Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Riittävä elintoimintojen ja hyvä suorituskyky (PS) ovat yleisiä kelpoisuusperusteita vaiheen I tutkimukset. Koska tulehdus on patogeeninen sekä varoituksia syövän selvitimme ennustetekijöiden suorituskykyä tulehduksen perustuvia indeksejä mukaan lukien neutrofiilien (NLR) ja verihiutaleiden ja lymfosyyttien suhteen (PLR).

Methods

tutkittu tulehduksellinen tulokset 118 valitsemattomat lähetteet. NLR normalisoinnin laskettiin uudelleen klo tauti uudelleenarviointia. Jokainen muuttuja arvioitiin progression-free (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS) on yksi- ja monimuuttuja analyysit ja testattiin 90 päivää eloonjäämisen (90DS) ennustaminen käyttäen vastaanottava operaattori käyriä (ROC).

Tulokset

mukana 118 potilasta, joilla mediaani 4,4 kuukautta, 23% PS 1. LDH≥450 ja NLR≥5 oli monimuuttuja ennustajia OS (p 0,001). NLR normalisointi ennustettu pidempään OS (p 0,001) ja PFS (p 0,05). PS ja NLR rankattu tarkin ennustajia molemmat 90DS kanssa ala ROC arvoja 0,66 ja 0,64, ja OS c-pisteet 0,69 ja 0,60. Yhdistelmä NLR + PS nousi ennustetekijöiden tarkkuus 0,72. NLR oli ulkoisesti validoitu kohortin 126 aiheista.

Johtopäätökset

tunnistaneet NLR kuin validoitu ja tavoite indeksi parantaa potilaan valinnan kokeellisiin hoitoja, sen normalisointi hoidon jälkeen ennustavat varten selviytymisen etu 7 kk. Prospective validointi NLR oikeutettua.

Citation: Pinato DJ, Stavraka C, Flynn MJ, Forster MD, O’Cathail SM, Seckl MJ, et al. (2014) tulehdus Based Score voi optimoida valinta Potilaat, joilla on edennyt syöpä Pidetään varhaisen vaiheen kliinisiin tutkimuksiin. PLoS ONE 9 (1): e83279. doi: 10,1371 /journal.pone.0083279

Editor: Aldo Scarpa, University of Verona, Italia

vastaanotettu: 22 elokuu 2013; Hyväksytty: 11 marraskuu 2013; Julkaistu: 07 tammikuu 2014

Copyright: © 2014 Pinato et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ on osittain tuettu avustuksin Wellcome Trust (https://www.wellcome.ac.uk/), Imperial Experimental Cancer Medicine Centre (ECMC, https://www.ecmcnetwork.org.uk/network-centres/london-imperial /), Cancer Research UK (CRUK, https://www.cancerresearchuk.org/home/) ja Imperial National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre (BRC, https://imperialbrc.org/meidän-tutkimus /tutkimus-teemat /syöpä). UCL työntekijää ovat saaneet tukea ECMC ja BRC (https://www.ecmcnetwork.org.uk/network-centres/london-ucl/). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

henkilön turvallisuuden osallistuvien osaksi vaiheen I onkologian tutkimuksissa on ensiarvoisen tärkeää, jos potentiaalisesti korkean riskin tutkimuslääkkeisiin (IMP) annetaan ensimmäistä kertaa potilailla, joilla saattaa olla lyhyt elinajanodote [1].

tiukat kelpoisuusvaatimukset ennalta määritelty välttää altistumista heikoilla potilailla mahdollisesti haitallisia tai tehoton kokeellisia hoitoja sekä suojella tutkimusten tulokset mahdollisilta epäjohdonmukaisuuksia arvioinnin turvallisuus ja siedettävyys IMP.

tästä huolimatta kelpoisuuden arviointi vaiheen I ehdokkaista vaihtelee huomattavasti funktiona tutkimussuunnitelman ja turvautuu suurimmaksi osaksi subjektiivinen kliininen muuttujia kuten suorituskyky (PS) ja ennustettu elinajanodote [2]. Vaikka huono PS on tunnettu kuolleisuuden ennustaja syöpäpotilailla, on huolestuttu kuin sen todellinen luotettavuus onkologiaan tutkimuksissa potilailla [3] ja siellä on erimielisyyttä siitä, onko potilaalla on ”keskivälin vajaatoiminta” niiden PS (ts. Pisteytys PS = 2) voidaan turvallisesti tarjotaan mahdollisuus koehoitoja.

näistä syistä, tutkimustoimintaa on tehty saada uusia ja objektiivisempi ennustetekijöitä vaikuttavista tekijöistä vaiheen I Oncology potilasryhmässä. Useita ennustemalleja on ehdotettu parantamaan kelpoisuuden arviointia ja paremmin ennustaa niiden eloonjääminen [4]. Nämä mallit vaihtelevasti kattavat ennustavia huonompi tulos kuten hypoalbuminemia, korkea tuumorikuorma, kohonnut seerumin laktaattidehydrogenaasin (LDH), lymfopenia sekä kehittyneet PS [5], [6], [7], [8], [9].

on kuitenkin huomattava erimielisyyttä optimaalinen ennustetekijöiden pisteet seurauksena taannehtivuus joitakin julkaistuja tutkimuksia ja siksi, ettei riippumattomien validointi ehdotetun algoritmien [10]. Lisäksi useimmat tutkimukset päättelemällä hyödyllisyyttä tietyn pistemäärän seulonnassa vaiheen I ehdokkaat ovat peräisin niiden prognostista tietoa ainoastaan ​​potilailla, jotka tosiasiassa saivat tutkimuslääkkeenä [11], [12] toisin kuin valitsematta lähetteet ennen kokeiden rekrytointia . Koska vain noin 30% potilaista tarkoitetun vaiheen I tutkimukset ovat lopulta tarjotaan hoitoa [13], tämä lähestymistapa on saattanut puolueellinen seulonnan muuttujien rajoittamiseksi yleistettävyyttä niiden ennustetekijöiden vallan laajempaan väestö vaiheen I viittauksia. Tämän seurauksena minkään ehdotetuista ennustetekijöiden tulokset rutiininomaisesti sisällytetty suunnittelussa faasin I tutkimuksessa protokollia.

Toinen rajoitus näistä tulokset on niiden kyvyttömyys dynaamisesti käytetään koko hoitojakson arvioida hoidon aiheuttamaa edut ja kerrostuvat yksilöiden mukaan vasteen. Tämä on suurempi seuraus varhaisessa vaiheessa kokeilu, pätevyys luotettava ennustava merkkiaineiden vastetta ei johda ainoastaan ​​selkeämmän tunnistaminen 30-50% potilaista saavutti tautien torjuntaan Seuraavat kokeelliset hoidot [7], [12], mutta parantavat myös varhaisten farmakodynaamiset vaikutukset, suuria positiivisia vaikutuksia optimaalinen annos valinta testatuista yhdisteistä [14]. Monien Uusien hoitomuotojen aiheuttaa taudin vakauttaminen muuttamatta yleistä kasvaimen kokoa, on vaatimus vaihtoehtoisia menetelmiä, joilla arvioidaan IMP toimintaan.

Tulehdus on kriittinen komponentti synnyssä [15] sekä etenemistä syöpä [16]. Kun läsnä on akuutin vaiheen reaktio on yleinen tapahtuma syöpäpotilailla ja johtuu ylimääräisen pro-inflammatoristen sytokiinien, kuten interleukiinit (IL-1, IL-6, IL-8), tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-α) ja interferonit [17]. Tämä systeemisen tulehdusreaktio, joka on tarkoitus ilmentää sekä taudin aktiivisuutta sekä isännän synnynnäisen vastaus kohti kasvain, on kausaalinen rooli päätettäessä useimmissa yleisoireita ja merkkejä raportoimat syöpäpotilailla kuten laihtuminen, ruokahaluttomuus, väsymys ja syöpä liittyvä anemia [18]. Systeeminen tulehdus voidaan helposti ja toistettavasti määrällisesti potilailla käyttäen useita prognoosi- indeksejä, kuten neutrofiilien ja lymfosyyttien (NLR) ja verihiutaleiden ja lymfosyyttien suhteen (PLR), molemmat peräisin tulehdusperäistä derangements on täydellinen verenkuva.

huononeminen näiden tulokset on luotettava ennustaja selviytymisen useimpien kiinteiden kasvainten [19], riippumaton vaiheessa ja histologiset alatyypin [20]. Lisäksi hoito indusoi muutoksia NLR on äskettäin luokiteltu ennustajia hoitovasteen eri kasvaintyypeille [21], [22], [23]. Nämä tulokset eivät ole koskaan aiemmin arvioitiin vaiheen I syöpä väestöstä.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli siis verrattain testata NLR ja PLR niiden ennustetekijöiden tehon sarjassa valitsematta lähetteet vaiheen I klinikka. Lisäksi pyrittiin arvioimaan, ovatko muutokset näissä tulokset lasketaan ennalta määritellyn ajan Kasvaimen uudelleenarvioinnin voi ennustaa merkittävän selviytymisen etu saaneilla potilailla yhteydessä vaiheen I Oncology kokeissa.

Methods

Teimme takautuva analyysi kaikista potilaista viittasi Hammersmith varhaisessa vaiheessa tutkimusten yksikkö kiinteällä syöpäsairauksia (Wellcome Trust McMichael Clinical Research Facility, WTMCRF) tammikuusta 2007 joulukuuhun 2011. potilaat tunnistettiin klinikalla luetteloita, paperi- ja sähköiset potilastiedot arvostelu. Täydellinen demografiset ja hoito tietojen kuten sukupuoli, ikä, kasvaimen tyyppi ja laajuus metastaaseja aikaisempi hoito, yksityiskohdat myöhemmin tutkimuksessa osallistumisen (kelpoisuus, tutkimus alkamispäivää) kerättiin yhdessä täydellinen verenkuva, seerumin biokemiallinen profiili ja PS. Kliiniset tulokset kuten kokonaiselinaika (OS, syöpä erityinen) ja 90-päivän kuolleisuus (90DM) laskettiin, kun asian yksikkömme.

Potilailla, jotka ovat tulleet vaiheen I tutkimuksessa, progression- elinaika (PFS) laskettiin aika alkaen ensimmäisen annoksen IMP päivämäärästä radiologisesti todettu sairauden etenemistä. Riippuen protokolla erityisiä vaatimuksia, CT perustuu kasvaimen uudelleenarvioinnin jälkeen tehtiin 6-8 viikkoa tutkimuksesta lähtötasosta. Hoitovaste määriteltiin vanhempi radiologi mukaan Response arviointiperusteet Solid Kasvaimet (RECIST 1,1) [24].

NLR laskettiin jakamalla absoluuttinen neutrofiilimäärä absoluuttinen lymfosyyttiarvo. NLR≥5 pidettiin korotetussa kuten aiemmin on kuvattu [25]. Sama laskelma sovellettiin johtamiseen PLR, 300 ollessa katkaisu positiivisuus mukaisesti aiemmin julkaistu kirjallisuus [26]. Dynaaminen muutoksia biomarkkereiden määriteltiin NLR normalisointia vastaan ​​pysyviä poikkeavuus edellä kuvatulla tavalla [22].

yhteensä 8 osallistuneista potilaista vaiheen I tutkimuksessa suun kautta kohdennettua agentti, pre ja jälkikäsittely

18Fluorodeoxyglucose (FDG) positroniemissiotomografia (PET) skannaa oli saatavilla. Perustaso skannaus otettiin 28 päivän kuluessa annostelusta, kun taas seurata skannausta otettiin seuraavat 2 hoitokerran (8 viikon kuluttua ensimmäisen annoksen IMP). Kaikki PET lukemat suoritettiin samalla radiologi PET-TT sulatettu kuvia, sokkoutettu kliinisiä tuloksia. Muutokset maksimaalinen standardointivaihe oton arvoihin (SUVmax) verrattiin ennen ja jälkeen hoidon.

validoitu merkitys testattujen ennustetekijöiden muuttujia itsenäisesti kerätty joukko tietoja, käyttämällä erillistä kohortin 126 potilailla, joilla on samanlaiset ominaisuudet. Validointi ryhmä koostui yhteensä 107 potilasta peräkkäin varhaisen vaiheen kliiniset kokeet yksikkö University College London Hospital (UCLH) huhtikuusta 2010 tammikuussa 2012. Eräitä potilaalla 19: stä lokakuun 2007 ja helmikuun 2009 oikeudenkäynti yhteistyössä Royal Marsden Hospital Drug Development Unit olivat mukana. Vuokaavio, joka kuvaa sekä potilasaineistoihin on esitetty kuvassa 1.

Tilastollinen analyysi

Pearson Chi-square testiä käytettiin arvioimaan mitään assosiaatioita kategorisen muuttujia. Univariate analyysi erilaisten kliinisten tekijöiden pelastautumiskoulutukseen liittyvä suoritettiin käyttäen Kaplan-Meier tilastoja ja Log-rank-testi. Kukin tekijä testattiin sen itsenäisen ennusteen arvioinnissa monimuuttujamenetelmin mukaan Coxin suhteellista riskin malliin SPSS tilastollista pakettia versio 19 (IBM SPSS Inc., USA). Vaiheittainen taaksepäin oli menetelty ja muuttujat, joiden p-arvo on suurempi kuin 0,10 poistettiin mallista. Konkordanssi indeksin menetelmällä (c index) käytettiin sijoittua eri lavastus järjestelmien kapasiteetin mukaisesti syrjivää potilaiden mukaan tuloksen (OS). Olemme arvioineet vaikutusta ehdokas riskitekijöistä Coxin mallia käyttäen R ja Tilastollinen analyysi System (SAS, Cary, NC, USA) [27]. Käytimme rms paketit tohtori Frank Harrell tunnistaa osajoukko ennustavat takaperin poistamista [28]. Jos arvioimme ennakoivan kyky Coxin suhteellisten riskien mallia, vertasimme todellinen selviytyminen tuloksia käyttökelpoista paria potilaiden arvojen kanssa arvioidun ennustetekijöitä indeksit päässä Cox mallista. Jos arviointi ennustuksen useita biomarkkereita suoritettiin, c indeksi säädettiin sisällä rms paketti yli-optimismi tuottaman mallintaminen ja arviointi tehdään samalla dataa verrattuna 150 bootstrap näytteitä. Kvantitoimme paraneminen ennustavan kyky sijoilla ennustetekijöiden pisteet laskemalla uudella c indeksin arvo kuvastaa yhdistelmä prognoosi- muuttujia. C indeksi tuloksena mallia edelleen sisäisesti validoitu vakiintuneilla bootstrap tekniikoilla käyttäen 150 toistojen. Vastaanotin toimii (ROC) käyrä menetelmää käytettiin vertaamaan erotteleva kyky ehdokkaan muuttujien ennustamisessa 90DM. Kaikki p-arvot ovat kaksipuolisia.

Ethics lausunto

Kaikki potilaat mukana tässä retrospektiivinen tutkimus oli antanut nimenomaisen kirjallisen suostumuksen tietonsa tallennetaan sairaalan tietokantaan ja käyttää tutkimus. Kaikki kliiniset tutkimukset tehtiin periaatteiden mukaisesti ilmaistu Helsingin julistus. Virallinen hyväksynnän käyttää Taannehtivien tietojen myönsi Hammersmithin Sairaala- tarkastusvirastolle.

Tulokset

Yleisötiedot

Sata ja kaksikymmentäkuusi potilasta tunnistettiin uuden peräkkäisen lähetteet että WTMCRF Imperial College London. Tapaukset, joissa on riittämätön seuranta (n = 2) tai aiempi tulehduksellinen sairaus tai aktiivinen samanaikainen infektio ajankohtana lähetteen (n = 6) jätettiin pois. Kliinis kuvaavia muuttujia potilaamme sarja on koottu taulukkoon 1. Vaikka lähtötason bloods olivat käytettävissä kaikilla potilailla albumiini puuttui 58 (49%) potilaalla ja LDH 41 (34%) potilaista. Kaikkiaan 96% potilaista oli arvioitavissa, että testattujen ennustetekijöiden tulokset (NLR ja PLR), kun taas 98% oli arvioitavissa ECOG.

training set useimmilla potilailla oli naisia ​​(67% ) ja oli näyttöä etäispesäkkeitä ainakin yhdessä sisäelinten päällä (91%). Kaksikymmentäviisi prosenttia potilaista oli PS 1-3. Tuolloin analyysin 85 potilasta oli kuollut (72%). Syöpä erityinen OS koko kohortin oli 4,4 kuukautta (vaihteluväli +0,2-39kuukausi) ja koko yhdeksänkymmentä päivän kuolleisuus oli 41%. Viisikymmentä kaksi potilasta (44%) hoidettiin yhden 7 vaiheen I tutkimuksissa, suurin tutkii molekyylirakennetta suunnattu aineita (71%). Ei potilasta valittiin sen perusteella, kohdegeenin /proteiinin ilmentymisen. Suunnitellulla CT uudelleenarvioinnin, yksi aihe näytti osittaisen vasteen (2%), 18 oli sairaus vakauttaminen (35%), kun taas loput 33 tauti oli edennyt (63%). Mediaani PFS tässä alaryhmässä oli 1,7 kk (+0,2-+18,7kuukautta), kun taas mediaani oli 5,6 kuukautta (1,3-+38,6kuukautta).

suhde tulehdukselliset tulokset ja potilaan ominaisuuksista

mukaan on tulehduksellinen tulokset, 36% potilaista harjoitussarjassa oli epänormaali NLR taas 33% oli epänormaali lainausoikeus lähtötilanteessa. Tuolloin taudin uudelleenarvioinnin, The NLR laskettiin uudelleen ja 34% hoidetuista potilaista osoitti pahenemisen NLR indeksin. Kohonnut NLR lähtötilanteessa liittyi kehittyneempien PS (p 0,001), läsnäolo 2 sivustoja etäpesäkkeiden (p = 0,04), LDH (p = 0,04), hypoalbuminemia (p = 0,002), anemia (p = 0.01) ja nuorempia (p = 0,05). Kohonnut PLR liittyi anemia (p = 0,03) (taulukko 2).

Tulehduksellinen tulokset ja selviytymisen

Univariate analyysi selviytymisen paljasti albumiini 35 g /L (p 0,001), kehittynyt PS (p 0,001), hemoglobiini 12 g /l (p = 0,01), useat aikaisemmat systeemisen riviä (p = 0,02), kohonnut NLR (p 0,001) sekä normalisoituminen NLR hoidon (p 0,001) merkittäväksi ennustajia OS, jossa hypoalbuminemia (p = 0,01), korkea LDH (p = 0,005), huono PS (p = 0,006), korkean riskin NLR (p = 0,04) ja NLR normalisoituminen (p = 0,03) täyttäviä itsenäisiksi ennustajia seuraavat monimuuttujamenetelmin.

potilaat, joilla NLR oli ≥5 oli mediaani 4,2 kuukautta, kun potilaalla on NLR 5 oli mediaani arvo 7,7 kuukautta. Normalisointi NLR at tauti uudelleenarviointia liittyi 7 kuukautta parannus OS (12,5 vs. 5,5 kuukautta) (kuva 2).

NLR normalisoinnin lasketaan tauti uudelleenarviointi ennustaa paremmin OS (paneeli C) ja PFS (paneeli D). Vastaanotin operaattori käyrä vertailuun PS, lähtötilanteen NLR ja PLR ennustamiseen 90 päivää eloonjäämisen (paneeli E).

Yhdistyksen välillä LDH tasolle esitys (p = 0,04) ja NLR normalisoitumisen hoidon (p = 0,04) ja PFS todettiin ja vahvistettiin olevan riippumaton ennusteita at monimuuttujamenetelmin (p = 0,009 ja 0,008 vastaavasti) (taulukko 3). Saavuttaneiden potilaiden NLR normalisoinnin aluksi uudelleenarviointi oli mediaani PFS 3,8 kuukautta, kun taas potilailla, joilla NLR pysyi jatkuvasti koholla tai pahentunut ensimmäisen arvioinnin oli mediaani PFS 1,3 kuukautta.

Comparative suorituskyky Prognostiset mallit

ROC-käyrä analyysi paljasti ECOG (pinta-ala (AUC) = 0,63, 95% luottamusväli 0,53-0,77, p = 0,02), perustason NLR (AUC = 0,65, 95% CI +0,54-,76, p = 0,007), mutta ei perustasolle PLR ​​(AUC = 0,53, 95%: n luottamusväli 0,42-0,64, p = 0,60) ja merkittävästi ennustaa 90DM (kuvio 2).

erottelukykyyn kunkin prognostisen järjestelmän verrattiin avulla Harrell’in konkordanssin indeksi. C-pisteet laskettiin kullekin ennustetekijöiden pisteet. ECOG oli c-indeksin 0,69 (95% CI 0,56-0,82), jonka jälkeen NLR 0,60 (95% CI 0,50-+0,70) ja PLR 0,53 (95% CI +0,42-,64). Parantaminen erottelukykyyn ensimmäisen sijoittui ennustetekijöiden muuttuja saatiin yhdistämällä NLR kanssa ECOG, synnyttää uuden c-indeksi 0,72 (95% CI 0,59-0,83).

Validation ennustemalleja

ennusteen arvioinnissa ja syrjivää kyky tulehduksellisten tulokset testattiin vielä itsenäinen aineisto koostuu 126 potilailla, joilla on OS (mediaani 3,8 kuukautta, alue 0,5-43,4, p = 0,09), ECOG (20% PS 1 , p = 0,14) ja lukumäärä edellisen hoidon linjat (mediaani 2, alue 0-8, p = 0,34) kuin kuvattiin opetusjoukolla. Täydellinen kliinis profiili validointi kohortti on kuvattu taulukossa 1.

validointi joukko, kehittynyt ECOG (HR 1,98 95% CI 1,2-3,1, p = 0,003), hypoalbuminemia (HR 4,3 95% CI 2,1-8,5, p 0,001) ja kohonnut NLR aikaan lähete (HR 2,2 95% CI 1,4-3,5, p = 0,001) on vahvistettu univariate ennustavia säilymiseen, kun taas PLR 300 (p = 0,08) ja lukumäärä metastaasien (p = 0,69) eivät säilytä ennusteen arvioinnissa. Monimuuttujamenetelmin OS osoitti, että kohonnut NLR (HR 2,84 95% CI 1,6-5,0, p 0,001), hypoalbuminemia (HR 5,11, 95% CI 2,4-10,7 p 0,001) ja huonompi ECOG (HR 1,71, 95% CI 1,0 -3,1 p = 0,08) ennustivat huonompaan OS. Syrjivyys kapasiteetti NLR, arvioituna c indeksi oli 0,63 (95% CI 0,51-0,76), kun taas laskettu c pisteet ECOG oli 0,65 (95% CI 0,54-0,76). Paraneminen erotteleva kyky PS vahvistettiin validointi asetettu yhdistettynä NLR, että johdetaan tuloksena c pisteet 0,70 (95% CI 0,59-,81). Kuten taulukosta 4, kohonnut NLR ennustetaan merkittävästi elinajan tuloksia potilailla, joilla on säilynyt sekä pitkälle ECOG sekä koulutukseen ja validointi asetettu.

Tulehduksellinen tulokset ja FDG-PET vastaus

Tutkimusanalyysi tutkivat yhdistyksen välillä muutoksia NLR hoidon jälkeen ja metabolisen vasteen mitattuna

18FDG PET-CT tehtiin 8 henkilöillä, joille ennen ja jälkeen hoidon

18FDG PET-TT käytettiin sillä farmakodynaamisen päätepisteen. Muutokset SUVmax verrattuna ennen ja jälkeen hoidon ja esitetään yhteenveto vesiputous juoni, jossa kukin sarake on tyypillinen SUVmax muutoksen kunkin yksittäisen potilaan (kuvio 3A).

Paneeli A: vesiputous käyrä, joka esittää yksittäisten aineenvaihdunnan vasteita potilaille, joilla on normalisoitu vs. jatkuvasti koholla NLR hoidon jälkeen. Paneeli B: Havainnollinen PET-TT sulatettu aksiaaliset kuvia saatu seulonta ja 8 viikon hoidon suun kautta kohdennettua agentti. Potilaalla 1 15%: n vähennys SUVmax alueella kohteisiin liittyy NLR normalisointia hoidon jälkeen. Potilaalla 2 metabolisen sairauden etenemisen, jossa on 40%: n nousu SUVmax liittyy paheneminen NLR aikaan taudin uudelleen arvioinnin.

Kaikki potilaat, joilla on metabolinen taudin etenemiseen (3/3) luokiteltiin joiden sitkeästi koholla NLR hoidon jälkeen. Käänteisesti saavuttaminen NLR normalisoinnin liittyi kokonaismäärän vähentymiseen tai vakautta SUVmax arvojen 3/4 koehenkilöillä (kuva 3B).

Keskustelu

Potilailla, joilla oli pitkälle edenneitä kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia, jotka ovat tulleet harkitsemaan vaiheen I tutkimuksessa merkintä edustaa ainutlaatuisen heterogeenisen populaation yksilöiden eri syöpätyyppien, altistuminen monirivisille aikaisempi hoito ja odotettavissa oleva elinikä, joka on harvoin yli 9 kuukautta [1].

lakkaaminen tavanomaiset hoidot , riittävän suorituskyvyn tila ja elintoiminnot ovat yleensä ainoat kriteerit, jotka ohjaavat suoriteperusteinen varhaiseen vaiheeseen tutkimuksissa. Kuitenkin nämä parametrit eivät riitä ennustavat kokonaiselinaika, tai jo tunnistamiskeinoina potilaille, jotka johtuvat hyötyvät hoitokokeilua [2].

Tässä tutkimuksessa pyrittiin saada kliinistä arvoa yksinkertainen tulehduksellisten liittyvien tulokset tällaisia kuten NLR ja PLR sekä ennustajia yleistä ennusteen meidän potilaiden ja dynaaminen markkereita, joita voidaan käyttää ositusta tutkimuksessa osallistujat niiden hoitovasteen.

Olemme osoittaneet, että NLR on itsenäinen ennustaja OS, PFS ja varhainen kuolleisuus valitsematon sarjassa joilla on pitkälle edennyt syöpä tarkoitetun ensimmäisen vaiheen palvelu. Mielenkiintoista, meidän tiedot osoittavat, että potilailla, joilla NLR normalisoitui hetkellä suunniteltujen sairauden uudelleenarvioinnin oli selviytymisen voitto 7 kuukauden aikana verrattuna yksilöiden jäljellä tai pahentaa niitä ”korkean riskin” kategoria koko hoidon ajan. Tämä on jatkoa havainnon useiden muiden tutkimusten joka NLR aiheuttamien muutosten hoitoon olisi itsenäinen varhainen ennustaja hoidon hyöty [21], [23], [29], [30].

On vahvoja todisteita kirjallisuudessa osoittaa, että läsnä on systeeminen tulehdusreaktio ennustaa huonompi tulos syöpäpotilailla, riippumaton kasvain sivuston ja vaiheessa [20]. Joukossa useita menetelmiä käytetään mittaamaan systeeminen tulehdus, The NLR ja PLR ovat käytetyimpiä parametrit [31] yhdessä Glasgow’n Prognostiset Score (GPS), jossa otetaan huomioon hypoalbuminemia ja korkeus C-reaktiivisen proteiinin (CRP) [32] .

nosti NLR kuvastaa yhdistetyn tilan neutrofiliaa ja suhteessa lymfopenian seurausta systeemistä vapautumista proinflammatoristen sytokiinien syöpäsolujen tai isännän luonnollinen immuniteetti osana koordinoitua kasvaimen vastaisen vasteen. Lymfopenia on tunnettu kuolleisuuden ennustaja syöpäpotilailla [33] ja osa sen haitallinen vaikutus ennuste on todettu heikentyvän CD8 + sytotoksiset immuunijärjestelmän haara, jossa on välillisten vähentämistä immuunivälitteisiä antituumorivaikutus vastaus [34] . Lisääntynyt NLR heijastaa myös jatkuvaa angiogeneesiä ja proliferaatiopotentiaali kasvainsolujen, kaksi epäedullinen tunnusmerkkejä syöpä [26].

Tutkimuksessamme kohortin potilaalla on korotettu NLR oli huomattavasti huonompi PS, korkeampi LDH, kehittyneempiä tauti ja muita yleisemmin anemiaa, vahvistaa, että korkeus on NLR osoittaa aggressiivisempi kliininen fenotyyppi. Tämä ei ole odottamaton havainto, koska läsnä on systeemisen tulehdusvasteen tiedetään taustalla useimmat kliiniset oireet pitkälle edennyt syöpä, mukaan lukien väsymystä, kakeksia ja ravitsemukselliset lasku [17]. Lisäksi valmistelevan ala-analyysissä 8 aiheista joille ennen ja jälkeen hoidon FDG-PET käytettiin farmakodynaamisen päätepisteen, huomasimme, että kaikki potilaat, joilla on metabolinen sairauden etenemisen luokiteltiin jonka jatkuvasti koholla NLR hoidon jälkeen. Käänteisesti saavuttaminen NLR normalisoinnin liittyi kokonaismäärän vähentymiseen tai vakautta SUVmax arvojen 3 ulos 4 aiheista (kuva 2). Tällainen havainto, joskin luonteeltaan alustava, näyttää edelleen perustelemaan yhteys sairauden aktiivisuuden ja paheneminen tulehduksellinen tulokset.

Meidän seulonta prognoosi- piirteitä perustason NLR rankattu informatiivinen muuttuja ennustamisessa varhain kuolleisuutta ja seurasi potilaan PS toiseksi tarkin ennustaja arvioinnissa OS. Lisäksi lisäämällä NLR PS lisännyt huomattavasti erotteleva kyky PS yksin. Erityisesti olemme huomanneet, että kohonnut NLR itsenäisesti ennustettu elinajan lopputulokseen potilailla, joilla on säilynyt sekä kehittyneempiä PS (taulukko 4). Tämä havainto on merkittäviä vaikutuksia seulonnassa vaiheen I ehdokkaiden riittävä PS (ECOG 0-2) ja ennustettu elinajanodote yli 90 päivää ovat kliinisesti käytetty kriteereitä arvioitaessa kelpoisuutta joilla on pitkälle edennyt syöpä harkita varhaisessa vaiheessa tutkimuksissa. Perustuu havaintojen NLR olisi sen vuoksi hyödyllistä integroida PS lisätä yleistä tarkkuutta prognoosi- ennustuksen niin heterogeeninen potilasryhmässä.

prognostisia vaikutuksia biomarkkerit systeemisen tulehduksen on jätetty suhteellisen osoitteettoman alussa vaiheen kliinisessä tutkimuksessa potilaat, huolimatta aikaisempien raporttien esiin ennusteen arvioinnissa yksittäisten tekijöitä käynnissä tulehdusreaktion kuten leukosytoosi, neutrofiliaa, lymfopenia, trombosytoosi ja hypoalbuminemia tässä potilasryhmässä [5], [35], [36], [37].

Yksi tärkeimmistä rajoituksista arvioinnissa uusien ennustemalleja potilailla, joilla on edennyt syöpä on yksi toimielinten ja retrospektiivinen luonne useimmat tutkimukset [10], jossa selviytyminen ja saantiehtojen voi olla luonnostaan ​​erilainen poikki toimielimissä riippuen tehokkuudesta siirtomenettely kussakin toimielimessä, saatavuus kliinisen tutkimuksen lähtö ja läsnäolo tutkimus-erityiset kelpoisuusvaatimukset. Menetelmiä vahvuus Tutkimuksemme tulee arvioinnin NLR ja PLR avulla rajat validointi riippumatta kerätty joukko potilaita yritetään vähentää vinoutunut otos ja voittaa mahdollisia systemaattinen virhe liittyvät läsnäolo puuttuvien tietojen [38] . Mielenkiintoista, analyysimme osoitti, että NLR ja sen dynaamisia muutoksia hoidon jälkeen ovat riippumattomia ennustajia selviytymisen sekä koulutus ja validointi asettaa, vahvistaen siten yleistettävyyttä tämän havainnon. Tutkimustulosten perusteella ei prognostisia asemaa voitaisiin päätellä, että PLR potilailla harkita vaiheen I tutkimukset, mikä viittaa siihen, että NLR on tarkempi biomarkkereiden systeemisen tulehduksen.

Tutkimuksessamme emme voineet arvioida ennustetekijöiden arvo Glasgow Prognostiset Score, koska CRP ei rutiininomaisesti mitata suurin osa potilaista. Koska taannehtivuus Tutkimuksessamme emme pystyneet validoimiseksi NLR takautuvasti, lähestymistapa, ehdotus voidaan tulevissa tutkimuksissa, varsinkin kun otetaan huomioon suhteellisen pienen otoksen koko meidän potilasaineistoihin verrattuna aiemmin julkaistu retrospektiivinen tutkimuksia yli 2000 vaiheen I tutkimuksessa osallistujat [39]. Merkittävä määrä puuttuvat tiedot syntymässä joidenkin muuttujien analysoimme tarpeet otettava huomioon sen rajoittaminen koskemaan Tutkimuksessamme vahvistaminen tarvetta mahdollisille validoimiseksi NLR ennen systeeminen tulehdus voidaan luotettavasti soveltaa kliinisen areenalla. Lisäetuna tulehduksen perustuvat tulokset, jotka on tutkittava prospektiivisissa tutkimuksissa perustuu niiden mahdollinen rooli ennustettaessa myrkyllisyyden syöpähoitoihin, joka on suurelta osin riippuvainen tulehduksen aiheuttaman heikentyneen sytokromi 3A toimintaa [40] sekä potilaiden ravitsemustilan laskevan [41].

Yhteenvetona olemme osoittaneet, että tulehduksellinen niihin liittyviä muutoksia yhteiseen laboratoriossa markkereita, kuten NLR on helppo laskea, kaikkien saatavilla, halpa ja toistettavia biomarkkereita, jotka voidaan käyttää ennustavia arvioinnissa mahdollisten vaihe I ehdokkaita sekä ennustamisessa kliinistä hyötyä koehoitoja.

ECOG-PS on pitkälti käytetty seulontatyökalun ja on kultakantaan ennustetekijöiden tekijä potilailla, joilla on edennyt syöpä [6], [36 ], [37], [42]. Täällä voimme tarjota alustavaa näyttöä siitä, että NLR voidaan helposti yhdistää ECOG-PS saavuttaa parannettu ja objektiivisempi arvio potilaan ennustetta. Koska meidän tutkimukseen osallistui peräkkäisen vaiheen lähetteet meidän

ad hoc

Saharan analyysiä ei oltu suunniteltu tutkimaan suhdetta kunkin ECOG-PS ositteessa ja NLR, mikä tarve yhdistää ennustetekijöiden kerrostumissa ja alaryhmään potilaat laajempiin luokkiin kuten ”suotuisa” (ts. 0-1) verrattuna ”huono” (ts. 2-3) PS, rajoituksen pitäisi käsiteltävä takautuvasti.

Itse suuruus ennustetekijöiden parannus syntymässä yhdistelmällä ECOG-PS ja NLR on vaatimaton perustuu meidän c-indeksin analyysi. Siitä huolimatta meidän tutkimus edistää käsite samanaikaisen arvioinnin potilaiden PS ja systeeminen tulehduksellinen tila, kaksi itsenäistä ja ei-toisiaan poissulkevia ennustetekijöiden verkkotunnuksia, joiden yhteenlaskettu arviointi olisi tutkittava tarkemmin tulevaisuudessa riittävästi virtaa kliinisissä tutkimuksissa. Yhdessä tuloksemme edistää käytön NLR kuin kaikkien saatavilla biomerkkiaine optimoida kelpoisuuden arviointia joilla on pitkälle edennyt syöpä harkita vaiheen I tutkimukset ja toimia varhaisen ennustaja vastaamisen koehoitoja.

Kiitokset

Haluamme ilmoittaa Dr. Bernard V. Pohjois hänen tilastollista tukea jäsen Farah J. Williams ja Dr. Duncan Wilkins heidän apua tiedonhaun ja tohtori Sebastian Trousil hänen kommentteja käsikirjoitus.