Krooninen sairaus

tiivistelmä

paljastaminen SNP (yhden emäksen monimuotoisuus) -ympäristö vuorovaikutuksia voi synnyttää uusia hypoteeseja funktio huonosti tunnettu perimä ja ympäristötekijät, kuten torjunta-aineet. Arvioimme SNP-ympäristön välistä vuorovaikutusta 30 vahvistettiin eturauhassyöpä alttiuslokukset ja 45 torjunta-aineet ja eturauhassyövän riskiä 776 tapauksissa ja 1444 tarkastuksia Agricultural Health Study. Käytimme ehdoton logistisen regression arvioida kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI). Multiplikatiivinen SNP-torjunta-vuorovaikutuksia laskettiin käyttäen uskottavuusosamäärä. Korjauksen jälkeen useita testejä käyttäen False Discovery Arviointimenetelmä, kaksi yhteisvaikutuksia pysyi huomionarvoista. Miehillä, joilla on kaksi T alleeleissa rs2710647 EH verkkotunnuksen sitovan proteiinin 1 (

EHBP1

) SNP, riski eturauhassyövän niissä on korkea malationilla käyttö oli 3,43 kertaa joilla ei ole käyttöä (95% CI: 1.44- 8,15) (P-vuorovaikutus = 0,003). Miehillä kuljettaa kaksi A-alleeleissa rs7679673 in

TET2

, riski eturauhassyövän liittyy suuria aldriini käyttö oli 3,67 kertaa joilla ei ole käyttöä (95% CI: 1,43, 9,41) (P-vuorovaikutus = 0,006) . Sen sijaan yhteydet olivat null muiden genotyyppien. Vaikka lisätutkimuksia tarvitaan ja tarkkaa mekanismia ei tunneta, tämä tutkimus osoittaa tunnetaan geneettinen alttius lokusten voi muuttaa riskiä välillä torjunta-aineiden käytön ja eturauhassyöpää.

Citation: Koutros S, Berndt SI, Hughes Barry K, Andreotti G , Hoppin JA, Sandler DP, et ai. (2013) Genetic alttiuslokukset, torjunta Altistuminen ja Eturauhassyöpä Risk. PLoS ONE 8 (4): e58195. doi: 10,1371 /journal.pone.0058195

Editor: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 02 elokuu 2012; Hyväksytty: 03 helmikuu 2013; Julkaistu: 04 huhtikuu 2013

Tämä on avoin-yhteys artikkeli, vapaa kaikki tekijänoikeudet, ja saa vapaasti jäljentää, levittää, välittää, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta. Teos on saatavilla Creative Commons CC0 public domain omistautumista.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukee Intramural tutkimusohjelma National Institutes of Health, National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiology and Genetics (Z01CP010119 ) ja National Institute of Environmental Health Sciences (Z01ES049030). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Työperäinen altistuminen torjunta-aineille on liittynyt lisääntynyt eturauhassyövän riski monissa epidemiologisissa tutkimuksissa [1] – [6]. Erityisesti useat ryhmät tai kemikaaleja luokkia on yhdistetty eturauhasen syöpä, kuten triatsiini rikkakasvien torjunta [1], [7], [8], orgaanisten hyönteismyrkyt (OC) [8] – [11], ja organofosfaattitorjunta hyönteismyrkyt (OP) [8 ], [12], [13], mutta mikään yhdistysten ovat ratkaisevia, ja on epäselvää, mitä erityisiä torjunta-aineita voidaan ajaa ryhmän havainnoista. Agricultural Health Study (AHS), prospektiivinen kohortin lisensoitu yksityisten ja kaupallisten aineiden applikaattorit Iowan ja Pohjois-Carolinassa, olemme johdonmukaisesti havaittu ylimäärä eturauhassyövän keskuudessa AHS miesten miehiin verrattuna yleisen väestön Iowan ja North Carolina [ ,,,0],14], [15] ja jatkuessa seurannan tämän kohortin me raportoi äskettäin ylimäärä eturauhassyövän riskiä osallisena neljässä hyönteismyrkkyjä, fonfossi (OP), terbufossi (OP), malationi (OP), ja Aldrin (OC) [ ,,,0],16].

Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat tunnistaneet useita itsenäisiä yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) riskitekijöiksi eturauhassyövän [17] – [27]. Koska nämä löydöt, iso epidemiologisissa tutkimuksissa on yritetty löytää SNP-ympäristön vuorovaikutus toiveet synnyttää uusia hypoteeseja toiminta monien näiden geenin köyhien alueiden. Samoin SNP-ympäristön vuorovaikutukset tiedotaa ymmärrystämme mahdollisia mekanismeja, joilla ympäristön tekijä saattaisi vaikuttaa riskiä. Olemme aiemmin raportoitu vuorovaikutuksesta Organofosfaatin (OP) hyönteismyrkky fonfossi ja tunnetaan alttiuslokukset että 8q24 alueen ja merkittävästi lisätä riskejä eturauhasen syöpä, mikä viittaa siihen, että variantit tunnistaa GWAS voivat olla vuorovaikutuksessa ympäristötekijöistä [28]. Yhä tietoa funktio 8q24 alueen syövän kehittymisessä [29] – [31], tämä havainto antaa arvokasta tietoa siitä, miten torjunta-aineiden käytöstä saattaa toimia vaikuttamaan eturauhassyövän riskiä.

Tässä tutkimuksessa käytämme hiljattain genotyyppi tiedot 32 eturauhasen GWAS SNP edelleen tutkia mahdollisia SNP-aineiden vuorovaikutusta ja eturauhassyövän riskiä vuonna 2220 AHS Tutkimuksiin kuului sisäkkäisen tapauskontrollitutkimuksessa.

Materiaalit ja menetelmät

tutkimuspopulaatio

AHS on tulevaisuuteen kohorttitutkimuksessa, joka sisältää 55747 miespuolinen lisensoitu torjunta applikaattorit Iowassa ja North Carolina, rekrytoidaan 1993 kautta 1997 [32]. Aikana seurantahaastattelussa toteutettiin 1999-2003, applikaattorit kysyttiin suuvesi huuhtele näyte antaa DNA poskeen soluista. Noin 72% kaikista applikaattorit, jotka ovat suorittaneet seurantahaastattelussa palautti poskeen näyte. Lisäksi applikaattorit kanssa tapaus eturauhasen syöpä, joka ei ollut palannut näytteen seurannassa pyydettiin erikseen tarjota yksi, jossa on 307/561 (55%) paluu näytteen. Valkoinen mies torjunta applikaattorit diagnosoitu tapaus eturauhassyöpä vuosien 1993 ja 2004 kuuluvat nykyiseen sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa. Kelpoisuus, ja poissulkukriteereitä on kuvattu aiemmin [28]. Lyhyesti, syöpätapausta koodattiin käyttäen

kansainvälisen tautiluokituksen varten Oncology

, 2

nd edition, ja vaihe (paikallinen, alueellinen, kaukainen, unstaged) ja laatu (hyvin eriytetty, kohtuullisesti erilaistunut, huonosti eriytetty , erilaistumaton, puuttuvat) on otetun valtion syöpärekisterit Iowassa ja Pohjois-Carolinassa. Hyväksyttävät tarkastukset ovat usein sovitettu 02:01 tapauksiin mennessä syntymäaika (+/- 1 vuosi). Kontrollit olivat valkoisia, miespuolinen applikaattorit joka toimitti poskeen solun materiaalia, oli elossa eivätkä menettäneet seurata aikaan tapauksen diagnoosin, ja ei ollut aikaisempaa syövän diagnoosia paitsi ei-melanooma ihosyöpä. Näiden pohjalta kriteereillä, 841 tapausta (66% koko valkoinen tapausten kohortin vuodesta 2004) ja 1659 kontrolliraskauksiin (yhteensä N = 2500). Johtuen genotyypitys Tilan puutteen 164 verrokkia ulkopuolelle. Lopuista näytteistä, 108 poistettiin riittämättömän tai huono DNA laatu (N = 20; 14 tapausta, 6 valvonta) tai 90% kurssin suoritusta (eli yli 10%: n SNP epäonnistui tietyn näytteen, N = 88; 47 tapauksessa, 41 tarkastukset). Olemme lisäksi tunnistettu 5 henkilöä, joiden arveltiin olevan ei-valkoinen ( 80% Euroopan syntyperä käyttäen Structure [33] tai merkittävää poikkeamista kaksi ensimmäistä komponentit pääkomponenttianalyysi [34]) jättää lopullisen näytteen koko 776 tapausta ja 1444 tarkastuksia. Osallistujat toimitti kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, ja tutkimussuunnitelman hyväksyi Institutional Review hallituksissa National Institutes of Health, Iowan yliopistossa, ja muiden urakoitsijoiden noudattaen kaikkia soveltuvia vaatimuksia Yhdysvalloissa.

Genotyping ja laadunvalvonta

Kolmellekymmenellekahdelle SNP ei aikaisemmin genotyypitetty AHS mutta raportoidaan alttiuslokukset alkaen GWAS eturauhassyövän [17] – [27] arvioitiin. Genotyypin suoritettiin NCI: n Core genotyypin Facility (https://cgf.nci.nih.gov/operations/uniplex-genotyping.html) [35], käyttäen Applied Biosystems TaqMan® SNP genotyypin määritykset. SNP alhaisen kurssin suoritusta ( 90% näytteistä) jätettiin (rs1465618 ja rs4962416). Keskimääräinen genotyypitys oli 96% jäljellä 30 SNP. Ei SNP ilmeni merkkejä poiketaan Hardy-Weinberg mittasuhteita alfa = 0,05 /30 = 0,0017 jälkeen Bonferroni korjauksen. Sokaisi kaksoisnäytteillä (5%) oli myös yksimielisiksi ja näiden näytteiden oli 100%.

Tilastollinen analyysi

Ehdoton logistisen regression avulla arvioitiin kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusväli (CI) varten yhdistyksen välillä SNP ja eturauhassyöpää sekä vuorovaikutusta SNP ja torjunta-aineiden käyttöä eturauhassyövän riskiä. SNP yhdistysten genotyypit koodattiin laskee riskin alleelin oletetaan log-lisäaine mallia ja malleja ikä- (10 v-välein) ja valtion (Iowa tai North Carolina). Tiedot eliniän käyttöä 50 torjunta oli jää kaksi itsehallinnollinen kyselylomakkeet päätökseen vuoden kohortti ilmoittautuminen. Kaikki sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa osallistujat valmistunut ensimmäinen (ilmoittautuminen) kyselylomake, joka tiedusteli koskaan /koskaan käytä 50 torjunta, sekä kesto ja käyttötiheys varten osajoukon 22 torjunta, kun taas 1439 näistä miehistä ( 60,4% tapauksista ja 67,2% hallintalaitteiden), valmistunut toinen (käteen) kyselylomake, joka tiedusteli käyttää jäljellä olevat 28 torjunta. Torjunta-aineet, joiden levinneisyys on alle 5% kuluvana sisäkkäisiä tapaus-verrokki alakonsernin jätettiin lähdössä 45 torjunta-analyysiä varten (17 rikkakasvien, 21 hyönteis- ja 2 kaasutteet, ja 5 sienimyrkyt); luettelo kaikista 45 torjunta-aineet ja niiden käytön yleisyyden on esitetty taulukossa S1. Kumulatiivinen elinikäinen altistuminen kunkin torjunta arvioitiin intensiteetti painotettu elinikäinen altistuminen päivää ja luokiteltu kolmeen ryhmään (ei-altistuneet, matala ja korkea, matala ja korkea jaettu at mediaani kontrollien joukossa kullekin torjunta). SNP-torjunta vuorovaikutuksia, ikä- ja valtion, tutkittiin monikertaisesti mallia käyttäen kolmitasoista torjunta muuttuja ja olettaen hallitseva geneettinen malli SNP. P-arvo (1 df) kullekin SNP-torjunta vuorovaikutus laskettiin vertaamalla sisäkkäisiä mallien kanssa ja ilman rajat tuote termejä käyttäen uskottavuusosamäärä. SNP-torjunta-yhdistelmä, jossa P-vuorovaikutus 0,05 ja merkittävä kohonnut (α = 0,05) eturauhassyövän jälkeen monotoninen kuvio yhä torjunta altistumista yhdessä genotyyppi ryhmässä ja mitään merkittävää yhdistyksen toisessa ryhmässä on esitetty. Olemme myös arvioida torjunta-vuorovaikutuksia kumulatiivinen pisteet muuttuja (jatkuva ja kategorinen) koodaamalla genotyyppiä kuin nolla, yksi tai kaksi riski alleelien vaikutuksen arvioimiseksi useiden riippumattomien SNP (n = 26, mukaan luettuina 8q24 [28]) ja eturauhasen syöpäriskiä. Kaikki P-arvot ovat kaksipuolisia ja kaikki analyysit suoritettiin käyttäen AHS datan versiota P1REL0712.04.

soveltanut vääriä löytö määrä (FDR) (Benjamini – Hochberg säätö) tapa selittää odotettua osuutta väärien löytöjä. FDR arvot laskettiin erikseen kullekin torjunta tuloksista 30 testien (ts kokonaismäärä SNP evaluoida) arvioinnissa yhdistyksen kunkin SNP-torjunta-vuorovaikutus ja eturauhassyövän riskiä. Vuorovaikutukset katsottiin huomionarvoista klo FDR = 0,20 tasolla.

Tulokset

Applicators nykyisessä tutkimuksessa edustivat applikaattorit suurimmissa kohortti suhteen erilaisia ​​demografisia ominaisuuksia [28]. Myös tapaukset olivat samanlaisia ​​iän, asuinvaltiossaan, ja applikaattorityyppinen valvonnan tutkimuksessa mutta oli suurempi osuus ensimmäisen asteen sukulaisia, joiden suvussa on eturauhassyöpää verrattuna kontrolleihin (16,7% vs. 10,0%, taulukko 1) .

Kaikki havaitut yhdistysten varten 30 SNP ja eturauhassyöpä olivat samaan suuntaan kuin raportoitu GWAS eturauhassyövän [17], [18], [22] – [27], [36 ], [37] (taulukko 2), lukuun ottamatta rs12500426 (

PDLIM5

) ja vastakkaisen alleeli havaittiin olevan Riskimuodon verrattuna alkuperäiseen raportin [17]. Niistä 30 genotyyppi SNP, vahvin yhdistys oli kanssa

MSMB

SNP rs10993994 (p-trendi = 0,0002, taulukko 2). Lisäksi oli kahdeksan lokusten 0,001 P-suuntaus 0,01 (rs1859962, rs5759167, rs2710647, rs4430796, rs7841060, rs902774, rs17632542, rs16901979) ja kolme lokusten 0,01 P-suuntaus 0,05 (rs10896449, rs266849 , rs10486567).

Stratifioitu kertoimet suhdeluvut yhdistyksen välillä torjunta-aineiden käytön ja eturauhassyövän yhteisvaikutuksia 0,05 ja merkittävästi lisätä eturauhassyövän riskiä seuraavista monotoninen malli on esitetty taulukossa 3. miehillä joilla on kaksi T alleeleissa rs2710647 EH verkkotunnuksen sitovan proteiinin 1 (

EHBP1

), riski eturauhassyövän heikosti malationilla käyttö oli 2,17 kertaa joilla ei ole käyttöä (95% CI: 0,91, 5,14) ja niillä, joilla on korkea malationilla käyttö oli 3,43 kertaa joilla ei ole käyttöä (95% CI: 1,44-8,15) (P-vuorovaikutus = 0,003). Miehillä kuljettaa kaksi A-alleeleissa rs7679673 in

TET2

, riski eturauhassyövän liittyy alhainen aldriini käyttö oli 1,86 kertaa joilla ei ole käyttöä (95% CI: 0,73, 4,75) ja korkean aldriinin käyttö oli 3,67 ajat, joilla ei ollut käytössä (95% CI: 1,43, 9,41) (P-vuorovaikutus = 0,006). Sen sijaan yhteydet olivat null muiden genotyyppien. Korjauksen jälkeen useita testejä, molemmat vuorovaikutusten pysyi huomionarvoista at FDR = 0,20 tasolla.

Miehillä kuljettaa variantti alleeli on

PDLIM5

SNP rs1859962 tai rs17021918 lisääntynyt eturauhassyövän riski havaittiin korkea verrattuna ei terbufossin käyttää (OR = 2,05, 95% CI: 1,16-3,64, P-vuorovaikutus = 0,037), (OR = 1,59, 95% CI: 1,03-2,45, P-vuorovaikutus = 0,042), (taulukko 3). Vaikka nimellisesti merkittävästi ilman säätö useita testejä, nämä vuorovaikutukset eivät huomionarvoista säätämisen jälkeen käyttämällä FDR menetelmää.

Ei havaittu interaktioita kumulatiivisen geneettisen pisteet ja torjunta-aineiden käyttöä koskevat eturauhassyövän riskiä (tuloksia ei ole esitetty).

keskustelu

Havaitsimme neljä kvantitatiivisia vuorovaikutukset GWAS loci ja valitse torjunta-aineiden käytön ja eturauhassyövän riskiä. Kaksi näistä, malationi-rs2710647 ja aldriini-rs7679673, oli huomionarvoista at FDR = 0,20 tasolla korjauksen jälkeen useita testejä. Muita yhteisvaikutuksia terbufossin havaittiin myös tasoltaan vähäisemmän merkityksen. Mielenkiintoista, kaikki havaitut yhteisvaikutukset ovat sen torjunta-aineilla, jotka ovat sekaantuneet AHS riskitekijöiksi aggressiivinen eturauhassyöpä [16].

vuorovaikutus OP hyönteismyrkyt malationi ja terbufossi olivat yhdessä nongenic kromosomi 17q24 ja kaksi geenialueisiin,

EHBP1

ja

PDLIM5

. Funktio rs1859962 SNP, joka sijaitsee nongenic alueella, ei ole tiedossa. Vaikka lähin proteiinia koodaavat alueet,

KCNJ2

ja

SOX9

, ovat ~1Mb pois,

SOX9

on mukana eturauhasen epiteelisolujen erilaistumisen ja havaittiin edistää eturauhasen kasvainsoluproliferaation kun voimistuvan [38], [39].

EHBP1

koodaa Eps15 homologiadomeeni sitova proteiini, joka on mukana clathrin endosytoosin avulla, prosessi olennainen neurotransmissiota, signaalitransduktion ja asetus monia solukalvon toimintaa. Muutokset (fuusiot, somaattiset mutaatiot, yli ja ali-ilmentyminen) ja clathrin endosytoosin proteiineja on raportoitu lukuisissa syövissä, mukaan lukien eturauhassyöpä [40].

PDLIM5

(PDZ ja LIM domain 5, jota kutsutaan myös

ENH

tai

ENH1

) on PDZ-LIM proteiinia. PDZ-LIM proteiinit voivat toimia signaalin modulaattorit, vaikuttaa aktiini dynamiikka, säätelevät solujen arkkitehtuuri, ja hallita geenitranskription [41]. Misregulated PDZ-LIM proteiinien on osoitettu edistävän tuumorisolun invaasiota ja etäpesäkkeiden eturauhastuumoreissa ja eturauhassyövän solulinjoissa [42], [43]. Mielenkiintoista, OP torjunta malationi ja terbufossi ovat asetyylikoliiniesteraasin (pilkkovan entsyymin, välittäjäaine asetyylikoliini) estäjät. PDLIM5 havaitaan ilmentyvän eri aivojen alueilla ja on lokalisoitu presynaptisissa hermopäätteissä, joissa välittäjäaine rakkulat on tallennettu [44]. Vaikka ei ole selvää, miten torjunta voivat olla vuorovaikutuksessa näiden variantteja lisätä eturauhassyövän riskiä, ​​on mahdollista, että altistuminen näille torjunta-aineille voi muuttaa tärkeitä signaalintransduktioreitteihin ja /tai vaarantaa solumorfologialtaan edistää syövän.

Toinen vuorovaikutus havaittiin, että orgaanisten (OC) hyönteisten aldriinin ja SNP rs7679673 kromosomissa 4. Tämä SNP sijaitsee kahden geenin alueen,

TET2

, geenin äskettäin luonnehtia tuumorisuppressorigeenin mukana patogeneesin useiden hematopoieettisten tautien [45], ja

PP2A

, geeni sekaantunut androgeeni sääntelyn eturauhassyövän solulinjoissa [46]. Organoklooripestisidien, kuten aldriini, ovat sekaantuneet niin hormonitoimintaa häiritseviä kemikaaleja ja voivat muuttaa androgeenitason vaikuttamaan eturauhassyövän riskiä [47]. Vaikka ei ole suoraa tietoa funktio rs7679673, tämä muunnos on osoitettu liittyvän aikaisemmin sairastumiseen ja on vahvempi yhdessä eturauhassyöpä joukossa, joiden suvussa on eturauhassyöpää [17], [48] . Vuonna AHS, havaitsimme merkittävää vuorovaikutusta aldriinia ja suvussa eturauhassyöpää [16]. Pienien nykyisessä analyysi esteenä arvio vaikutuksesta suvussa on Aldriinin-rs7679673-eturauhassyövän yhdistys (3-tie vuorovaikutus).

Vaikka havaitsimme mielenkiintoinen vuorovaikutuksia, otoskoko nykyisen tutkimus on rajallinen. Tämä rajoitettu otoskoko heijastuu pieni solumäärä joidenkin geenien altistuminen ryhmissä ja kykenemättömyys saavuttaa samaa suuruusluokkaa tavataan GWAS kaikkien SNP yhdistyksille. Tämä ei poista tärkeitä nämä SNP väestömme koska niiden tiedetään riski variantteja eturauhassyövän perustettua GWAS. Pidimme myös monia vuorovaikutuksia nykyisessä analyysissä havaintomme voi johtua sattumasta, mutta säätämisen jälkeen monimuuttujille yhteisvaikutusten erottunut. Tulkittaessa mielekkyyden yhteisvaikutuksesta kaksi tekijää, lisää uskoa annetaan myönteisen vuorovaikutuksen kun jokainen komponentti on todettu olevan riskitekijä taudin itsenäisesti. Näin ollen on tärkeää huomata, että vuorovaikutusta löysimme tutkimuksessamme ei havaittu vakiintunut GWAS loci ja käytössä kaksi erityistä torjunta (malationi ja Aldrin), jotka ovat toisistaan ​​riippumatta on liittynyt eturauhassyöpä AHS [16].

monille geeni-altistuksen tutkimuksista, keskeinen rajoitus on laatu valotustiedot. Vuonna AHS, meillä on korkealaatuista tietoa eliniän erityisten aineiden useiden yksityiskohtaisten kyselyjen, jonka on osoitettu olevan luotettavia [49], [50]. Harvat tutkimukset on kyky tutkia vuorovaikutuksia torjunta altistumisen ja geneettiset riskitekijät eturauhassyövän, mikä replikointi Näiden tulosten voi olla vaikeaa.

Yhteenvetona havaitsimme useita positiivista vuorovaikutusta torjunta-aineiden käytön ja GWAS loci. Vuorovaikutukset kromosomin 2p15 SNP rs2710647 ja malationin sekä kromosomissa 4q24 SNP rs7679673 ja aldriini, oli huomionarvoista korjauksen jälkeen useita testejä. Vaikka lisätutkimuksia tarvitaan ja tarkkaa mekanismia, joilla nämä variantit voivat olla vuorovaikutuksessa näiden erityisten torjunta-aineet ovat tuntemattomia, tutkimuksemme herättää mielenkiintoisia kysymyksiä vuorovaikutuksen geneettisten ja ympäristötekijöiden riskitekijöitä eturauhassyöpään.

tukeminen tiedot

Taulukko S1.

Luettelo 45 kemikaaleista arvioitiin vuorovaikutukseen.

doi: 10,1371 /journal.pone.0058195.s001

(DOC) B