroopassa) väestöstä (HapMap, vapauta 21. heinäkuuta 2006; www.hapmap.org). Lopuksi kolme GWAS identifioitu SNP, rs4939827, rs12953717, rs4464148, olivat mukana myös. SNP genotyypattiin annetun Illumina GoldenGate alustan (Illumina, Inc., San Diego, CA) [17] University of Southern California, Norris Kattava Cancer Center, Molecular Genomics Core laitos, käyttäen DNA: ta verinäytteistä [14]. Laadunvalvonta toimenpiteitä olivat testaukseen poikkeamat Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) ei-latinalaisamerikkalainen valkoiset, sisällyttäminen sokaissut Interplate ja intraplate rinnakkaisnäytteiden ja sekoittamalla tapauksissa ja valvontaa genotyypitys levyille. SNP suljettiin pois analyysistä jos olisi enemmän kuin kaksi virheet jäljitellä genotyyppejä. Marker rs4939827 epäonnistuivat Illumina alustan ja myöhemmin pois. Tässä analyysissä raportoimme tulokset 23 tSNPs in

Smad7

. Kaikkiaan 133 sokaisi päällekkäisiä paria olivat mukana genotyypitys. Concordance varten kaksoisnäytteillä oli 99%.

mikrosatelliittimerkkien Epävakaus testaaminen

Kaikki saatavilla kasvainten Colon CFR: n Jeremy Jass Memorial Pathology Bank määritettiin epävakautta seuraavassa 10 mikrosatelliittia: BAT25, BAT26, BAT40, BAT34C4, D5S346, D17S250, D18S55, D10S197, ACTC, ja MYCL kuten aiemmin on kuvattu [14]. Vain henkilöillä, joilla on selkeät tulokset vähintään neljä merkkiä olivat mukana. Mikrosatelliitti Epävakaus (MSI) oli saatavilla 1242 (64,4%) tapauksista (1106 väestöpohjainen ja 136 klinikka-pohjainen). Epävakauden 30% testatuista loci määriteltiin microsatellite epävakaus korkea (MSI-H); epävakauden 10% DNA-kohtien mutta 30% loci määriteltiin microsatellite epävakaus alhainen (MSI-L); ja ne, joilla epävakauden 0 loci luokiteltiin microsatellite vakaa (MSS).

Kasvain Paikka

Kasvaimen sijainti saatiin patologian raportti ja oli käytettävissä 1778 (92,1%) tapauksista ( 1566 väestöpohjainen ja 212 klinikka-pohjainen). Oikea paksusuolen määriteltiin Umpisuoli läpi pernan taipeet; vasemmalle paksusuolen mukana laskeva paksusuoli kautta sigmasuolessa; peräsuolen kasvaimet olivat rectosigmoid liittymää ja peräsuolen.

Tilastollinen analyysi

Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen R ohjelmointikielellä ja SAS v9.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

MAF arvioitiin päässä genotyyppitietoja ulkopuoliselta väestöön perustuvia tarkastuksia. Pairwise kytkentäepätasapaino- SNP: iden välillä arvioitiin käyttäen neliön korrelaatiokerroin (

R

2) ja D-prime (D) väliin markkereita. Olemme myös arvioineet Hardy-Weinberg tasapaino kunkin SNP. Ei poikkeamia havaittiin kaikkien SNP paitsi rs1873190. Niistä jotka eivät liity väestöön perustuvan valvonnan tilastollisesti merkittävää vähenemistä määrä heterotsygoottinen genotyyppien rs1873190 (155 havaittu vs. 186 odoteta HWE; P tarkka = 0,0006) havaittiin. Genotyypin data Tämän SNP osoitti selkeän genotyypin erotuksen puhelu oli 98% ja konkordanssin hinnat 100% keskuudessa toistojen.

analyysi tärkeimmistä vaikutuksia, väestöpohjainen ja klinikan-pohjaisia ​​tietoja analysoitiin erikseen . Käytimme monimuuttujasäätöjen ehdollinen logistinen regressio kanssa sibship kuin vastaavia tekijä ja valvottuja ikä (jatkuva) ja sukupuoli. Olemme arvioineet SNP-CRC yhdistysten olettaen log-lisäainetta malli. Kaikissa analyyseissä, harvemmin alleeli koodattu nimellä ”riski” alleeli ja yksilöt jaettiin 0, 1, tai 2 edustaa määrää riskin alleelien heillä kyseiselle SNP. Testi haplotypic yhdistyksen suoritettiin käyttäen SAS /genetiikka ja haplotyyppifrekvenssit arvioitiin, että EM-algoritmi.

joukossa väestöpohjainen perheitä, tutkimme myös mahdollisuutta, että SNP-CRC yhdistys muutettiin muilla tekijät, kuten sukupuoli, ikä, käyttö steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID), tupakointi, alkoholin juominen, painoindeksi (BMI), fyysinen aktiivisuus (keskimääräinen viikoittainen metabolinen vastaava (MET) tuntia liikuntaa koko aikuisuuden), historia diabetes, polyypit, ja haavainen paksusuolen tulehdus, ja suvussa CRC on ensimmäisen asteen sukulainen ilmoittamat proband. Kaikki analyysit sisällä altistuksen kerrostumiin määriteltiin etukäteen perusteella siihen mahdollisia vaikutuksia muutos kirjallisuudessa. Tämän hypoteesin testaamiseksi, osoitinmuuttujia edustavat stratum-altistumisen erityinen luotiin arvioimiseksi ositteelle toteumatiedot yhteen ehdolliseen logistinen regressiomalli. P-arvot yhteisvaikutuksia arvioitiin todennäköisyyttä osamäärätesti. Olemme arvioitiin myös eroja yhdistyksestä kasvaimen sijainti (oikea, vasen, peräsuoli /rectosigmoid risteyksessä) ja MSI asema (MSS, MSI-L ja MSI-H), jonka kerrostetaan Hyväksytty sarjat kasvaimen ominaisuuksista tapauksessa. Me liitetään sarjaa MSI tai kasvaimen päällä luokan tapauksessa ja mukana vuorovaikutuksen termit ehdollisen logistinen regressiomalleja arvioida nämä ositteelle erityisiä kertoimet suhdeluvut. Lopuksi tutki sisällyttäminen tapauksista palvelukseen 2 vuotta diagnoosin jälkeen johti puolueellinen arvioita ja tulokset olivat pohjimmiltaan muuttumattomina, jolle ei näissä tapauksissa (tietoja ei esitetty).

Tulokset

Taulukko 1 osoittaa demografiset ominaisuudet tutkimuspopulaatiosta. Kaikkiaan 1854 sukulaisuudella olivat mukana tässä tutkimuksessa. Osallistujien joukossa, 1640 tapauksia ja 2621 kontrolleja väestöpohjainen ja 283 tapausta ja 494 verrokkia klinikalla-pohjainen. Tiedot kasvaimen kohdalle ja MSI tila oli käytettävissä 1778 tapauksissa ja 1242 tapauksia vastaavasti.

tulokset yhden SNP-analyysi on esitetty taulukossa 2. SNP lajiteltiin niiden asemaan kromosomissa 18. Olettaen log-lisäaine malli, yhteensä seitsemän SNP oli P-arvo alle 0,05; jälkeen Bonferroni korjauksen määrä SNP testattiin

Smad7

geeni, vain kaksi SNP, rs11874392 ja rs12953717, pysyi merkitsevästi yhteydessä CRC riski väestön-pohjainen perheitä. Jokainen pieni alleeli (T) rs12953717 SNP liittyi merkitsevästi lisääntynyt riski CRC (riskisuhde-OR, 1,29; 95%: n luottamusväli-CI, 1,12-1,49), kun taas kukin pieniä alleelin (T) rs11874392 liittyi tilastollisesti merkitsevästi pienempi riski CRC (OR 0,80; 95% CI, 0,70-0,92). Yhdistykset olivat samanlaisia ​​joukossa väestöpohjainen perheiden ja klinikan perustuva perheitä, vaikka ne olivat vain merkittäviä väestön-pohjainen perheet sen suurempaa otoskoko. Kaksi SNP korreloivat voimakkaasti keskenään (D ’, 0,999; R

2, 0,661). Vuonna logistinen regressioanalyysi, sisällyttäminen rs11874392 ei merkittävästi parantaa sovitus malli yli että rs12953717 yksinään (P = 0,88). Analyysi rs12953717 ja rs11874392 paljasti, että CT ja TA olivat yleisimpiä haplotyyppien (taulukko 3), ja ainoastaan ​​TA liittyi suurempi riski CRC (P = 9,0 x 10

-5). Haplotyypin CA ei liittynyt CRC riski (P = 0,53). Mitään merkittäviä yhdistysten havaittu, että rs4464148 SNP tai muu SNP arvioitiin

Smad7

säätämisen jälkeen useita testejä.

joukossa väestöpohjainen perheitä, arvioimme yhdistys välillä rs12953717 ja CRC riskin jälkeen jaottelu liittyvä riski /suojaavia tekijöitä (taulukko 4). Havaitsimme vaatimaton ja marginaalisesti merkittäviä eroja taudin yhdistys käyttämällä tulehduskipulääkkeiden, tupakointi, painoindeksi ja historia polyypit. Vahvin yhdistykset havaittiin keskuudessa nykyinen NSAID käyttäjille, ei- /entiset tupakoitsijat, ylipaino yksilöiden (25≤BMI 30) ja yksilöiden ennalta diagnosoitu polyypit, vastaavasti. Ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja SNP-CRC yhdistyksen mukaan sukupuolen, iän, alkoholinkäytön, fyysisen aktiivisuuden, diabetes, ja haavainen paksusuolen tulehdus. Vaikutus rs12953717 näyttivät olevan vahvempi yksilöiden ilman suvussa CRC kuin niillä, joiden suvussa; kuitenkin, tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (P = 0,39). Kun yhdistyksen välillä rs11874392 ja riski CRC tutkittiin, samankaltainen mutta vähäisempi erot edellä mainittujen tekijöiden havaittiin.

tutki myös mahdollisesta heterogeenisuudesta SNP vaikutusta kasvaimen sijainti ja MSI tila ( Taulukko 5). Vahvin yhdistykset tarkkailtiin distaalisen paksusuolen syövän ja MSI-L /MSI-H kasvaimia kuin muut kasvaimet; kuitenkaan kumpikaan ero oli tilastollisesti merkitsevä.

korjataan mahdollisia selviytymisen harhaa seurausta siitä, että tapausten haastateltiin jopa 5 vuotta diagnoosin jälkeen, me toistuva analyysit tärkeimmät vaikutukset mukaan lukien ainoastaan ​​probands haastateltiin 2 vuotta diagnoosin ja niiden ennallaan sisarukset ja tulokset olivat pohjimmiltaan muuttumattomina (tuloksia ei ole esitetty).

keskustelu

yhdenmukainen kaksi GWAS [3], [4], löysimme tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä kaksi

Smad7

polymorfismien, rs12953717 ja rs11874392, ja CRC tässä suuri perhe-pohjainen tapauskontrollitutkimuksessa. Havaitsimme ehdotuksia, yhdistys rs12953717 ja CRC riski voidaan muuttaa käyttämällä tulehduskipulääkkeiden, tupakointi, painoindeksi ja historian polyypit.

Perimmäinen syy variantti yhdistyksen välillä 18q21 vaihtelua ja CRC riskejä ei tunneta. Pittman et ai. [11] ilmoitetaan, että C-G SNP at 44703563 bp, SNP vahvassa kytkentäepätasapainossa muiden geneettisiä muunnelmia ympäri 18q21, voi olla toiminnallinen variantti vastaa 18q21 liittyvän vaihtelut CRC riskiä ero

Smad7

ilmaisun ja myöhemmät TGF-β signalointi. Verrattuna C-alleelin, Riskimuodon G muodostaa heikomman proteiini-DNA komplekseja tumaekstrakteilla ja liittyi alennettu ilmaus

Smad7

että colorectum. On kuitenkin vielä epäselvää, miten tällaiset muutokset voivat edistää syövän synnyn. On ehdotettu, että

Smad7

voi aiheuttaa kasvainten muodostumiseen estämällä TGF-β-indusoidun kasvun esto ja apoptoosin [18]. Ilmaisu on

Smad7

on hyvin alhainen epiteelikudoksissa, mutta on säädelty useilla syöpiä. Yli-ilmentyminen

Smad7

on osoitettu estävän TGF-β-välitteinen induktio endogeenisen hemioksigenaasi-1 (

HO-1

) geenien ilmentyminen [19], mukautuva suojaa hapettimen stressi [20]. Paksusuolen syöpäsoluja, stabiili ekspressio

Smad7

estää TGF-β-aktivaatio

NFKB

[5], kriittinen molekyylin oksidatiivisen stressin indusoiman apoptoosin. Lisäksi, CRC potilailla, joilla poistetaan

Smad7

havaittiin olevan suotuisa kliininen tulos [21]. Käänteisesti vahvistus tämän geenin liittyi merkittävästi huonompi ennuste, jossa on porrastettu vaikutus riippuen

Smad7

geenikopiomäärä [21].

Koska

Smad7

on mukana suolistotulehdus kautta sääntelyn TGF-β signalointi [22], [23] välistä assosiaatiota

Smad7

SNP ja CRC riski voidaan muuttaa vaikuttavia tekijöitä tulehdus. Ihmisen tulehduksellinen suolistosairaus kudoksissa, TGF-β1 signalointi häiritsevät ylös-säätely

Smad7

, mikä johtaa parannetun inflammatoristen sytokiinien tuotantoon. Esto

Smad7

tietyn antisense-oligonukleotidin voi palauttaa immunosuppressiivista TGF-β1 signalointi ja tukahduttaa inflammatoristen sytokiinien tuotantoa [23]. Tutkimuksessamme on viitteitä eroja yhdistyksen välillä rs12953717 ja CRC riskiä NSAID käyttö, jossa vaikutus SNP on selvintä keskuudessa nykyisille käyttäjille ja vähiten entisiä käyttäjiä. In väestöpohjaisen tapauskontrollitutkimuksessa paksusuolen syöpä, Slattery et al. [24] havaittu myös hieman vahvempi yhdistysten rs4939827 ja rs12953717 yksilöille raportointia viime aspiriinin /NSAID käyttöä. Meidän havainnot ovat myös yhdenmukaisia ​​peräisin tuoreessa tutkimuksessa viittaa siihen, että CRC-tautivapaalle postmenopausaalisilla naisilla vaihteli

Smad7

genotyyppi (rs4939827 ja rs4464148) potilailla, jotka olivat säännöllisesti käyttävien NSAID ennen diagnoosia, mutta ei joukossa koskaan -users ja entinen käyttäjät tulehduskipulääkkeiden [25]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että häiriöt TGF-β1 signalointi johtuen korkeita

Smad7

on ominaisuus ja koliitin esto

Smad7

palauttaa TGF- β1 signalointia koliitti [26]. Koska ei- /entiset tupakoitsijat ovat suurempi riski haavainen paksusuolen tulehdus verrattuna tupakoivat [27], havaintomme vahvemman

Smad7

SNP yhdistys joukossa ei- /entiset tupakoitsijat antaisi jonkin verran tukea tulehdus hypoteesi. Olemme johdonmukaisesti havaittu suurempaa CRC tai rs12953717 keskuudessa yksilöiden haavainen paksusuolen tulehdus kuin ilman, vaikka tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä, johtuen mahdollisesti pieni määrä yksilöiden haavainen paksusuolen tulehdus. Toisaalta, tupakointi lisää riskiä, ​​että muunlainen IBD, Crohnin tauti, mutta emme pystyneet tutkimaan SNP-CRC yhdistys stratifioitu historia Crohnin taudin takia pieni määrä yksilöiden tätä tautia (N = 32 ). Lisäksi havainto BMI vuorovaikutus voi myös ehdottaa osallistumista tulehdus polkuja, koska lihavuus liittyy krooniseen tulehdukseen [28]. Kuitenkin havainto vaikutuksen Smad7 geneettisiä variantteja vain joukossa ylipainoisia henkilöitä, mutta ei joukossa lihavia yksilöitä oli odottamaton ja vaatii vahvistusta.

Smad7

voi toimia myös insuliinin liittyviä reittejä. Smad7-proteiinin ilmentymistä munuaiskuoressa on vähentynyt diabetes [29] ja ehdollinen ilmaus

Smad7

haiman β-soluissa häiritsee TGF-β signalointi ja indusoi palautuvia diabetes [30]. Lisäksi

Smad7

SNP rs3764482 (IVS2 -21C T) on liitetty pienempi riski tyypin 2 diabeteksen hiirissä [31]. Tutkimme tätä mahdollinen mekanismi tarkastelemalla erot yhdistys SNP kanssa CRC riski diabeteksen tilan mutta ei löytänyt vahvaa näyttöä vuorovaikutusta diabetes (taulukko 3). Yhdistyksen välinen rs12953717 ja CRC riski pysyi keskuudessa ei-diabeetikoilla yksilöitä.

Lisäksi vahvistetaan assosiaatioita

Smad7

SNP ja CRC riski, me määritellään lisäksi näiden järjestöjen mukaan muita tunnettuja riskejä /suojaavia tekijöitä CRC ja kasvainten ominaisuuksiin. Löysimme vahvempi SNP yhdistys yksilöiden kanssa on aiemmin ollut polyypit. Edelleen etsintä tyypin, määrän ja koon polyypit ei suoritettu, koska yksityiskohtaisia ​​tietoja näistä ominaisuuksista puuttuu. Tarkka biologinen mekanismi vuorovaikutusta polyypit ja

Smad7

ei tunneta; kuitenkin, tuoreessa tutkimuksessa eturauhasen syöpäsolujen todettu, että

Smad7

olla vuorovaikutuksessa adenomatoottisen polypoosin coli (APC) proteiinin yhdistää TGF-β tyypin I reseptorit mikrotubulusverkoston järjestelmä edistää solujen vaeltamiseen [32], mikä osoittaa, mahdollisesta roolista

Smad7

sisään etenemistä adenomatoottisten polyyppien CRC. Tulkinta Tämän tuloksen on oltava varovainen, koska Koehenkilöillä oli tutkittu polyypit ennen syövän diagnoosia ei tunneta. Oli viitteitä eroja vaikutus

Smad7

SNP kasvaimen sijainnista. Havaitsimme merkittävän yhdistys rs12953717 varten distaalisen paksusuolen kasvaimia, mutta ei proksimaaliseen paksusuolen kasvaimet ja peräsuolen kasvaimia. Tällainen havainto on yhdenmukainen Curtin et al. [33], joka on myös raportoitu merkittävä yhdistysten distaalisen paksusuolen kasvainten kahdelle

Smad7

SNP muttei proksimaaliseen paksusuolen ja peräsuolen kasvaimia. Vastaavasti, Slattery et ai. [24] havaittiin hieman vahvempi yhdistysten distaalisen kuin proksimaalisessa paksusuolisyöpiin. Kuitenkaan mitään merkittävää eroa vaikutus koko rs4939827 kasvaimen sivuston raportoivat broderick et al. [3]. Päinvastoin, Tenesa et ai. [4] mukaan rs4939827 oli vahvemmin yhteydessä riski peräsuolen syöpä kuin paksusuolen syöpä. Yhdenmukainen useimmat aikaisempien tutkimusten [4], [24], [34], emme löytäneet mitään merkittäviä eroja SNP yhdistysten iän, sukupuolen, suvussa ja MSI tila.

Tutkimuksemme on useita rajoituksia. Ensinnäkin, SNP rs4939827 jätettiin analyysimme takia genotyypitys epäonnistumisen; kuitenkin, kun otetaan huomioon täydellinen kytkentäepätasapaino- (R

2 = 1,0 HapMap CEU tiedot Release 28) välillä rs4939827 ja rs11874392, on todennäköisesti ole ollut mitään tietojen menetys johtuu tästä syrjäytymiseen. Toinen, Bonferronin menetelmää säätää useiden vertailujen voi olla niin yksinkertainen, että jotkut potentiaalisesti merkittäviä polymorfismien, kuten variantti tunnistettiin aiemmassa GWAS CRC rs4464148 [3], voidaan jättää huomiotta. Toisaalta, havaitun heikompi yhdistysten muiden Smad7 SNP (rs4939832, rs1316447, rs4939837, rs7240215) CRC riski ei ole laajalti toistettu muissakin tutkimuksissa ja siksi olisi voinut olla mahdollisuus havaintoja. Kolmanneksi käytimme tapauskohtaisesti vaikuta sisarus tutkimuksen suunnittelu, jotka voivat vähentää voima havaita yhdistyksen välillä geenimuunnelmat ja CRC vaarassa, koska overmatching on genotyyppien välillä tapausten ja niiden ennallaan sisarukset [13]; Tällainen suunnittelu ei johda harhat arvioitaessa geneettisen liittyvistä riskeistä, ja on tehokkaampi havaitsemiseksi geenien ja ympäristön vuorovaikutukset ja säätimet mahdollisten sekoittavien väestön kerrostumista. Ja lopuksi, emme tarkkailla tilastollisesti merkitseviä näiden yhteisten

Smad7

SNP ja CRC riski klinikalla-perheitä mahdollisesti johtuen rajallinen otoskoko klinikalla perustuva aineisto. Vaihtoehtoisesti geneettinen taipumus, että usean tapauksessa klinikka-pohjainen perheet voivat olla suurelta osin muille vielä-to-be-tunnistaa geneettinen vaihtelut huomattavasti tehokkaampi.

Yhteenvetona tietojen avulla peräsuolen syövän Family rekisterin, vahvistimme yhdistyksen välillä

Smad7

ja CRC löytyy GWAS. Lisätutkimuksia tarvitaan vahvistamaan tuloksemme ositettu demografiset tekijät ja kasvaimen ominaisuudet ja valaista asiaa biologisten mekanismien. Kasvavan epidemiologista näyttöä yhdistää

Smad7

CRC alttius, tutkimuksia tarvitaan selvittämään mahdollisia biologisia mekanismeja, joilla

Smad7

edistää kehitystä CRC.

Kiitokset

sisältö käsikirjoituksen ei välttämättä edusta tai politiikkaa National Cancer Institute tai jollekin yhteistyökeskusten Colon Cancer Family Registry, eikä mainita kauppanimiä, kaupallisia tuotteita, tai organisaatioiden merkitse, Yhdysvaltojen hallitus tai Colon Cancer Family Registry. Kiitämme tiedonkeruun ja johtoryhmä sekä kaikki henkilöt, jotka osallistuivat Colon Cancer Family Registry.