Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

endoteelikasvutekijä tyrosiinia estäjät (VEGFR-TKI) ovat nousseet tehokas täsmähoitoihin hoidossa syöpäpotilaita, esiintyvyys ja riski proteinuria liittyvä nämä lääkkeet on epäselvä. Suoritimme järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi Julkaistujen kliinisten tutkimusten määrällisesti esiintyvyys ja riski proteinuria liittyy VEGFR-TKI.

Menetelmät

Tietokannat päässä PubMed, Web of Science ja tiivistelmiä esitettävä at ASCO kokouksessa jopa 31 toukokuu 2013 etsittiin tunnistaa asiaankuuluvat tutkimukset. Hyväksyttävät tutkimuksiin osallistui Prospektiivisessa faasi II ja III tutkimuksissa arvioidaan VEGFR-TKI syöpäpotilailla riittävästi tietoa proteinuria. Tilastolliset analyysit tehtiin laskea yhteenvedon esiintyvyys, Ristitulosuhde (OR) ja 95%: n luottamusväli (

CI

s) käyttäen joko satunnaisia ​​vaikutuksia tai kiinteä vaikutus mallien mukaan heterogeenisyys mukana tutkimuksissa.

Keskeiset havainnot

yhteensä 6882 potilasta, joilla oli erilaisia ​​kiinteitä kasvaimia 33 kliinisissä tutkimuksissa olivat mukana analyysimme. Esiintyvyys kaikista-asteen ja korkea-asteen (asteen 3 tai korkeampi) proteinuriaksi 18,7% (95% CI, 13,3% -25,6%) ja 2,4% (95% CI, 1,6% -3,7%), tässä järjestyksessä. Potilaita hoidettiin VEGFR-TKI oli huomattavasti suurempi riski kaikki-luokan (OR 2,92, 95% CI: 1,09-7,82,

p

=

0,033

) ja korkea-asteen proteinuria (OR 1,97, 95% CI: 1,01-3,84,

p

=

0,046

) verrattuna potilailla, joita hoidettiin ohjaus lääkitys. Ei ole todisteita julkaisun bias havaittiin.

Johtopäätökset

käyttö VEGFR-TKI liittyy merkittävästi lisätä riskiä sairastua proteinuria. Lääkäreiden tulee olla tietoisia tästä haitallisia vaikutuksia ja seurattava saavilla syöpäpotilailla VEGFR-TKI.

Citation: Zhang ZF, Wang T, Liu LH, Guo HQ (2014) Riskit Proteinuriaa Associated kanssa endoteelikasvutekijä Receptor tyrosiinikinaasiestäjät syöpäpotilailla: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS ONE 9 (3): e90135. doi: 10,1371 /journal.pone.0090135

Editor: Robert Lafrenie, Sudbury Regional Hospital, Kanada

vastaanotettu: 30 syyskuu 2013; Hyväksytty: 28 tammikuu 2014; Julkaistu: 12 maaliskuu 2014

Copyright: © 2014 Zhang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole rahoitusta tai tukea raportti.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Angiogeneesi on tärkeä rooli kasvun, invaasio ja etäpesäke maligniteettien [1] – [5], ja tämä prosessi on pääasiassa verisuonten epiteelin kasvutekijän (VEGF). Viime vuosikymmenten aikana, angiogeneesi-inhibiittorit kohdistaminen VEGF signalointireitille ovat pisimmällä kliinisen kehityksen [6] – [8]. Todellakin, hoitoja, jotka estävät VEGF-reitin, mukaan lukien VEGF-monoklonaalinen vasta-aine bevasitsumabi ja verisuonten epiteelin kasvutekijän reseptorin tyrosiinikinaasin estäjät (VEGFR-TKI), kuten sorafenibilla sunitinibi vandetanib, patsopanibille axitinib, ja regorafenib, ovat osoittaneet kliinistä tehoa hoidettaessa useita pahanlaatuisia kasvaimia ja on hyväksytty käytettäväksi syövän hoitojen sääntelyvirastoja [9] – [17].

kuitenkin, kuten monet terapeuttiset aineet, merkittäviä sivuvaikutuksia liittyy VEGF-kohdistettuja aineita, mukaan lukien tromboosi, verenvuoto, hypertensio, maha-suolikanavan perforaatio ja munuaistoksisuus [18] – [35]. Proteinuria on hallitseva munuaisten toksisuutta. Kahdessa aiemmassa meta-analyysit ovat osoittaneet, että käyttämällä bevasitsumabi liittyi merkitsevästi suurentunut riski sairastua kaikki-luokan (RR, 1,4 pieniannoksiseen bevasitsumabi; 95% luottamusväli [CI], 1,1- 1,7, RR, 2.2 suuri annos; 95% CI, 1,6-2,9) ja korkea-asteen proteinuria (RR, 4,79; 95% CI 2,71-8,46) verrattuna kontrolleihin [19], [36]. Lisäksi on näyttöä siitä, proteinuria on todennäköisesti liittyy farmakologiseen vaikutukseen VEGF-täsmälääkkeet: esto VEGF-reitin [37]. Täten proteinuria saattaa esiintyä myös VEGFR-TKI joka kohdistaa myös VEGF-signaalin kautta. Todellakin, proteinuria liittyy VEGFR-TKI on raportoitu huomattavaa vaihtelua ilmaantuvuutta, jotka vaihtelevat 1,9-57,8% kliinisissä tutkimuksissa [38], [39]. Lisäksi äskettäin abstrakti esiteltiin 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) konferenssi osoittaa, että käyttö axitinib liittyy merkittävästi lisääntynyt riski sairastua korkealaatuisesta proteinuria [40]. Kuitenkin yleinen esiintyvyys ja riski proteinuria muiden VEGFR-TKI ei ole vielä systemaattisesti määritelty. Siksi teimme systemaattinen tarkastelu kirjallisuudessa tunnistaa mahdollisille kliinisten kokeiden VEGFR-TKI ja suorittaa meta-analyysi julkaistut tulokset arvioida esiintyvyys ja riski sairastua proteinuria.

Methods

Tietolähteet

tutkimus suoritettiin mukaan Preferred Reporting Kohteiden-katsaukseen ja Meta-analyysit (PRISMA) selvitys [41], [42] (ks tarkistuslista S1). Haimme PubMed (tiedot vuodesta 1990 toukokuuhun 2013) asiaankuuluvien tutkimuksissa. Avainsanat olivat sorafenibia Nexavarin BAY43-9006 sunitinibi Sutentin SU11248, patsopanibille, Votrient, GW786034, vandetanib, caprelsa, ZD6474, axitinib, AG-013736, cediranib, AZD2171, tivozanib, regorafenib, Linifanib, ABT-869, kliininen kokeiden ja syöpä. Haku rajattiin prospektiivisessa kliinisessä tutkimuksessa julkaistu Englanti. Hakustrategia myös käyttää tekstiä termejä kuten angiogeneesin estäjiä ja verisuonten endoteelin kasvutekijän reseptorin-tyrosiinikinaasin estäjät tunnistamiseen tarvittavat tiedot. Olemme myös suorittaa riippumaton hakuja Web of Science tietokantojen välillä 01 tammikuu 1990, tai 31. toukokuuta 2013 sen varmistamiseksi, ettei kliinisissä tutkimuksissa huomaamatta. Lisäksi etsimme kliinisen tutkimuksen rekisteröitymissivuston (https://www.ClinicalTrials.gov) saada tietoja rekisteröidyn mahdollisille tutkimuksissa. Olemme myös etsinyt tiivistelmiä ja virtuaalinen esityksiä American Society of Clinical Oncology (https://www.asco.org/ASCO) konferenssit joka käytiin Jan 2004 Jan 2013. Jokaisen julkaisun tarkasteli ja tapauksissa kahtena julkaisun vain täydellisin, viime ja päivitetään raportti kliinisen tutkimuksen sisältyi meta-analyysissä

tutkimus Selection

ensisijainen tavoite meidän oli selvittää yleinen ilmaantuvuus proteinuria liittyvä VEGFR-TKI ja vahvistaa yhdistyksen välillä hoitojen VEGFR-TKI ja riski sairastua proteinuria. Näin ollen vain mahdollisille faasi II ja III tutkimuksissa arvioidaan VEGFR-TKI syöpäpotilailla sekä riittävät tiedot proteinuriasta sisällytettiin analyysiin. Vaiheen I kokeet pois johtuen monen annoksen tasolle ja rajoitetun otoskokoja. Kliiniset tutkimukset, jotka täyttivät seuraavat kriteerit sisällytettiin: (1) tuleva vaihe 2 tai 3 tutkimuksista, joissa syöpäpotilaille; (2) osallistujat osoitettu hoidon VEGFR-TKI (yksin tai yhdessä missä tahansa annosta tai taajuutta); ja (3) saatavilla olevat tiedot tapahtumista tai esiintymistä proteinurian ja otoskoko.

Data Extraction and Clinical Päätepiste

Data abstraktio suoritettiin itsenäisesti kaksi tutkijaa, ja välillä on ristiriitaa arvioijat oli ratkaistu yksimielisesti. Jokaisessa tutkimuksessa seuraavat tiedot uutettiin: ensimmäisen tekijän nimi, julkaisuvuosi, kokeiluvaiheessa, määrä Koehenkilöiden, hoitoryhmissä, potilaiden lukumäärä hoidossa ja hallinnassa ryhmien taustalla maligniteetti, mediaani-ikä, mediaani hoidon kesto, mediaani eteneminen vapaa eloonjääminen, haittavaikutuksia kohteisiin (proteinuria), nimi ja annostus VEGFR-TKI aineita. Proteinuria näissä tutkimuksissa arvioitiin ja kirjattiin mukaan National Cancer Institute: n yhteisen terminologian kriteerit haittavaikutusten (version2 tai 3), joka oli laajalti käytetty syövän kliinisissä kokeissa [43]. Suuret erot kahden version mukana tiettyä luokkaa varten proteinurian version 3, johon kuului arvosana 1-5 (taulukko 1). Tätä tutkimusta varten me yksinkertaisesti erotettu proteinuria otetaan kaikki laadut ja korkea-asteen (arvosana 3-5) meidän analyysia.

Tilastollinen analyysi

laskemiseksi esiintyvyys, kokeita osoitetaan potilaiden hoito VEGFR-TKI yksittäisenä aineena käytettiin määrittelemään esiintyvyys proteinuria liittyvien VEGFR-TKI yksin. Niiden potilaiden osuus, proteinuria ja 95%: n luottamusväli (CI) johdettiin tutkimusta varten. Laskea kerroinsuhde (OR), potilaat osoitettu VEGFR-TKI verrattiin vain niihin osoitetaan ohjaamaan hoitoon samassa tutkimuksessa. Käytimme Peto laskentamenetelmä kerroinsuhde (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusväli luottamusväli (CI) korkealaatuisesta proteinuria, koska tämä menetelmä tarjoaa parhaan luottamusväli kattavuus ja on tehokkaampi ja suhteellisesti vähemmän puolueellinen kuin kiinteä tai satunnainen vaikutusten analyysi käsiteltäessä alhainen tapahtuma hinnat [44]. Tutkimusten välisten heterogeenisuus arvioitiin käyttäen χ

2-pohjainen Q tilaston [45]. Heterogeenisuus pidettiin tilastollisesti merkitsevä, kun

P

heterogeenisyys 0,1. Jos heterogeenisyys olemassa, analysoitiin käyttämällä satunnaisvaikutusten malli. Puuttuessa heterogeenisyys, joka on kiinteiden vaikutusten mallin avulla. Tilastollinen testi

p

-arvo vähemmän kuin 0,05 katsottiin merkitseväksi. Vertaamiseksi ilmaantuvuus ero keskuudessa ero kasvaintyyppeihin ja VEGFR-TKI laskemme suhteellinen riski (RR) proteinurian RCC ja muiden VEGFR-TKI käyttämällä esiintyvyys proteinuria ei-RCC tai sorafenibihoidon verrokkeina. Määrällinen 5-pisteen Jadad asteikon avulla arvioitiin laadun mukana tutkimusten perusteella raportointiin tutkimusten ”menetelmiä ja tuloksia [46]. Suoritimme sitten alaryhmä analyysi perustuu laatuun mukana tutkimuksissa: heikkolaatuinen (≤3) vs. korkea laatu ( 3). Läsnäolo julkaisun bias arvioitiin käyttämällä Begg ja Egger testit [47], [48]. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen Versio 2 Kattava meta-analyysi ohjelmaa (Biostat, Englewood, NJ) ja Open Meta-Analyst ohjelmistoversio 4.16.12 (Tufts University).

Tulokset

Tutkimus valinta ja ominaisuudet

yhteensä 883 mahdollisesti merkitystä tutkimukset haettiin sähköisesti, 851 joista on jätetty syistä kuvassa 1. loput 32 tutkimuksissa olivat mukana tarkastelua. Yksi ylimääräinen konferenssi abstrakti sijaitsi seurauksena käsi etsimistä. Lopuksi, yhteensä 33 julkaisua otettiin mukaan tarkastelun. Perustaso ominaisuuksia kunkin tutkimuksessa on esitetty taulukossa 2. Kaikkiaan 6882 potilasta oli käytettävissä meta-analyysi. Mukaan kriteereillä kunkin tutkimuksessa potilaat oli oltava riittävän munuaisten, maksan ja verenkierron toimintaa. Syöpää sairastavilla mukana rintasyövän [49], munuaissolukarsinooma [39], [50] – [59], kilpirauhassyöpä [60] – [62], haimasyöpä [63], [64], pehmytkudoksen sarkooma [65] [66], glioblastoma [67], [68], maksasyövän [38], [69], pienisoluinen keuhkosyöpä [70], munasarjasyöpä [71], nenänielun karsinooma [72], ei-pienisoluinen keuhkosyöpä [73], pahanlaatuinen mesoteliooma [74], alveolaarinen pehmeä osa sarkooma [75] ja peräsuolen syöpä [76] – [79]. Mediaani Jadad pisteet neljästätoista satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksissa oli 3: viisi heistä oli Jadad tulokset 5 jossa mainittiin salaaminen jako selvästi satunnaistamista prosessissa, ja edellyttäen, että potilaiden määrä, jotka vetäytyivät tutkimuksista. Yksi tutkimuksessa ei maininnut menetelmä satunnaistamista prosessissa, mikä oli Jadad tulokset 4. Kuusi tutkimuksissa ei mainittu menetelmä satunnaistamista ja sokaiseva jakoa selvästi satunnaistamista prosessissa, mikä oli Jadad tulokset 3. Toinen kaksi tutkimuksissa oli Jadad tulokset 2.

esiintyvyys kaikista-luokan proteinuria tapahtumien

yhteensä 3,

701

saavien potilaiden VEGFR-TKI single agenttien 23 tutkimuksissa oli saatavilla analyysiä varten. Kahdessa vaiheen III tutkimuksissa potilaita molemmissa ryhmissä saivat VEGFR-TKI ainoana lääkkeenä, jolloin molemmat kädet kuuluivat tähän analyysiin [53], [58]. Oli

604

yhteensä proteinuria tapahtumien joukossa näillä potilailla. Suurin esiintymistiheys (57,8%; 95% CI, 45,2% -69,2%) kuin havaittiin vaiheen II tutkimuksessa munuaissyövän saaneilla potilailla axitinib [39], ja alhaisin esiintyvyys havaittiin faasin III tutkimuksissa pehmytkudoksen sarkooma hoidettujen potilaiden patsopanibille jossa kaksi proteinuria sattui [66]. Käytettäessä satunnaista vaikutusten malli (χ

2-pohjainen Q tilastoa testi: Q = 400,96;

P

0,001

;

I

2 = 94%), yhteenvedossa esiintyvyys kaikista-luokan proteinuria tapahtumia potilailla, jotka saavat VEGFR-TKI oli 18,7% (95% CI, 13,3% -25,6%, taulukko 3).

ilmaantuvuus korkea -laadun proteinuria tapahtumia

yhteensä 3,

812

potilaita

25

tutkimuksissa oli saatavilla analyysiä varten. Oli

76

korkealaatuisesta proteinuria tapahtumien joukossa näillä potilailla. Suurin esiintymistiheys (12,7%; 95% CI, 6,2% -24,4%) kuin havaittiin vaiheen II tutkimuksissa munuaissyövän saaneilla potilailla patsopanibille [57] ja yhtään korkealaatuisesta proteinuria havaittiin kahdessa tutkimuksessa käsiteltiin sorafenibi [38], [56], kahdessa tutkimuksessa käsiteltiin cediranib [54], [71], kahdessa tutkimuksessa käsiteltiin pazoapnib [60], [65], yhdessä tutkimuksessa käsiteltiin axitinib [50], yhdessä tutkimuksessa käsiteltiin vandetanib [ ,,,0],62], ja yhdessä tutkimuksessa käsiteltiin linifanib [69], vastaavasti. Käytettäessä satunnaista vaikutusten malli (heterogeenisuus testi: Q = 72,46;

P

0,001

;

I

2 = 64%), yhteenvedossa ilmaantuvuus korkealaatuisesta proteinurian tapahtumia potilailla, jotka saavat VEGFR-TKI oli 2,4% (95% CI, 1,6% -3,7%, taulukko 3).

ilmaantuvuus proteinurian potilailla, joilla on RCC vs. muu RCC maligniteetti

jotta tutkia suhdetta VEGFR-TKI liittyvät proteinuria ja kasvaintyypeissä, me edelleen analysoineet esiintyvyys proteinurian potilailla, joilla on RCC ja ei-RCC syöpiä. Potilailla, joilla RCC, yhteenvedon ilmaantuvuus kaikkien luokan ja korkean asteen proteinuriaksi 18,4% (95% CI: 11,5-28,3%) ja 2,5% (95% CI: 1,4-4,4%) käyttäen satunnaisvaikutusten mallia; kun taas niille, joilla on ei-RCC maligniteetit, tiivistelmän ilmaantuvuus kaikkien luokan ja korkean asteen proteinuria oli 18,5% (95% CI: 10,7-29,9%) ja 2,3% (95% CI: 1,2-4,4%) käyttäen satunnaisvaikutusten malli. Lisäksi ei ollut merkittävää eroa havaittu välillä RCC ja ei-RCC syövän kannalta ilmaantuvuuden VEGFR-TKI-associated kaikki luokan proteinuria (RR 1,05, 95% CI 0,88, 1,25,

P

= 0,60 ) ja korkean asteen proteinuria (RR 1,26, 95% CI 0.79, 2.02,

P = 0.

33) (taulukko 3).

erot proteinuria ilmaantuvuus keskuudessa eri VEGFR-TKI

Kun ositettu kunkin VEGFR-TKI esiintyvyys kaikkien luokan proteinuriaa oli 11,6% (95% CI: 4,3-27,6%) ja sorafenibin, 20,2% (6,9-46,7%) ja axitinib, 13,5% (95 % CI: 3,9-37,6%) ja patsopanibille, 10,0% (95% CI: 6,7-14,5%) vandetanib, 7,0% (95% CI: 5,1-9,6%) ja regorafenib. 37,8% (95% CI: 27,5-49,3%) ja cediranib, 9,6% (95% CI: 0,9-54,3%) ja tivozanib, ja 27,3% (95% CI, 18,6-38,1%) ja linifanib, vastaavasti. Kuten korkealaatuisesta proteinuria, ilmaantuvuus oli 0,9% (95% CI: 0,4-1,9%) ja sorafenibin, 4,6% (2,2-9,2%) ja axitinib, 2,2% (95% CI: 0,6-6,9%) ja patsopanibille , 0,0% ja vandetanib, 1,4% (95% CI: 0,7-2,9%) ja regorafenib. 3,9% (95% CI: 1,4-10,3%) ja cediranib, 1,5% (95% CI: 0,8-3,1%) ja tivozanib, ja 6,8% (95% CI, 3,9-11,4%) ja linifanib, vastaavasti (taulukko 3 ). Riski sairastua proteinuria merkittävästi vaihteli VEGFR-TKI. Verrattuna sorafenibia cediranib (RR 3,45, 95% CI: 2,41-4,92,

p

= 0,001) ja linifanib (RR 1,96, 95% CI: 1,37-2,80,

p

= 0,002 ) huomattavasti riskiä sairastua proteinuria, vaikka vandetanib (RR 0,62, 95% CI: 0,39-1,00, p = 0,05) ja regorafenib (RR 0,42, 95% CI: ,28-0,63,

p

= 0,001 ) vähensi riskiä sairastua proteinuria. Kuten korkealaatuisesta proteinuria, axitinib (RR 5,11, 95% CI: 2,04-12,8, p = 0,0005), patsopanibille (RR 2,69, 95% CI: 1,05-6,91,

p

= 0,04), cediranib (RR 3,63, 95% CI: 1,10-12,03, p = 0,03) ja linifanib (RR 8,29, 3,15-21,83, p = 0,001) lisäsi merkittävästi riskiä sairastua proteinuria verrattuna sorafenibille (taulukko 3).

Odds Ratio proteinurian tapahtumien

tutkimiseksi erityispanostus VEGFR-TKI kehittämiseen proteinurian tapahtumien ja jättää vaikutuksen sekoittavat tekijät kuten pahanlaatuisesta perussairaudesta, ja muut hoitomuotojen siksi määritetty kertoimet (OR) VEGFR-TKI liittyvä proteinuria tapahtumia. Kaksi vaiheen III tutkimusta ei otettu OR analyysiä sekä ryhmä sai VEGFR-TKI aineet [53], [58]. Yhteensä 2,

220

potilaista 7 RCT olivat mukana laskettaessa OR kaikkien luokan proteinuria tapahtumia, yhdistetyt tulokset osoittivat, että käyttö VEGFR-TKI liittyi merkitsevästi suurentunut riski sairastua kaikki-luokan proteinuria tapahtumia OR = 2,92 (95% CI: 1,09-7,82,

p

=

0,033

, kuva 2) käytettäessä satunnaista vaikutusten malli (

I

2 = 65%,

p

=

0,008

). Johtuen merkittävistä heterogeenisuus mukana tutkimuksissa me suoritetaan sitten alaryhmä analyysin mukaan laadun mukana tutkimuksissa. Tuloksemme osoittivat, että käyttö VEGFR-TKI huomattavasti riskiä proteinurian korkealaatuisten tutkimuksissa (OR 5,48, 95% CI: 2,49-12,03,

p

0,001), mutta ei matala- laatu tutkimuksissa (OR 1,05, 95% CI: 0,42-2,61,

p

= 0,92). Kuten korkealaatuisesta proteinuria tapahtumia, yhteensä 3,

799

potilaista 10 RCT olivat mukana analyysiin. Yhdistetty TAI osoitti, että käyttö VEGFR-TKI huomattavasti riskiä korkealaatuisesta proteinuria tapahtumien joukossa syöpäpotilailla (OR 1,97, 95% CI: 1,01-3,84,

p

=

0,046

, kuva 3) käyttämällä kiinteiden vaikutusten malli (

I

2 = 0%,

p

=

0,93

). Olemme myös suorittaa alaryhmä analyysi perustuu laatuun mukana tutkimusten tutkia mahdollisen riskin ero. Jälleen käyttö VEGFR-TKI huomattavasti riskiä korkealaatuisesta proteinuria korkealaatuisten tutkimuksissa (OR 3,44, 95% CI: 1,21-9,78,

p

= 0,02), mutta ei matala- laatu tutkimuksissa (OR 1,35, 95% CI: ,57-+3,19,

p

= 0,50).

Julkaisu bias

Ei ole todisteita julkaisun bias havaittiin, että OR kaikkien luokan ja korkea-asteen proteinuria tapahtumia tässä tutkimuksessa suppilon juoni (kuva 4), Egger testi ja Begg ”testi (OR kaikista-luokan proteinuria: Egger testi

p

= 0,09, Begg testi

p

= 0,76 TAI korkealaatuisesta proteinuria: Egger testi

p

= 0,17, Begg testi

p

= 0,45).

keskustelu

Vaikka huono laatu proteinuria (arvosana 1-2) on tyypillisesti oireettomia ja laskee sen jälkeen anti-VEGF käsittely päättyy, vakava proteinuria (arvosana 3-5) sisältäen nefroottinen oireyhtymä voi aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta jossa mahdollinen seuraus munuaisten vajaatoiminta ja kuolemantapaukset aikana VEGF-hoidon; huolenaiheet ovat syntyneet siitä, riski proteinuria kanssa näiden lääkkeiden käytöstä. Kahdessa aiemmassa meta-analyysit ovat osoittaneet, että VEGF monoklonaalinen vasta-aine bevasitsumabi liittyi merkitsevästi suurentunut riski sairastua proteinuria [19], [36]. Lisäksi kirjoittajat tunnistaa suhde bevasitsumabi annostus ja proteinuria (kaikki-laatu: RR 1,4 pieni annos verrattuna 2,2 suuren annoksen, korkea-asteen: RR 2.62 alhainen annos vs. 8,56 korkea annos) [36]. Ja että raportti osoittaa myös, että potilailla, joilla on munuaissolukarsinooma (RCC) on merkittävästi lisääntynyt riski sairastua proteinuria verrattuna muun kuin RCC potilaille [36]. Ei kuitenkaan julkaistu artikkelissa tarkastellaan yhdistyksen välillä proteinuria ja VEGFR-TKI joka kohdistaa myös VEGF signalointireittejä. Tämän seurauksena teemme tämän tutkimuksen tutkia esiintyvyys ja riski proteinurian syöpäpotilailla hoidettu VEGFR-TKI.

meta-analyysi, mukana 6882 potilasta 33 kliinisissä tutkimuksissa, osoittaa, että yhdistettyjen esiintyvyys kaikkien luokan ja korkea-asteen proteinuria on 18,7% (95% CI, 13,3% -25,6%) ja 2,4% (95% CI, 1,6% -3,7%), joka on korkeampi kuin bevasitsumabia ilmoittamat Wu S. et ai. (Kaikki-laatu: 13,3%, korkea-asteen: 2,2%) [36]. Lisäksi havaitaan, että käyttö VEGFR-TKI liittyy merkittävästi lisääntynyt riski sairastua kaikki-luokan (OR 2,92, 95% CI: 1,09-7,82,

p

=

0,033

) ja korkea-asteen proteinuria (OR 1,97, 95% CI: 1,01-3,84,

p

=

0,046

). Kuten VEGFR-TKI käytetään yhä enemmän rutiininomaista syöpäpotilaiden hoidossa, ja luodaan kliinisten tutkimusten yhdessä muiden aineiden, on tärkeää, että onkologit, sisätautilääkärien ja nephrologists seurata ja hallita proteinuria asianmukaisesti, jotta potilaat saavat mahdollisimman suuren hyödyn VEGFR-TKI terapia.

pathogeneses VEGF estäjän aiheuttama proteinuria ei täysin ymmärretty. Vitro tutkimukset ovat osoittaneet, että VEGF: n konstitutiivisesti tuotettu podosyyttien kanssa funktio aktivoimalla VEGF-reseptori 2 glomerulaarisesta hiussuonten endoteelisolujen, ja sen inhibitio saattaa aiheuttaa menetyksen endoteelisolujen fenestraatioita ja podosyyttien ja vähentää endoteelisolujen proliferaatiota [80], [81] . Ihmisen ja eläimen tiedot viittaavat siihen, että asianmukainen VEGF ilmaisu on tärkeää säilyttää rakennetta ja toimintaa glomerulus. Yliekspressio tai ali VEGF saattaa aiheuttaa glomerulopatian. Vuorela P et al: n tutkimuksessa [82], kohonneet liukoisen VEGFR-1-proteiinin, joka on endogeeninen antagonisti VEGF-reitin, havaitaan lapsivesi preeclamptic naisia. Eläinkokeissa ali VEGF tuloksia glomerulopatian ominaista nefroottinen-alue proteinuria, endotheliosis, ja hyaline talletukset, jotka muistuttavat patologisia muutoksia nähdään munuaisen biopsianäytteistä potilailta preeclampsia [83]. Ja yli-ilmentyminen VEGF johtaa myös proteinuria peräisin romahtamassa polttoväli segmentaalisen glomeruloskleroosi, vaurio myös nähty immuunikatovirus liittyvä nefropatia [80]. Lisäksi VEGFR-TKI-liittyvä proteinuria saattaa olla seurausta osittain lisääntyneestä intraglomerular syntyvää painetta verenpainetauti. Kuitenkin, kohonnut verenpaine ei saa olla merkittävä rooli kehityksessä proteinuria, koska glomerulusten vahinko vähenemisestä VEGF ilmaus podocytes edeltää verenpaineesta hiiren ehdollinen tyrmäys malli [84].

Riittävät ja aggressiivinen hallinta vakavia proteinuria voisi olla olennaista monille potilaille, koska vakava proteinuria on itsenäinen riskitekijä munuaissairauteen. On kuitenkin olemassa mitään todisteita perustuvat säännöt hallintaan VEGFR-TKI-liittyvä proteinuria. Valmistajan mukaan pakkausselosteessa patsopanibille ja axitinib [85], [86], lähtötilanteen ja määräajoin virtsa-analyysi hoidon aikana on suositeltavaa seurata mittaus 24 tunnin virtsan proteiini kliinisen tarpeen mukaan. Keskeytys VEGFR-TKI ja annos vähentää 24 tunnin virtsan proteiini ≥3 grammaa; keskeyttää VEGFR-TKI toista jaksoa huolimatta annoksen vähentämistä. Lisäksi Reniiniangiotensiini-angiotensiini-järjestelmä voi olla erityistä hyötyä niissä hypertensiivisillä proteinuria, mikä on järkevää aloittaa angiotensiini estäjiä (ACEI) tai angiotensiini-reseptorin salpaajat (ARB) ensilinjan hoito anti-VEGF- kohdennettu Verenpainepotilailla ja proteinuria [87], vaikka vielä validoitu satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa.

Meta-analyysi pidetään hyödyllisenä välineenä analysointiin harvinaisia ​​ja tahattomia vaikutuksia hoidon, koska se voisi mahdollistaa synteesi tietojen ja saavuttaa vakaamman arvioihin vaikutuksia. On kuitenkin olemassa useita rajoituksia tarvitaan otettava huomioon. Ensinnäkin, meidän havainnot vaikuttavat rajoittamisesta yksittäisten tutkimusten mukaan analyysiin, kuten käyttö mittatikku arvioinnin proteinuria, ei erittely nefroottista oireyhtymää National Cancer Institute: n yhteinen terminologia Criteria luokittelua, ja täydellisyys seurannan; lähtötilanteessa proteinuria ei myöskään mainita näissä tutkimuksissa. Toiseksi, tämä on meta-analyysi tutkimus tasolla; Siksi meillä ei ole pääsyä potilaan tiedot. Näin emme voineet vahvistaa riskitekijöitä kehittämiseen proteinuria. On kuitenkin tärkeää huomata, että meta-analyysi yksittäisistä potilaista tiedot voidaan myös kuljettaa bias, koska tiedot voivat olla käytettävissä vain rajoitettu määrä tutkimusryhmiä. Kolmanneksi, vaikka proteinuria tapahtumia takautuvasti kerätään kunkin yksittäisen tutkimuksen, tämä analyysi on retrospektiivinen, ja on mahdollisesti tärkeitä eroja tutkimusten kuten erilaisen kasvaintyyppeihin, Annos ja antoväli VEGFR-TKI opintojaksojen käyttäytymistä ja tutkia tutkijat. Kaikki nämä lisäisivät kliininen heterogeenisuus mukana tutkimuksissa, jotka myös tekevät tulkintaa meta-analyysin ongelmallisempaa. Lopuksi kaikki nämä tutkimukset sulkea joilla on huono munuaisten, hematologiset, ja maksan toimintoja, ja suoritetaan lähinnä suurten opetuskeskukset ja tutkimuslaitokset; analyysin näistä tutkimuksista eivät välttämättä koske potilaita, joilla elinten toimintahäiriötä ja yhteisössä, ja yleinen ilmaantuvuus proteinurian tästä tutkimuksesta voidaan yliarvioida.

Johtopäätökset

Yhteenvetona, nykyinen meta -analyysi viittaa siihen, että käyttö VEGFR-TKI merkittävästi lisää riskiä sairastua proteinuria syöpäpotilailla. Koska tämän luokan lääkkeitä käytetään yhä enemmän metastasoituneen syöpiä, lääkärin tulee olla tietoinen tästä haitallisia vaikutuksia ja seurattava saavilla syöpäpotilailla VEGFR-TKI. Lisätutkimukset suositellaan keskittymään paljastamiseksi mekanismeista VEGFR-TKI aiheuttama proteinuria, sekä tutkimalla riskin eroja eri VEGFR-TKI ja kasvaintyypeille.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0090135.s001

(DOC) B