Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Joitakin yhteisiä geneettisiä variantteja

tert- CLPTM1L

geeniä, jotka koodaavat keskeinen proteiinialayksiköstä telomeraasin, on ehdotettu keskeinen rooli kasvaimien syntyyn.

tert- CLPTM1L

polymorfismi rs401681 oli erityisen kiinnostavia syöpiin vaarassa, mutta selkeitä tuloksia.

Menetelmät /Principal Havainnot

suoritetaan kattavan meta-analyysi 29 julkaisujen joissa on yhteensä 91263 tapausta ja 735952 valvontaa. Arvioimme vahvuus yhdistyksen välillä rs401681 ja yleisen syöpien riskiä ja suorittaa alaryhmäanalyyseissa syöpätyypin, etnisyys, lähde ohjaus, otoskoko ja odotettu teho. Rs401681 C-alleelin havaittiin liittyvän marginaalisesti syövät riski, jossa kohden alleeli OR 1,04 (95% CI = 1,00-1,08,

P

heterogeenisyys 0,001) ja odotettu teho 1.000. Myöhempien kerrostunut analyysit, lisääntynyt syöpien riski löydettiin alaryhmissä keuhko-, virtsarakko-, eturauhas-, tyvisolusyöpien ja aasialaiset, kun taas vähentynyt riski haimasyövän ja melanooma havaittiin.

Johtopäätökset /merkitys

Nämä havainnot ehdottivat, että rs401681 C-alleeli oli alhaisen penetraation riski alleeli kehittämiseksi syöpien keuhko-, virtsarakko-, eturauhas- ja tyvisolusyöpä, mutta mahdollinen suojaava alleeli melanooman ja haimasyövän.

Citation: Yin J, Li Y, Yin M, Sun J, Liu L, Qin Q, et al. (2012)

tert- CLPTM1L

polymorfismin rs401681 Auttaa Syövät Risk: Todisteet meta-analyysi perustuu 29 Julkaisut. PLoS ONE 7 (11): e50650. doi: 10,1371 /journal.pone.0050650

Editor: Dana C. Crawford, Vanderbilt University, Yhdysvallat

vastaanotettu: 18 huhtikuu 2012; Hyväksytty: 24 lokakuu 2012; Julkaistu: 30 marraskuu 2012

Copyright: © 2012 Yin et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Natural Science Foundation of China (NSFC 30972534, NSFC 81172752, ja NSFC 81172754) ja Natural Science Foundation of Hubei (2011CDB203). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Telomeres ovat toistuvia (TTAGGG) n sekvenssit paneelit jopa 25 kb ja korkki loppuun lineaarisen kromosomeja ihmisen soluissa. Niillä on keskeinen rooli torjua lopun replikaation tappioita, joita esiintyy seurauksena semiconservative replikaation lineaarisen DNA-molekyylien [1], [2]. Ne suojaavat myös koodaussekvenssin eroosiota ja seurauksena DNA-vaurion korjaamiseen, mikä johtaa genomin epävakautta, kromosomi fuusiot ja uudelleenjärjestelyt [3]. Telomerase ja valvonta telomeeripituuden liittyvät läheisesti prosessin tuumorigeneesiä ihmisillä. Telomerase ovat osoitti rooli kasvaimen etenemiseen ja metasis aktivoimalla glykolyyttisellä reitin ja tukahduttaminen syövän solujen erilaistumista. Epänormaali telomeeripituuden on osoitettu monissa syövissä [4], [5].

5p15.33, joka oli yleisesti ehdotettiin välittävän toiminnon telomeraasin, sisältää kaksi keskeistä geenejä: Telomerase käänteistranskriptaasia (

TERT

) geenin, ja halkio transmembraani- 1 like geeni (

CLPTM1L

, alias CRR9, MIM 612585). TERT on yksi tärkeimmistä toiminnalliset alayksiköt telomeraasin entsyymin ja keskeinen säätelijä telomerase. Hyödyntämällä telomeerinen RNA alayksikön telomeraasin templaattina synteesille yksijuosteisen DNA: n sisällä telomere, TERT tuottaen siten (TTAGGG) n tandem-nukleotidisekvenssin toistot [6], [7]. TERT aktivoidaan syöpäsoluissa. Mutaatiot koodausalueissa

TERT

voi vaikuttaa telomeraasiaktiivisuudelle ja telomeeripituuden, ja tuottaa vakavia kliinisiä fenotyyppejä, mukaan lukien luuytimen vajaatoiminta-oireyhtymää ja aineellisen syövän lisääntymistä taajuus [8]. Vaikka funktio

CLPTM1L

on suurelta osin tuntematon, tutkimukset ovat osoittaneet, että se voi olla osallisena apoptoottisessa vastauksena genotoksisten stressiä sisplatiinin, sillä se koodaa transkripti, jonka yli-ilmentyminen on osoitettu indusoivan apoptoosia sisplatiini- resistenttien-herkkien solujen [9], [10], [11], [12]. Lisäksi

CLPTM1L

varianttien oletettu parantaa metabolisen aktivaation reaktiivisen metaboliittien ja /tai muodostumisen ja pysyvyys DNA additiotuotteiden [13]. Uusimpien dbSNP databse (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP), yli 3001 polymorfismit on tunnistettu

TERT

–

CLPTM1L

lokuksessa. Sarja syöpään liittyvät yhden emäksen monimuotoisuus (SNP: t) on raportoitu tällä alueella [14], [15], [16], [17].

TERT

–

CLPTM1L

SNP, rs401681 (C T, joka sijaitsee intronin 13

CLPTM1L

ja 27 kb

TERT

geeni ), on yksi laajimmin tutkituista SNP: itä. On raportoitu liittyvän lisääntynyt riski sairastua keuhkosyöpään läpi genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) [18], [19], [20], [21], [22]. Kuitenkin raportoitu geneettisiä vaikutuksia vaihteli julkaistujen tutkimusten. Esimerkiksi varhainen tutkimus kertoo, että rs401681 T-alleelin (alaikäinen alleeli) ei liittynyt keuhkosyövän riskiä vuonna 341 tapausta ja 431 valvontaa valkoihoisilla (

P

trendi = 0,259) [10 ], mutta toisessa tutkimuksessa, jossa 2396 keuhkosyöpää ja 3001 tarkastuksia osoittivat, että T-alleelin liittyi huomattavasti vähentynyt keuhkosyövän riskiä samassa etnisen (per alleeli OR = 0,87; 95% CI = ,84-+0,92) [23] . Lisäksi hiljattain GWAS koostettu 20726 syöpäpotilaiden ja 134650 valvontaa ehdotti, että rs401681 C-alleeli liittyi suurentunut keuhko-, virtsarakko-, eturauhas- ja tyvisolusyöpien [13]. Viime aikoina rs401681 C alleeli käänteisesti osoitti suojaava vaikutus melanooman riski tutkimuksessa 3843 ihomelanooman potilaiden ja 41963 valvonta [24], kun taas toisessa tutkimuksessa ei löytänyt mitään merkittävää yhdistyksen välillä rs401681 ja melanoomariskiä [25].

Kuten edellä, tulokset ovat kuitenkin kiistanalaisia ​​ja epäselvä. Samaan aikaan yksi tutkimus olisi voitu alitehoinen havaita yleisiä vaikutuksia. Kvantitatiivinen synteesi kertyneitä tietoja eri tutkimuksista on tärkeää tarjota todisteita yhdistys rs401681 polymorfismin kanssa syöpien riskiä. Siten tässä tutkimuksessa, kattavan meta-analyysin mukaan lukien uusimmat ja asiaa artikkeleita tehtiin tutkia, onko rs401681 osaltaan syöpien riskiä.

Materiaalit ja menetelmät

Teimme systemaattinen tarkastelu ja meta -analyysiohjelman mukaisesti antamat ohjeet Human Genome Epidemiology Network [26].

Haku strategia

systemaattinen kirjallisuuden etsimistä suoritettiin PubMed, valtava Navigator, Google Scholar ja ISI Web of Science asti heinäkuun lopussa 2012. hakustrategia perustui yhdistelmiin ”rs401681”, ”

TERT

”, ”telomeraasin käänteistranskriptaasin,” ”5p15.33,” ”

CLPTM1L

”tai”

CLPTM1

kaltaista ”; ”Polymorfismi”, ”geeni”, ”variantti”, ”locus” tai ”SNP”; ”Yhdistys” tai ”riski”; ”Kasvain”, ”syöpä”, ”malignance”, ”kasvaimen” tai ”syöpä”. Lisäksi viittaukset noudetun artikkeleita skannattiin. Arvostelut, kommentit ja kirjeitä tarkistettiin myös lisätutkimuksia.

ja poissulkukriteereitä

Artikkelit jotka täyttivät seuraavat kriteerit olivat: (1) julkaistiin Englanti; (2) lopputulos oli syövät; (3) testataan rs401681 polymorfismi

tert- CLPTM1L

lokuksen; (4) raportoitu rotu ja numerot sairastuneiden ja terveiden aiheita; (5) riittävät tiedot laskemiseksi kerroinsuhde (OR), jossa 95 prosentin luottamusväli ylittyvät (95% CI) lisäaineliuoksessa mallissa (kaksi tutkimusta osoittivat alleeliset syrjäisimpien myös mukana, koska suuri otoskoko ja tehokas vaikutteita [13], [24] ).

Hylkäämiskriteerit olivat: (1) tutkimukset henkilöillä, joilla on perheen syöpäriskejä tai syövän altis disposition; (2) julkaisemattomia tutkimuksia; (3) abstrakti, tapausselostelomakkeet, kommentoida, lue ja toimituksellisen; (4) Kun raportit koskivat päällekkäisiä potilaille, me säilytti vain suurimmat tutkimuksen päällekkäisyyden välttämiseksi tiedot.

Data Extraction

Seuraavat tiedot kustakin tutkimuksen uutettiin kaksi tutkijaa itsenäisesti: ( 1) julkaisu data, ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi; (2) syöpätyyppeihin; (3) etnisyys, lähde kontrolliryhmän ja genotyypitysmenetelmää; (4) pienet alleelin taajuus (MMM), genotyypin tiedot (etusijalla) ja /tai lisäaine TAI ja 95%: n luottamusväli, lisäaineena malli voisi rekrytoida eniten aiheita verrattu muihin geneettisten mallien tämän meta-analyysi; (5) tutkimuksiin kuuluvien tutkittavien eri syöpätyyppien tai etnisten, tiedot poimittiin erikseen; (6) useita sisällytit raportoitu konsortio tai monivaiheinen tuloksia useiden riippumattomien väestöryhmillä, tiivistelmän tai eivät osoittaneet, nämä populaatiot listattiin erotettiin aineistoja. Eroavuudet ratkaistiin keskustelemalla.

Tilastollinen analyysi

Poikkeaminen Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) kontrollien joukossa koehenkilöillä testattu χ

2-testi ja

P

0,05 pidettiin merkittävänä epätasapainoon. Vahvuus yhdistyksen välillä rs401681 polymorfismin ja yleisen syöpien riskiä mitattiin OR ja vastaavat 95%: n luottamusväli. Heterogeenisuus tutkimukset tarkistettiin käyttämällä Cochran n

Q

-testin ja pidetään merkitsevä

P

0,05 [27]. Kun homogeenisuus olemassa, kiinteät malli (Mantel-Haenszelin menetelmää) käytettiin laskettaessa yhteenveto syrjäisimpien alueiden ja 95% CI; muuten, random-vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmä) käytettiin [27]. Määrä

I

2

joka esittelee prosenttiosuus kaikista vaihtelua tutkimusten seurauksena heterogeenisyys laskettiin myös [28] kantavassa potentiaalinen heterogeenisuus tutkimuksissa selvitettiin stratifikaatiolaskelmista ja meta-Regressioanalyysistä . Tutkimukset luokitella eri alaryhmiin tyypin syöpä, etnisyyden, lähde ohjaus, otoskoko ja odotettu teho. Jos jokin syöpä tyyppi sisälsi vähemmän kuin kolme yksittäisten tutkimusten, se yhdistettiin osaksi ”muita syöpiä” ryhmä. Kun se tulee etnisyyden, tietokokonaisuuksia luokiteltiin valkoihoinen, Aasian ja muut. Meta-regressio suoritettiin tutkimaan lähde heterogeenisuus covariables, kuten etniseltä, genotyypitysmenetelmiä, lähde hallintalaitteiden, syöpätyyppien, otoskoko ( 1000 and≥1000 saaneista) ja odotettu teho ( 0,5, 0,5-0,8 ja 0,8) [29], [30]. Käännetty suppilo tontteja ja Egger testi käytettiin tutkimaan julkaisun bias [31]. Lisäksi herkkyys analyysit tehtiin sisällyttämällä ja ilman tutkimuksia ei HWE, ja poistamalla juokseva yksittäisiä tutkimuksia. Mikä parasta, arvioimme odotettu teho kunkin yksittäisen tutkimuksen ja alaryhmäanalyyseissa määritettynä löytymisen todennäköisyys todellinen yhdistyksen välillä rs401681 ja syövät riski tasolla 0,05 merkitsevyystaso, olettaen OR 1,2 (varten riskin vaikutus) tai 0,83 ( sillä suojaava vaikutus), ja alfa-tason yhtä suuri kuin havaittiin

P

arvo [32]. Kaikki

P

arvot olivat kaksipuolisia, ja kaikki analyysit tehtiin STATA tilasto-ohjelmalla (version10.0; Stata Corporation, College Station, Texas).

Tulokset

ominaisuudet Kaikki Mukana Studies

Kuten kuviossa 1, 34 voivat alkuperäistutkimuksesta joka kattavan kirjallisuudesta asti heinäkuun loppuun 2012, näytti täyttävän kriteerit. Kuitenkin, kun lisätutkimuksia, viisi tutkimusta suljettiin pois, koska: kolmessa tutkimuksessa käytetyt aineet perheen syöpä historiaa tai syöpään altis disposition [33], [34], [35]; Yhdessä tutkimuksessa oli päällekkäin tutkimuksessa Rafnar et al ja oli pienempi otoskoko [36], yksi tutkimus ei antanut riittäviä tietoja [37]. Lopulliset tiedot pooli koostui 29 julkaisuja 52 aineistoja. Tutkimus strategia kuviossa 1 ja taulukossa S1.

Kuten taulukossa 1 ja taulukossa S2, 91263 tapauksia ja 735952 Kontrollit olivat merkityksellisiä yhdistyksen välillä rs401681 ja syövät riski [10], [ ,,,0],13], [19], [22], [23], [24], [25], [26], [38], [39], [40], [41], [42], [43] [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [ ,,,0],56], [57], [58]. SNP kaikissa tutkimuksissa olivat yhtä mieltä HWE paitsi yhden tutkimuksen [51]. Näistä oli 20 väestöpohjainen tai lähiyhteisön aineistoja, 20 aineistoja sekavin valvontaa, kuusi sairaalan johdolla aineistoja, kuusi aineistoja sisäkkäisiä kohorttitutkimusten; yhden datasarjan syöpien kohdunkaulan, glioblastooma, munuaiset, vatsa, kilpirauhanen, lymfooma tai multippelimyeloomaa kaksi tiedostoa munasarjojen, kolorektaalisen, kohdun limakalvon tai kivesten sukusolujen kasvaimet; kolme aineistoja rinta-, eturauhas- tai tyvisolukarsinoomat; neljä aineistoja haiman, levyepiteelikarsinoomien tai melanooma; viisi aineistoja virtsarakon syövän, yksitoista aineistoja keuhkosyöpään. Neljä aineistoja olivat pieniä otoskoko ( 1000 potilasta) ja 48 oli suuri otoskoko (≥1000 aiheet). Määrä tietokokonaisuuksien hallussaan pieni (alle 0,5), kohtalainen (0,5- 0,8) tai korkea ( 0,8) odotetaan teho oli 9,12 ja 31, vastaavasti. Genotyypitysmenetelmiä mukana Affymetrix, Illumina, MassARRAY, iPLEX ja TaqMan ja niin edelleen.

Niistä 52 aineistoja sisällytetty tähän meta-analyysi, 41 tehtiin valkoihoiseen kahdeksan aasialaisilla, yksi oli afrikkalaisia ja kaksi oli sekoitettu etnisten ryhmien. MAF kontrollitutkittavista oli 44.69% valkoihoisista, 32.24% aasialaisilla, 39.90% vuonna afrikkalaisista, vastaavasti.

välisestä assosiaatiosta rs401681 ja Kaiken Syövät Risk

käyttämisen sijaan syrjäisimpien oikaistu covariables , meidän arviot perustuivat raakadataa, kun se on mahdollista. Vaikutuksen arvioimiseksi säätö, yhteenveto vaikutus syrjäisimpien alueiden kanssa ja ilman säätö verrattiin. Vaikka oli hienoisia eroja näiden kahden lähteiden syrjäisimpien Jokaisessa tutkimuksessa yhdistetyistä syrjäisimmät alueet (95% CI) olivat lähes identtiset (kuvio S1). Nämä erot olivat vähäinen vaikutus synteesin, joita ehdotettiin myös muiden tutkijoiden [59], [60], [61], [62]. Samalla olemme yrittäneet tutkia kuilua alleeliset ja lisäaine syrjäisimpien alueiden, ja todennut ne olivat hämmästyttäviä lähellä toisiaan (kuvio S2). Tämän seurauksena kaksi tutkimuksia, joista vain raportoitu alleeliset Syrjäisimpien alueiden rs401681, olivat mukana myös lopulliseen meta-analyysi [13], [24].

Kuten on esitetty kuviossa 2, yleinen meta-analyysi osoitti, että rs401681 alleeli C marginaalisesti kasvanut syöpien riskiä lisäainetta mallissa (OR = 1,04; 95% CI: 1,00-1,08;

P

heterogeenisyys

0,001 ja

I

2 = 87,1%), odotetun tehon 1.000.

kunkin datajoukko, OR ja 95%: n luottamusväli oli piirretty laatikko ja vaakasuora viiva. Symboli täynnä timantti viittaa yhdistettiin OR ja sen 95%: n luottamusväli. Stacey1-3 edusti tutkimukset syöpien tyvisolusyöpä, okasolukarsinoomia ja melanooma, vastaavasti; Rafnar1-17 edustaa tutkimukset tyvisolusyöpä, keuhko-, virtsarakko-, eturauhas-, kaula-, rinta-, paksusuolen ja peräsuolen, melanooma, kohdun limakalvon, munuaisten, lymfooma, multippeli myelooma, munasarjojen, haiman, levyepiteelisyöpä, vatsa ja kilpirauhasen, vastaavasti; Gago-Dominguez1-2 edustaa tutkimuksissa virtsarakon syövän valkoihoisilla ja aasialaiset, vastaavasti; Pooley1-3 edusti tutkimukset rinta-, paksusuolen ja peräsuolen syöpiä ja melanooma, vastaavasti; Nan1-3 edusti tutkimukset melanooma, levyepiteelisyöpä ja tyvisolusyöpien vastaavasti.

Stratifioitu Analyysit

kerrostunut analyyseissä syöpätyyppejä, kuten taulukosta 2, se oli totesi, että yksilöiden C-alleelin genotyypit oli suurempi riski sairastua keuhkosyöpään (per alleeli OR = 1,16, 95% CI = 1,13-1,19;

P

heterogeenisyys = 0,364 ja

I

2 = 8,40%), virtsarakon syöpä (per alleeli OR = 1,11, 95% CI = 1,07-1,15;

P

heterogeenisyys = 0,774 ja

I

2 = 0), tyvisolusyöpä (per alleeli OR = 1,22, 95% CI = 1,17-1,27;

P

heterogeenisyys = 0,436 ja

I

2 = 0 ) ja eturauhassyövän (per alleeli OR = 1,06, 95% CI = 1,02-1,10;

P

heterogeenisyys = 0,406 ja

I

2 = 0), mutta alempi riskit melanooman (per alleeli OR = 0,87, 95% CI = ,83-+0,91;

P

heterogeenisyys = 0,098 ja

I

2 = 52,4%) ja haimasyövän (per alleeli OR = 0,85, 95% CI = +0,80-,90;

P

heterogeenisyys = 0,558 ja

I

2 = 0). Lisäksi C-alleelin myös osaltaan hieman korkeampi herkimmin okasolusyöpä (per alleeli OR = 1,06; 95% CI: 1,00-1,13;

P

heterogeenisyys = 0,737 ja

I

2 = 0). Kuitenkaan mitään merkittävää yhteyttä ei havaittu muita syöpiä.

Mitä alaryhmäanalyyseissa etnisyys, yhdistysten oli merkittävää aasialaisilla (per alleeli OR = 1,14; 95% CI: 1,09-1,19;

P

heterogeenisyys = 0,382 ja

I

2 = 6,30%), kun se oli bordline merkittävä valkoihoisilla (per alleeli OR = 1,03; 95% CI: 0.99- 1.07) korkea heterogeenisuutta (

Q

= 322,82,

P

0,001;

I

2 = 87,6%). Kerrostunut analyysin syöpätyyppeihin suoritettiin valkoihoiseen tulokset keuhko, melanooma, levyepiteelisyöpä, haiman; virtsarakon ja tyvisolusyöpä karsinoomat olivat samat valkoihoisilla kuin muun väestön, koska nämä tutkimukset käytti enimmäkseen suoritettiin valkoihoisilla (taulukko 2).

Lisäksi analyysit osoittivat myös marginaalisesti merkittäviä tuloksia sairaalassa-pohjainen, väestö tai yhteisö -pohjainen tutkimuksista sekä suurten otoskoko tai korkea odotettu teho (taulukko 2).

arviointi heterogeenisuus

lähde heterogeenisuus tutkimuksissa tutkittiin joukossa covariables, kuten etniseltä, genotyypitysmenetelmiä , lähde hallintalaitteiden, syöpätyyppien, otoskoko ja odotettu teho. Mielenkiintoista, syöpätyyppeihin todettiin edistää heterogeenisuus tutkimuksissa yleisessä (taulukko S3) ja alaryhmät meta-analyysit valkoihoisten (tietoja ei esitetty).

herkkyysanalyysi

Yhden -way herkkyysanalyysi tehtiin arvioimaan vaikutuksen kunkin yksittäisen tutkimuksen yhdistettynä OR, kulloisessakin datajoukko pudonnut kerrallaan. Satunnainen-efektimalli käytettiin kun heterogeenisuus oli ilmoitettu. Vakaus kerroinsuhde arvioiden vahvistettiin varten yhteydestä rs401681 ja syövät riski (kuva S3). Samaan aikaan, kun laiminlyönti Tutkimuksen lähtöä HWE, tuloksia ei muuttanut huomattavasti (tuloksia ei ole esitetty).

Julkaisu Bias

Lopuksi suppilo tontteja ja Egger testi arviointiin käytettiin julkaisu bias. Suppiloon käyräanalyysillä, muoto suppilon tontin tuntui symmetrinen (kuva 3). Lisäksi, joka on Egger testi ei havainnut julkaisu bias varten rs401681 yleisessä tai alaryhmäanalyyseissa (taulukko 2). Siksi ei ollut merkittävää julkaisua puolueellisuudesta tutkimuksissa sisältyvät lyhyt- analyyseihin.

Keskustelu

Tässä meta-analyysissä, tuloksemme ehdotti, että kantajia rs401681 alleeli C oli lisääntynyt syövät riski, erityisesti keuhko-, virtsarakko-, eturauhas- ja tyvisolusyöpien tällaista vaikutusta ei vielä löydetty alaryhmässä aasialaiset; kun taas vähentynyt riski melanooman ja haimasyövän. Lisätutkimusta toiminnallisen selityksen tässä lokuksessa on aiheellista ymmärtää mekanismeja näiden yhdistysten.

Nämä havainnot on jonkinasteinen biologiseen uskottavuuteen.

TERT

geeni on kartoitettu kromosomiin 5p15.33 ja koostuu 16 eksonista ja 15 intronia ulottuen 35 kb kromosomi 1. Se koodaa katalyyttistä alayksikköä telomeraasi, toimii telomeerien huolto- ja voi olla rooli määrittäminen syöpäriski [63]. TERT proteiini osoittaa korkean tason ilmentymisen monissa kasvaimissa ja se mahdollisesti vaikuttaa rajoittamattoman solunjakautumisen ja syövän syntymistä [64], [65].

CLPTM1L

geeni on dokumentoitu voimistuvan sisplatiinin-resistenttejä solulinjoja ja liittyy sisplatiinin indusoiman apoptoosin [9], ja yli-ilmentyminen

CLPTM1L

mRNA on havaittu monissa syövistä [12], [13], [66]. Vaihtoehdot tässä lokuksessa on arveltu välittävän telomeeripituuden ja liittyä useita maligniteetteja, mukaan lukien syöpien keuhko-, eturauhas-, virtsarakko, kohdunkaula ja haima [13], [20], [21], [22], [67].

heterogeenisuus tutkimusten tässä meta-analyysi jyrkästi vuonna kerrostunut analyysit syöpätyyppeihin. Se ehdotti potentiaalinen modifioitu vaikutus

tert- CLPTM1L

polymorfismien kasvaimen alkuperän ja järkevän kerrostunut analyysit. Siksi voimme päätellä, että rs401681 oli syöpä-erityisiä maksut ja voi olla erilaisia ​​rooleja etiologiassa eri tuumorikohdat [10], [19], [22], [23], [25], [26], [41 ], [42], [44], [48], [50], [68]. Esimerkiksi silmiinpistävän lisääntynyt riski havaittiin tupakointiin liittyviin syöpien, kuten keuhko- ja virtsarakon syövät. Se voidaan selittää, että CLPTM1L proteiini voi olla mukana apoptoosin vaste genotoksinen stressi [9], [10], [11], [12]. Vielä enemmän, Nan ja yhteistyökumppanit havaittu suggestiivinen positiivinen suhde rs401681 C-alleeli lyhyempi suhteellinen telomeeripituuden [50]. Rafnar et ai. ehdotti rs401681 C-alleeli saattaa liittyä kiihtyvyys asteittaisen lyhentämisestä telomeres iän myötä [13]. Rs401681 osoitettiin myös olevan yhteydessä haimasyövän riskiä kromosomin päät puuttuvat telomeerisesti toistosekvenssit havaittiin tämä syöpä [69], [70]. Mahdollisia yhteyksiä lyhyemmän telomeres ja laski melanoomariskiä raportoitu [50], [67]. Tämä saattaa johtua siitä, lyhyempi telomeeripituuden annetaan lyhyemmän Replikoitumattoman elinikä melanocyes, mikä tarjoaa tiukempia este rajattoman solunjakautumisen [67]. Hylätyt melanooman riski voi johtuen vähentämiseen nevi koon ja laskea yksilöiden lyhyemmällä telomeres [67], [71]. Verrattuna pohjapinta ja levyepiteelikarsinooma keratinosyyteissä, melanosyyttien on suurempi taipumus vanhenemista vastauksena kasvaimia stressiin, sen sijaan käynnissä solujen apoptoosin. Lisäksi lyhyempi telomeeripituuden oli raportoitu liittyvän suurentunut tyvisolusyöpä [72]. Tämä on luultavasti ehdotettu eri rooleista monistus vanhenemista basaali keratinocyets ja melanosyyttien [72]. Kuitenkin tarkka biologisen toiminnan rs401681 ei ole selvitetty nyt. Se voi olla vahva kytkentäepätasapainossa (LD) muiden mahdollisten toiminnallisten tai syy SNP. Esimerkiksi rs402710 sijaitsee intronin 15

CLPTM1L

, se on vahva LD kanssa rs401681 (r

2 = 0,70 CEU, r

2 = 0,89 CHB ja r

2 = 0,759 vuonna YRI), ennustettiin olevan potentiaalia säädellä toiminto SNPinfo ja raportoitu liittyvän korkeampi vieviä aromaattisia ja hydrofobisten DNA addukteja [10], [73]. Samaan aikaan jotkut SNP korkea LD rs401681 ennustetaan myös olla potentiaalia toiminnon SNPinfo, kuten rs31490 (r

2 = 0,910 vuonna CEU, joka sijaitsee transkriptiotekijän sitoutumiskohta

CLPTM1L

) ja rs414965 korkeatasoisia sääntelynormeja potentiaali tulokset (sijaitsee intronin 11

CLPTM1L,

r

2 = 0,759 in YRI) [73]. Lisätutkimukset vaadittiin tutkia roolia rs401681 tai SNP korkean LD sen kanssa Karsinogeneesin erityisesti eri syöpätyyppejä.

Lisäksi eri LD mallia näistä mahdollisista toiminnallisten SNP kanssa rs401681 eri etnisten populaatioissa voi selittää eri yhdistysten välillä rs401681 ja syövän riskiä. Siksi geneettinen tausta saattaa selittää jossain määrin hieman ristiriitaiset liittymien eri populaatioissa.

Mitä tulee ohjaimen lähteistä, välisumma syrjäisimpien alueiden ja 95% CI varten rs401681 monipuolinen. Yhdistetty syrjäisimpien väestön tai lähiyhteisön tutkimukset olivat 1,07 (95% CI: 1,00-1,14) in lisäaine malli odotettu voimalla 1.000. Siten nämä havainnot korosti, että edut väestön perustuvat tutkimukset, mukaan lukien tehostaa näytteessä rekrytointi, ulkoinen pätevyys kuin muut tutkimusasetelma [74], [75].

esiintyi edelleen rajoituksia, jotka on ratkaistava . Ensinnäkin, vaikka ei mitään julkaisua esijännitettä osoitti suppiloon juoni ja Egger testit, valinta bias saattaa silti olla ei-Englanti kirjallisuus jätettiin pois. Toiseksi julkaissut useita tutkimuksia oli vielä riittämättömästi varten alaryhmäanalyyseissa joidenkin erityisesti syöpä sivustoja, kuten kohdun limakalvon, peräsuolen ja kivesten sukusolujen karsinoomat. Se voi peittää tai liioitella mahdollista totta yhdistyksiä. Kolmanneksi, riittämättömän genotyypin taajuuksia, emme pystyneet laskemaan yhdistettyä syrjäisimpien muita geneettisiä mallit paitsi lisäaine malli. Neljä, syrjäisimmät alueet ja ilman säätö yhdistettiin yhteen, vaikka ei ollut merkittäviä muutoksia näiden kahdenlaisia ​​syrjäisimpien Tässä synteesissä, se voisi olla näkökohta lähde heterogeenisyys. Kuitenkin, kun rajoittaminen raakaöljyn arvioita, vain 24 aineistoja oli saatavilla synteesiä. Voisi olla ei-edustavia ja bias, joka voisi johtaa hyvin erilaisia ​​johtopäätöksiä [76]. Lisäksi sovitus usein oletettu osuus sekoittavat in tapausverrokkitutkimukset (suurin osa tutkimuksista oli suunniteltu tapausverrokkitutkimukset ja oli sovitettu tapauksissa ja valvontaa tällä meta-analyysi). Siten oikaisematon havainnot edustavat oikaisu, joka oli peräisin tutkimuksen rakennetta eikä tilastollisia menetelmiä [61]. Olemme kuitenkin korostanut enemmän arviointiin harhojen eri tutkimuksissa ja yrittänyt vähentää potentiaalisia heterogeenisyys kautta kerrostuminen ja herkkyysanalyyseja. Korkea odotettu valtuudet merkittävistä havainnoista tässä meta-analyysi paljasti suuria huomionarvoista ja kestävyyttä. Ottaen huomioon tämän, olimme vakuuttuneita siitä, että tietämyksen meta-analyysi on luotettava ja kohtuullisia.

Yhteenvetona kasautua näyttö viittasi siihen rs401681 C alleeli oli kasvain alttiusalleelin kehittämisessä keuhko-, virtsarakko-, eturauhasen ja tyvisolusyöpien mutta mahdollinen suojaava alleeli haimasyövän ja melanooma. Nämä tulokset viittaavat siihen, että

tert- CLTMP1L

polymorfismi rs401681 saattavat olla mahdollisia biomarkkereita syöpäalttiutta. Kuitenkin vaikutus syöpien riski voidaan modifioida etnisyys, syöpä tyyppi, lähde valvonnan ja otoskoko. Tulevaisuuden tutkimuksia tarvitaan vahvistamaan nykyisten löydösten.

tukeminen Information

Kuva S1.

Lisäaine syrjäisimmät alueet ja vastaavat 95%: n luottamusväli ja ilman säätö olivat lähes identtiset rs401681. Gago-Dominguez1-2 edustaa tutkimuksissa virtsarakon syövän valkoihoisilla ja aasialaiset, vastaavasti; Nan1-3 edusti tutkimukset melanooma, levyepiteelisyöpä ja tyvisolusyöpien vastaavasti.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0050650.s001

(TIF) B Kuva S2.

Lisäaine syrjäisimmät alueet (95% CI) ja vastaava alleelinen syrjäisimmät alueet (95% CI) jokaisen tietojen asetettu rs401681. Gago-Dominguez1-2 edustaa tutkimuksissa virtsarakon syövän valkoihoisilla ja aasialaiset, vastaavasti; Nan1-3 edusti tutkimukset melanooma, levyepiteelisyöpä ja tyvisolusyöpien vastaavasti.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0050650.s002

(TIF) B Kuva S3.

Yksisuuntainen herkkyysanalyyseja. Yhdistetty kertoimet suhteet laskettiin jättämällä kukin tietokokonaisuus kerrallaan.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0050650.s003

(TIF) B Taulukko S1.

Haku Strategies (haetuin 2012-07-20).

doi: 10,1371 /journal.pone.0050650.s004

(DOCX) B Taulukko S2.

genotyyppi taajuudet ja Per alleelityypitys OR (95% luottamusväli) Kukin tietojoukko ilmoittautunut.

doi: 10,1371 /journal.pone.0050650.s005

(DOCX) B Taulukko S3.

Meta-regressio tutkia lähde heterogeenisyys 52 mukana aineistoja.

doi: 10,1371 /journal.pone.0050650.s006

(DOCX) B