Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Etäpesäke muodostuminen on edelleen arvoituksellinen prosessi ja yksi tärkeimmistä kysymyksistä pyysi äskettäin, onko etäpesäkkeitä pystyvät tuottamaan edelleen etäpesäkkeitä. Erilaisia ​​malleja on ehdotettu tähän kysymykseen; Kuitenkin niiden kliininen merkitys on epäselvä. Siksi tietokone kehitettiin joka sallii vertailu eri mallien kvantitatiivisesti kliinisiä tietoja ja että lisäksi ennustaa tulos hoitotoimenpiteiden.

Methods

Tietokoneen malli perustuu erillisiin tapahtumiin simulointi lähestymistapa . Pohjalta asian hoitamatta potilaan kanssa maksasyövän ja sen useita etäpesäkkeitä maksassa, se arvioitiin, onko etäpesäkkeitä pystyvät metastaaseja ja erityisesti jos myöhään levitetään kasvainsolut ovat vielä muodostamaan etäpesäkkeitä. Lisäksi resektio primaarikasvaimen simuloitiin. Simulaation tuloksia verrattiin kliinistä tietoa.

Tulokset

simuloinnin tulokset paljastavat, että määrä etäpesäkkeiden vaihtelee huomattavasti skenaarioissa, joissa etäpesäkkeet metastaaseja ja tilanteita, joissa ne eivät ole. Sen sijaan koko kasvaimen massa on lähes vaikuta kahden eri etäpesäkkeiden muodostumista. Lisäksi tulokset antavat näyttöä siitä, että etäpesäke muodostuminen on varhainen tapahtuma ja että myöhäinen levitettävä kasvainsolut ovat vielä kykenevät muodostamaan etäpesäkkeitä. Simulaatiot mahdollistavat myös arvioimalla, millä resektio primaarikasvaimen viivästyttää potilaan kuolemaan.

Johtopäätös

simuloinnin tulokset osoittavat, että tässä nimenomaisessa tapauksessa on maksasyövän myöhään etäpesäkkeitä, eli etäpesäkkeitä etäpesäkkeitä , ei ole merkitystä kokonaiskulutus kasvaimen massan. Näin etäpesäkkeitä ympätä etäpesäkkeet ovat kliinisesti merkityksettömiä mallimme järjestelmässä. Vain ensimmäinen etäpesäkkeitä kylvetään primaarikasvaimen edistää merkittävästi kasvaintaakkaa ja siten aiheuttaa potilaan kuoleman.

Citation: Bethge A, Schumacher U, Wree A Wedemann G (2012) Are etäpesäkkeiden Etäpesäkkeitä Clinical merkitykselliset ? Tietokone mallinnus syövän leviämistä on asiassa maksasolusyövän. PLoS ONE 7 (4): e35689. doi: 10,1371 /journal.pone.0035689

Editor: Vladimir Brusic, Dana-Farber Cancer Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: 20 lokakuu 2011; Hyväksytty: 22 maaliskuu 2012; Julkaistu 23. huhtikuuta 2012

Copyright: © 2012 Bethge et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Työ rahoittivat Institute for Applied Computer Science, University of Applied Sciences Stralsund. Rahoittaja ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

etäpesäkkeitä ovat tärkein kuolinsyy syöpäpotilailla [1]. Seurauksena valvonta etäpesäkkeiden muodostumista on tullut yksi keskeisistä tavoitteista syövän hoidossa. Jotta hoitaa etäpesäkkeiden muodostumista on tärkeää ymmärtää prosesseja taustalla metastasointiin. Laaja tutkimus oli tehty tällä alueella viimeisten vuosikymmenten aikana. Huolimatta merkittävä käsityk saavuttanut (esim [2] – [6]) monet keskeiset kysymykset ovat edelleen auki, joista osa on korostettu useissa arviot [7] – [12].

Kaksi suurta mallia metastasointiin on kehitetty: lineaarinen ja yhdensuuntainen etenemisen malli. Lineaarisen etenemisen malli oletetaan primaarikasvaimen läpi useita kierroksia geneettisiä muutoksia ja kilpailukykyinen valinta ennen erittäin pahanlaatuisten solujen kykenevät levittämään ja siemenet etäpesäkkeitä kaukaisiin elimiin. Koska nämä solut ovat jo erittäin pahanlaatuisten, juuri luotu etäpesäkkeet ovat myös todennäköisesti pystyvät kutemaan edelleen uusien etäpesäkkeiden [13]. Rinnakkain etenemistä asettaa levittämistä kasvainsolujen varhaisessa kehityksessä primaarikasvaimen, kun solut eivät ole saaneet täyttä pahanlaatuistumisriskin. Aikana seuraus on makroskooppinen havaittavissa etäpesäke ne voivat sopeutua kaukaisiin sivustoja, mikä johtaa geneettisen erot primaarikasvaimen solut ja solujen sisällä etäpesäkkeitä. Se on jopa oletetaan, että signaalit primaarikasvaimen voi edistää uloskasvu metastaattisen sivustosta. Late levitetään kasvainsolut saattavat olla vähemmän pystyy muodostamaan etäpesäkkeitä tai ehkä edes olla merkitystä potilaan kuoleman [13].

Vaikka poikkeavat jopa perusnäkökohdista etäpesäkkeiden muodostumista, molemmat näistä malleista nostaa neljä peruskysymystä: 1) Milloin levittämistä pahanlaatuisten solujen primaarikasvaimen alkaa? 2) Ovatko etäpesäkkeitä kykenee etäispesäkkeitä? 3) Ovatko myöhään levitetty kasvainsolut kykenevät muodostamaan etäpesäkkeitä? 4) Onko primaarikasvaimen tukevat seuraus etäpesäkkeiden kautta signaaleja?

Jotta näihin neljään kysymykseen, matemaattiset mallit ovat erittäin monipuolisia työkaluja näin niiden ennusteita voidaan tutkia ja todentaa kvantitatiivisesti. Lukuisia matemaattisia malleja on kehitetty, jotka vaihtelevat erittäin hienojakoinen niitä, jotka pitävät hyvin yksityiskohtaisia ​​biologisia ja molekyyli- tai jopa geneettisiä ominaisuuksia yksittäisten tuumorisolujen [14] enemmän kuvausmallit jotka keskittyvät koko prosessin, kuten solujen määrä , koko tai lukumäärä metastaasien [15] – [17]. Kaikki nämä toistaiseksi julkaistu malleissa kuvata tiettyyn osa pahanlaatuisia etenemisen, e. g. mallintaa käsittelemättömän kurssin [15], arvioida elinaika [16], ennustaa lääkkeen farmakokinetiikkaa [18], [19] tai arvioida efektiivinen säteilyannos [20].

Siksi halusimme luodaan tietokoneen malli, joka osaa kuvata koko näkökohtia metastaattisen cascade. Se antaa meille mahdollisuuden mallintaa eri metastaattisen ominaisuudet, kuten kyky etäpesäkkeiden on etäispesäkkeitä tai muunnelma lähtökohta etäpesäke. Se voi lisäksi simuloida vaikutukset mahdollisten hoitotoimenpiteiden. Tietokone malli on laajennettavissa niin, että uusien hoitomuotojen voidaan sisällyttää.

Perustuu asia hoitamatta potilaan kanssa maksasolusyövän (HCC) ja useita etäpesäkkeitä maksassa tutkimme kaksi olennaista kysymystä, eli sen etäpesäkkeitä metastasize yleensä ja toisaalta jos myöhäinen levitetään kasvainsolu kykenevät muodostamaan etäpesäkkeitä. Tulokset osoittavat, että nämä myöhään etäpesäkkeet ovat ainakin tässä yhdessä tapauksessa HCC kliinisesti ei ole merkitystä, jos potilas jätetään hoitamatta.

Methods

Matemaattinen Kuvaus

tietokone malli perustuu matemaattiseen malliin, jonka Iwata et al. [15]. Tässä parametri x kuvaa kasvaimen kokoa kuin solujen määrä kasvain. Primaarikasvaimen alkaa yhtenä solujen pahanlaatuista hetkellä t = 0 ja kasvaimet kanssa nopeudella

g (x)

. Eri kasvu toimintoja voidaan soveltaa

g (x) B, e. g. lineaarinen, eksponentiaalinen, teho lain tai Gompertzian kasvua. Tässä työssä Gompertzian kasvu oli käytetty vuodesta eniten kasvaimia näytteille tätä käyttäytymistä ja se sopii kliiniseen tiedot tässä tapauksessa.

solujen määrä kasvaimeen aika

t

saadaan toiminto

x (t) B, joka on liuos, jossa: (1) ratkaiseminen yhtälön 1 kanssa Gompertzian kasvu

g (x) B, solujen määrä silloin, kun

t

saadaan seuraava funktio, (2) missä

b

on koko kasvain kyllästymistasollaan ja

on kasvuvauhti vakio.

primaarikasvaimen leviää etäpesäkkeitä kanssa kolonisaation nopeudella

β (x)

. Tätä korko Iwata et al. oletetaan seuraavassa muodossa: (3), jossa

m

on kolonisaation jatkuva ja

α

on fraktaali ulottuvuus, joka kuvaa, miten hyvin kasvain toimitetaan verta. Kolonisoimista hintaan sisältyy vain ne solut, jotka selviävät intravasation, verenkiertoon ja ekstravasaatio ja ovat omiaan luomaan uusia etäpesäkkeitä.

Oletetaan, että etäpesäkkeiden kasvua samalla nopeudella

g (x) B ensisijaisena kasvain ja pystyvät myös levittää etäpesäkkeitä kanssa nopeudella

β (x)

.

tietokoneen malli

tietokone malli kuvaa käyttäytymistä pahanlaatuisten solujen metastasointiin jotka esitetään yksityiskohtaisesti aiemmin [21].

tietokonemallin on kehitetty rakennussarja. Se tarjoaa erilaisia ​​rakennuspalikoita, joista eri simulointi asetukset voidaan koota. Kaksi tärkeintä rakennuspalikat ovat osastoja ja tapahtumia. Osastot kuvaamaan kaikkia elimiä, jotka voivat sisältää pahanlaatuisia soluja, kuten primaarikasvaimen, verisuonten tai sidekudoksen kaukaisten elinten kätkeminen etäpesäkkeitä. Osastot voidaan mallintaa joko jatkuva tai diskreetti (Fig. 1). Jatkuvassa osastossa kaikki sisäiset prosessit kuvataan matemaattisten funktioiden. Kasvu primaarikasvaimen tai etäpesäke edustaa kasvu-toiminto, kun leviäminen etäpesäkkeiden edustaa pesiytymisellä hintaan. Parametri kasvun ja kolonisaation toimintoa voidaan sovittaa kunkin jatkuvan osaston. Jopa eri kasvun ja kolonisaation toiminnot voidaan soveltaa eri jatkuvaan osastojen tässä simulointi setup.

Osastot kuvaavat kaikki osat, jotka voivat sisältää pahanlaatuisia soluja, kuten primäärikasvain, verenkiertoon tai etäpesäkkeitä ja voidaan mallintaa kahdella eri tavoilla: jatkuvassa lokeroa (A) kaikki sisäiset prosessit ovat edustettuina matemaattisia toimintoja. Kasvu järjestelmä on mallinnettu kautta kasvua funktio ja leviämistä etäpesäkkeiden kautta nopeudella funktio. Vuonna diskreetti lokero (B) kaikki sisäiset prosessit mallinnetaan avulla tapahtumista. Ne kuvaavat, mitä tapahtuu yhden solun tiettyyn aikaan osaston sisällä. Tapahtumat voivat olla esim. solunjakautumisen, apoptoosin, intravasation tai uuden metastaasin ja esiintyä osoitettua todennäköisyydellä lokeroon. Diskreetti osastoja käytetään simuloimaan osaston yksityiskohtaisesti. Jatkuva osastoja käytetään simuloimaan suurempia järjestelmiä kuten primaarikasvaimen tai etäpesäkkeitä.

diskreetti osastossa kaikki sisäiset prosessit mallinnetaan avulla ns tapahtumia. Tapahtuma kuvaa, mitä tapahtuu yhden solun osastossa tiettyyn aikaan. Tapahtumat voivat olla solunjakautumisen, apoptoosin, intravasation tai uuden etäpesäke (mukaan lukien ekstravasaation). Erillinen lokero voidaan ymmärtää ämpäri, jossa solut voidaan laittaa ja poistetaan. Kasvua tai laskua osaston mallinnetaan simuloimalla joka solunjakautumisen, apoptoosin, intravasation ja ekstravasaatio jokaisen solun osastossa. Tapahtumat käsitellään järjestyksessä aikaa, johon ne kohdistuvat. Käsittelyn jälkeen tapahtuman uusi tapahtuma on luotu, joka määrittelee, mitä tapahtuu seuraavaksi solun osastossa. Jokainen erillinen osasto omistaa joukko mahdolliset tapahtumat, jotka voivat esiintyä tässä erityisessä osastossa ja kaikenlaista tapahtuma Tästä on todennäköisyys, jonka kanssa se esiintyy. Tällä tavalla erillinen lokero voidaan parametroida kuvata eri asetuksia, kuten primaarikasvaimen, veressä tai kudoksissa, joissa etäpesäkkeet kehittyvät.

Discrete osastoja käytetään simuloimaan osaston yksityiskohtaisesti. Koska tämä yksityiskohtainen simulointi on erittäin aikaa vievää, isompi osastoja kuten primaarikasvaimen tai etäpesäkkeitä edustaa jatkuvaa osastoa.

rakennussarja rakennetta tietokoneen malli mahdollistaa simuloinnin useampia tekijöitä kuin se on mahdollista analyyttinen malli Iwata et.al. Sen avulla muuttamalla metastaattista käyttäytyminen ajan funktiona, simulaation resektio primaarikasvaimen ja kohdentumista eri kasvuvauhti primaarikasvaimen ja etäpesäkkeitä.

Seuraavat kokoonpano Osastojen ja tapahtumia (katso myös Fig. 2):

kasvu primaarikasvaimen ja etäpesäkkeitä on mallinnettu kautta matemaattinen funktio

x (t) B (ks ekv. 2). Verenkiertoon on mallinnettu kautta tapahtumia. Intravasation tapahtumat luodaan mukainen kolonisoimista korko

β (x) B (katso ekv. 3). Suorittamalla intravasation tapahtuma, solu lisätään verenkiertoon ja uusi tapahtuma kuvataan, mitä tapahtuu seuraavaksi tähän soluun syntyy. Simuloidussa skenaarioissa tutkitaan, onko etäpesäkkeitä pystyvät etäpesäkkeitä (pisteviiva) ja onko erityisesti myöhään levittää kasvainsoluja, jotka kykenevät muodostamaan etäpesäkkeitä.

Ensisijainen kasvain ja etäpesäkkeitä mallinnetaan jatkuvana osastossa, on kasvu sekä primaarikasvaimen ja etäpesäkkeitä on kuvattu ekv. 2. leviäminen metastaaseja primaarikasvaimen ja etäpesäkkeitä kuvataan kolonisaation toiminto annettu ekv. 3. skenaariot, joissa etäpesäkkeet eivät pysty etäispesäkkeitä, pesiytymisellä nopeus nolla haetaan etäpesäkkeiden. Skenaarioissa, joissa kyky myöhään levittää solujen muodostamiseksi etäpesäke on testattu, kolonisaatiota määrä vastaavaa kasvaimia on asetettu nollaan heti, kun ne saavuttavat ennalta määrätyn koon. Resektio primaarikasvaimen simuloidaan asettamalla kasvunopeus ja kolonisaatio nopeus nollaan päivänä resektio.

verenkiertoon mallinnetaan erillisinä lokero. Intravasation tapahtumia luotu mukainen kolonisoimista määritelty korko ekv. 3. Processing intravasation tapauksessa solujen lukumäärä verenkiertoon kasvatetaan yhdellä ja uusi tapahtuma on luotu, joka kuvaa käyttäytymistä uuden solun sisällä verenkiertoon. Koska siirtokuntien käytettävä korko on mukana vain ne pahanlaatuisia soluja, jotka selviävät verenkiertoon ja löytänyt uusia etäpesäkkeitä, joukko mahdollisia tapahtumia verenkiertoon lokero sisältää vain ekstravasaation tapahtuma. Jokainen elossa kasvainsolujen verenkiertoon extravasates itsenäisesti kudokseen. Useimmat solut pysyvät veressä noin 60 minuuttia, mutta eroja on noin +/- 20 minuuttia ovat mahdollisia. Näin ollen, solut eivät välttämättä jätä verenkiertoon samassa järjestyksessä kuin ne syöttänyt sen. Viipymisaikaa kussakin solussa säilyy veressä lasketaan seuraavan Gaussin. Arvot keskiarvon (60 min) ja keskihajonta (20 min) määritettiin kokeellisesti. Samanlaisia ​​kertaa julkaistiin Meng et.al. [22]. Ne arvioitiin puoliintumisaika verenkierrossa olevia kasvainsoluja 1 tai 2,4 tuntia, vastaavasti.

Jokainen skenaario on simuloitu 100 kertaa. Päätyttyä kaikki simulaatiot skenaariossa keskiarvo ja keskihajonta laskettiin. Laske koko kasvain massa primaarikasvaimen ja kaikki metastaasit solun massa 10

-12 kg [13], [17], [20] oletettiin.

on tarkoitus tehdä ohjelmistot julkinen käytettävissä tulevassa julkaisussa.

Clinical data

simulointimalli verrattiin kliinistä dataa tapauksessa potilaan kanssa maksasolusyövän (HCC) [15]. Potilaat diagnosoitu HCC huono eloonjäämisennuste. Yleinen eloonjäämismediaani diagnoosin jälkeen on 10 [23] 11 [24] kuukausi, vastaavasti. Potilailla, joille tehdään leikkaus tai maksan transplantat on paras ennuste mediaani selviytymisen välillä 21,6 [25] ja 52 [24] kuukautta, kun taas käsittelemätön potilailla on mediaanielossaolosta noin 2 kuukautta [23], [25]. Riippuen kasvaimen vaiheessa diagnoosin aikana, joka on pidempi selviytyminen on myös mahdollista. Erityisesti Okuda vaihe I potilailla on mediaanielossaolosta 8,3 kuukautta, mutta myös selviytymisen kertaa jopa 42 kuukautta havaittiin samoin [25].

Potilas mallintaa syövän etenemiseen oli diagnosoitu taas vielä varhaisessa vaiheessa. Primaarikasvaimen koko oli 1,55 x 10

9 solua aikaan diagnosointiin ja ei etäpesäkkeitä oli havaittavissa. Myöhemmin aikana sairauden useita etäpesäkkeitä havaittiin maksassa. Kemoterapia aloitettiin 639 päivää sen jälkeen, kun ensimmäisen diagnoosin. Aikana ennen kemoterapia aloitettiin useita TT tehtiin. Skannaukset suoritettiin päivinä 0 (päivä ensimmäisen diagnoosi), 50, 89, 432, 559 ja 632. etenemistä etäpesäkkeiden voidaan seurata viimeisen kolmen CT-kuvia. Määrä etäpesäkkeiden havaittu näissä CT-kuvia oli 10 päivänä 432, 28 päivänä 559 ja 48 päivänä 632, vastaavasti.

avulla matemaattisen mallin Iwata et al. arvioitu päivä kasvaimen alusta on 678 päivää ennen ensimmäistä diagnoosia (Fig. 3).

aikajana visualisoi etenemistä syövän kasvua ja TT toteutettu havaita etäpesäkkeitä. Ylempi aika päivinä määritettiin viitaten diagnoosin. Toisessa aikajana päivämäärät mukautettiin viitaten arvioidun alkuperää primaarikasvaimen.

arvot neljän parametrit matemaattinen malli määritettiin sovittamalla matemaattisen kaartaa kliiniset tiedot . Arvot olivat:

a = +0,00286päivä

-1

,

b = 7,3 * 10

10

,

m = 5,3 * 10

-8 ( solu päivä)

-1

ja

α = 0,663

[15]. Samoja arvoja käytettiin tietokonemallin ja simulaatiot.

simuloitu skenaariot

Kuusi erilaista skenaariota tutkittiin simulaatiot (taulukko 1). Kun neljä skenaariota A-D, joita käsitellään ensin, kyky muodostaa etäpesäkkeitä tutkittiin (Fig. 4). Skenaariossa molemmilta primaarikasvaimen ja etäpesäkkeitä pystyvät siemen etäpesäkkeitä. Skenaariossa B ainoastaan ​​primaarikasvaimen pystyy siemeniä etäpesäkkeitä. Skenaariossa C, jälleen, primaarikasvaimen ja etäpesäkkeet ovat molemmat pystyvät metastaaseja. Kuitenkin myöhään levittää kasvainsoluja menettävät kykynsä muodostaa etäpesäkkeitä samoin. Skenaariossa D lopulla levittää kasvainsoluja menettävät kykynsä muodostaa etäpesäkkeitä sekä, kun taas toisin kuin C-skenaariossa vain primaarikasvaimen pystyy metastaaseja.

Skenaariossa A sekä primaarisen kasvaimen ja metastaasien voivat levitä etäpesäkkeitä . Skenaariossa B ainoastaan ​​primaarikasvaimen pystyy levittämään uusia etäpesäkkeitä. Skenaariossa C ja D tutkitaan, onko kasvainsoluja, jotka levitetään myöhäinen kehittämisen aikana kasvaimen menettää kyky muodostaa etäpesäkkeitä. Skenaario C siinä tapauksessa, että etäpesäkkeitä metastaaseja ja skenaario D siinä tapauksessa, että etäpesäkkeitä eivät metastaaseja. Koko kasvain on käytetty vertailukohtana arvioida kasvainten kehittymiseen ja siksi termi ”myöhäinen” levitetään kasvainsolu. Kolme kokoa on valittu suhteessa suurimman kasvaimen koon esitetään kyseessä on HCC: 10

8, 10

9 ja 10

10 solua. Solut, jotka levitetään vereen primaarikasvaimen (SCN. C ja D) ja etäpesäkkeitä (SCN. C), kun he pääsivät koko 10

8, 10

9 tai 10

10 solua vastaavasti eivät enää pysty muodostamaan etäpesäkkeitä.

skenaarioissa C ja D koko kasvain käytettiin vertailukohtana kehitysvaihe primaarikasvaimen ja etäpesäkkeitä ja siksi määritelmää myöhään Disseminated kasvainsolu. Kolme eri kokoa valittiin osalta maksimikoko esitteli kyseessä on HCC (7,3 * 10

10 solua). Valitut arvot ovat 10

8, 10

9 ja 10

10 solua (Fig. 4, paneelit C ja D). Kaikki solut, jotka oli levitetty kasvaimista jälkeen he saavuttivat vastaavan koon eivät enää pysty tuottamaan uusia etäpesäkkeitä ja lopulta kuoli verenkiertoon. Näin ollen nämä solut ollut vaikutusta myöhemmässä simuloidun järjestelmän. Säästää simulointi aikaa, vain ne solut, jotka selvisivät verenkierrossa ja muodostaa etäpesäke pidettiin. Siksi prosessi intravasation ja apoptoosin myöhään levittää solujen tiivistettiin asettamalla siirtokuntien nopeus nollaan jälkeen kasvaimet olivat saavuttaneet kriittisen koon 10

8, 10

9 ja 10

10 solua, vast. On erittäin epätodennäköistä, että todellisuudessa kolonisaation korko äkillisesti pudota sen todellista arvoa nollaan, koska se on asetettu näissä skenaarioissa. Tietääksemme ei ole kokeellista tai kliiniset tiedot, jotka kuvaavat irtoaminen levittämisen korko. Näin ollen sekä äärimmäisissä tapauksissa (no pudottaminen: SCN. A ja B, instant pudottaminen: SCN. C ja D) valittiin verrata vaikutuksiin sekä ääritapauksissa.

Skenaarioissa A

R ja B

R mahdollista hoitoa, resektio primaarikasvaimen, simuloitiin. In Tapaus A

R primaarikasvaimen ja etäpesäkkeitä pystyivät etäispesäkkeitä, kun taas skenaariossa B

R vain primaarikasvaimen leviää etäpesäkkeitä. Sekä skenaarioissa kaksi eri ajankohtina valittiin resektio. Ensimmäinen ajankohta oli kahden päivän kuluttua ensimmäisestä diagnoosin päivänä 680. analysoida, miten kohtalo potilaan olisivat kehittyneet, jos syöpä oli diagnosoitu aikaisemmin, toisen kerran pisteen asetettiin noin kaksi kuukautta ennen ensimmäistä diagnoosia, at päivä 620. tässä päivänä primaarikasvaimen koko oli 1044 * 10

9 solua (~ 1 g), joka on noin vähimmäiskoko kliinisen havaitsemisen primaarikasvaimen.

Likimääräisenä vertailuarvo verrataan eri skenaarioissa suhteessa merkitystä potilaan koko syöpäkasvain primaarikasvaimen ja kaikki etäpesäkkeitä käytettiin. HCC eri pysähdyspaikan järjestelmiä, ennustaa ennustetta potilaille [26]. Näitä lavastus järjestelmiä ovat erilaiset tekijät, kuten kasvaimen kokoa, läsnäolo etäpesäkkeitä, maksan toiminta tai yleistä terveydentilaa potilaan. Koska tietokonesimulaatioiden eivät sisällä tietoja maksan toiminta ja yleinen terveyden potilaalle ja lisäksi lavastus järjestelmät ovat hyvin epäselviä kasvaimen koon ja määrän etäpesäkkeitä loppuvaiheen HCC, koko kasvain massa käytettiin viitearvon ennustaa elinaika potilaalle. Arvo 1 kg toimii vertailukohtana koko kasvain massa [27]. Tässä suuruusluokka syöpä johtaa tyypillisesti elinten vajaatoimintaan tai useamman systeeminen prosesseja, jotka aiheuttavat potilaan kuoleman [13]. Tämä arvo on 1 kg viittaa kasvaimia, jotka levitä myös etäpesäkkeitä muut sisälmykset kuin primaarikasvaimen. Esitetyssä tapauksessa HCC etäpesäkkeitä jäävät vain maksassa, mikä viittaa siihen, että tappava kasvaimen massa voi olla pienempi kuin 1 kg. Mutta koska tarkkaa arvoa ei tiedetä varten HCC, arvo 1 kg asetettiin vertailla eri skenaarioissa, kun lopulta pienempiä tai suurempia tuumorikuormitus voi aiheuttaa potilaan kuolemaan samoin.

Tulokset

olemassa kliiniset tiedot tässä tapauksessa eivät riitä onko etäpesäkkeitä pystyvät etäispesäkkeitä tai ei

Kuten johdanto-osiossa on edelleen epäselvää, jos etäpesäkkeitä pystyvät etäispesäkkeitä vai ei. Jotta tähän kysymykseen, skenaarioiden A ja B simuloitiin tietokonemallin. Käyrät A ja B kuviossa. 4 esittävät kumulatiivinen määrä etäpesäkkeitä riippuvainen koon kaksi skenaariota, vastaavasti. Vastaava keskihajonnat molemmissa vaihtoehdoissa on esitetty kuvassa. S1 ja S2. Koko etäpesäkkeiden edustaa solujen määrä. Kaavio osoittaa määrän etäpesäkkeiden koon yhtä suuri tai suurempi kuin valittu arvo x-akselia. Kumulatiivinen histogrammit laskettiin kolmelle päivälle, jona TT havaittu etäpesäkkeitä. Simulointi tulokset molemmissa vaihtoehdoissa osoita eroa välillä kliinisen tiedon. Vasta myöhään ajan myötä ja erittäin pienille etäpesäkkeitä, i. e. pienempi kuin 10

6 solua kuvaajat poikkeavat huomattavasti (Kuva. S3). Siksi perustuu tähän kliiniset tiedot ei ole ratkeava onko tässä tapauksessa HCC etäpesäkkeitä pystyivät etäispesäkkeitä vai ei.

Late levitetään kasvainsolut pystyvät muodostamaan etäpesäkkeitä

Kuten edellä johdannossa jaksossa ei tiedetä, kasvainsolujen levitetään myöhään kehittämisen aikana primaarikasvaimen ja etäpesäkkeet ovat vielä kykenevät muodostamaan edelleen etäpesäkkeitä. Tätä kysymystä käsiteltiin jo malliskenaarioissa C ja D (taulukko 1, Fig. 4 paneelit C ja D). Molemmissa skenaarioissa soluissa, jotka oli levitetty primaarikasvaimen (SCN. C ja D) ja etäpesäkkeitä (SCN. C) jälkeen olivat saavuttaneet 10

8, 10

9 tai 10

10 solua , vast., eivät enää pysty muodostamaan etäpesäkkeitä.

simulaatioiden tulokset on esitetty kuviossa. 5, paneelit C ja D vastaavat keskihajonnat molemmissa vaihtoehdoissa on esitetty kuvassa. S4 ja S5. Olettaen, että kasvainsolut eivät enää pysty muodostamaan etäpesäkkeitä, jos ne levitetään peräisin primaarikasvaimen suurempi kuin 10

8-soluista, ei ole metastaaseja esiintyy lainkaan. Näin ollen, ei ole vastaavia tietoja on esitetty kuvaajat. Seuraavaksi tutkittiin, levittää kasvainsoluja eivät enää pysty muodostamaan etäpesäkkeitä, jos ne levitetään primaarikasvaimen tai metastaasin suurempi kuin 10

9-soluja. Vertaamalla simulaation tulokset tässä skenaariossa (katkoviivat kuviossa. 5, paneelit C ja D) ja kliinisiä tietoja, on selvää, että simuloitu data ei sovi kliinisessä käytännössä. Vain datapisteet kolmen suurimman etäpesäkkeet kunkin CT sopivaksi simulointitulokset, mikä osoittaa, että solut, jotka oli levitetty primaarikasvaimen tai etäpesäke suurempi kuin 10

9 solua todellakin pitää niiden kyky muodostaa etäpesäkkeitä. Lopuksi tutkittiin syöpäsolujen levitettiin primaarikasvaimen tai metastaasit suurempi kuin 10

10 solut kykene muodostamaan etäpesäkkeitä. Simulointitulokset Tämän skenaarion (yhtenäiset viivat kuvassa. 5, paneelit C ja D) olivat yhteensopivia kliinisiä tietoja, mikä osoittaa, että se voisi olla mahdollista, että solut, jotka oli levitetty primaarikasvaimen tai metastaasit suurempi kuin 10

10 solut eivät enää pysty muodostamaan etäpesäkkeitä. Mutta koska kliiniset tiedot eivät kata koko kirjon etäpesäkkeiden kokoa, se voi olla mahdollista, että ne pitävät kyky muodostaa etäpesäkkeitä jälkeen kasvain oli saavuttanut tämän koon. Kuten vertailu Skenaariossa A ja B, simulointitulokset skenaarion C (etäpesäkkeet eivät metastaaseja) ja D (etäpesäkkeitä älä metastaaseja) osoita mitään eroja rajoissa kliinisen tiedon. Erot olivat vasta nähty myöhään aikana ajan myötä ja hyvin pieniä etäpesäkkeitä ( 10

6 solua).

ympyrät, neliöt ja kolmiot edustavat kliiniset tiedot potilaasta otettuja klo päivinä 1110, 1237 ja 1310 jälkeen arvioitu alkuperä primaarikasvaimen. Kumulatiivinen määrä etäpesäkkeiden koon mukaan etäpesäkkeitä on esitetty. Neljä erilaista skenaariota simuloitiin (katso taulukko 1 ja kuvio. 4). Tulokset skenaariot A ja B molemmat sopivat hyvin yhteen kliiniset tiedot. Simuloitu data eroaa vain välillä hyvin pieniä etäpesäkkeitä (katso myös kuvio. S3). Siten perusteella saatavilla olevien kliinisten tietojen ei ole ratkeava onko etäpesäkkeitä metastaaseja tai ei. Simulointi tulokset skenaarioiden C ja D osoittavat selvästi tasanne, joka johtuu siitä, että ensisijainen kasvain saavutti tasanteen kokoa 10

9 (katkoviivat) tai 10

10 (yhtenäiset viivat) soluja, huomattavasti. Kaikki solut, jotka levitetään primaarikasvaimen lähtien ei enää kykene muodostamaan etäpesäkkeitä. Skenaariossa D vain primaarikasvaimen pystyy metastaaseja, joten enää etäpesäkkeitä luodaan. Määrä etäpesäkkeiden pysyy samana, kun taas nykyiset etäpesäkkeitä pitää kasvaa. Skenaariossa C etäpesäkkeitä pystyvät levittämään uusia etäpesäkkeitä. Tämän seurauksena useita metastaasien alkaa kasvaa jälleen, heti kun ensimmäinen etäpesäkkeitä levinnyt primaarikasvaimen ovat riittävän suuria levittää etäpesäkkeitä itse. Toinen tasanne on havaittavissa myös tapauksia, solut levitetään kasvaimista yli 10

9 solua menettävät kyky muodostaa etäpesäkkeitä (katkoviivat). Tämä toinen tasanne ilmoittaa, että ensimmäinen etäpesäke saavutti koko 10

9 solua, too. Tällainen toinen tasanne ei voida havaita, että yhtenäiset viivat koska asti päivänä 1310 yksikään etäpesäkkeiden saavuttanut kriittisen koon 10

10 solua. Tämän lisäksi kuviossa frekvenssijakautuman etäpesäkkeitä koot piirrettiin kuviossa. S7.

Huomattavat erot määrä etäpesäkkeiden

Kuvio 6 esittää kehittäminen koko kasvaimen massan määrä ja etäpesäkkeiden aikana tauti. Kuten edellä on kuvattu arvon 1 kg toimii vertailukohtana verrataan eri skenaarioissa suhteessa merkitystä potilaalle. Päivä, jona koko kasvain massa 1 kg saavutetaan on merkitty pisteviivalla. Määrä etäpesäkkeiden tänä ajankohtana vaihdella merkittävästi välillä neljä skenaariota A-D (katso taulukko 2). Varsinkin välillä tilanteita, joissa etäpesäkkeet pystyvät metastasoituneet (A ja C), ja ne eivät ole (B ja D) erot olivat hyvin suuria. Skenaariossa 4402 etäpesäkkeitä ja skenaariossa B 501 etäpesäkkeitä olemassa päivä koko kasvain massa 1 kg saavutettiin, mikä johtaa yhteensä ero 3901 etäpesäkkeitä. Skenaariossa C määrä etäpesäkkeiden on 2131, kun taas skenaariossa D määrän etäpesäkkeitä klo päivä koko kasvain massa 1 kg saavutetaan on 38, mikä ero 2093 etäpesäkkeitä.

Jos haluat vertailla erilaisia ​​skenaarioita kannalta merkitystä potilaan koko kasvain massa (sininen viiva), mukaan lukien primaarikasvaimen ja kaikki etäpesäkkeitä, laskettiin. Arvo tappavan kasvaimen massa 1 kg on merkitty katkoviivalla. Määrä etäpesäkkeitä (punainen viiva) myös havainnollistettu kaaviossa. Kasvaimen massa on kartoitettu vasemmalle y-akselit ja useita metastaasien oikealle y-akseleita. Päivä, jona primaarikasvaimen ja etäpesäkkeitä saavuttaa kokonaismassa 1 kg on merkitty vihreällä katkoviivalla. Jälleen neljä erilaista skenaariota simuloitiin: A) Etäpesäkkeitä pystyvät etäispesäkkeitä. B) Etäpesäkkeitä eivät pysty etäispesäkkeitä. C) Ensisijainen kasvain ja etäpesäkkeitä etäispesäkkeitä vain kunnes ne saavuttavat koon 10

10 solua. Etäpesäkkeitä pystyvät etäispesäkkeitä. D) Ensisijainen kasvain ja etäpesäkkeitä etäispesäkkeitä vain kunnes ne saavuttavat koon 10

10 solua. Etäpesäkkeet eivät pysty etäpesäkkeitä.

Yhteensä syöpäkasvain ei vaikuta, jos etäpesäkkeitä eivät etäispesäkkeitä tai ei

Toisin kuin suuria eroja määrän etäpesäkkeitä, aika yhteensä Darfuriin kasvain massa 1 kg erosivat vain hyvin vähän. Skenaariossa se saavutetaan päivänä 1728, kun taas skenaariossa B se saavutetaan päivänä 1740. Tämä selittää ero on vain 12 päivää. Sen sijaan määrä etäpesäkkeiden vaihteli noin 3901 etäpesäkkeitä. Skenaarioissa C ja D päivä saavutettaisiin yhteensä kasvain massa 1 kg siirrettiin tulevaisuuteen vain 52 päivää, kun taas määrä etäpesäkkeiden vaihteli noin 2093 etäpesäkkeitä.

Etäpesäke muodostuminen on varhainen tapahtuma <