PLoS ONE: First-In-luokka pienimolekyylisiä ONC201 indusoi DR5 ja solukuoleman Kasvain mutta ei normaaleissa soluissa tarjota laaja terapeuttinen indeksi kuin solunsalpaajaksi
tiivistelmä
aiemmin tunnistettu ONC201 (TIC10) ensimmäisenä luokkansa suun kautta pienimolekyylisiä luotettavalla antituumorivaikutus joka on tällä hetkellä kliinisissä tutkimuksissa pitkälle edenneitä syöpiä. Täällä turvallisuuden tutkimiseksi edelleen ominaisuuksista ONC201 kokeellisissa malleissa, jotka paljastavat erinomainen turvallisuusprofiili annoksilla, jotka ylittävät tehokkailla annoksilla 10-kertaiseksi. In vitro -tutkimukset osoittivat, silmiinpistävän erilaista annos-vaste-suhde verrattaessa kasvainsolujen ja normaalien solujen, joissa maksimaaliset vaikutukset ovat paljon vahvempia tuumorisoluissa kuin normaaleissa soluissa. Vuonna lisätukea laaja terapeuttinen indeksi, tutkimus kasvain ja normaali soluvasteita samanlaisissa olosuhteissa osoitti suurta apoptoottinen vaikutus tuumorisoluissa ja vaatimaton antiproliferatiivisia vaikutuksia normaaleissa soluissa, jotka olivat ei-apoptoottisia ja palautuvia. Luotaa oleva mekanismi apoptoosin osoitti, että ONC201 ei indusoi DR5 normaaleissa soluissa olosuhteissa, jotka indusoivat DR5 kasvainsoluissa; DR5 on pro-apoptoottisten TRAIL-reseptorin aiemmin liitetty anti-kasvain mekanismi ONC201. GLP toksikologisissa Sprague-Dawley rottia ja beaglekoirilla terapeuttisina ja liioiteltuja annosten ei ole annosta rajoittavia toksisuuksia. Havainnot Molempien lajien korkeimmalla annokset olivat lieviä ja palautuvia annoksilla yli 10-kertainen odotettu terapeuttinen annos. Jolla ei ollut havaittavissa haittavaikutus (NOAEL) oli ≥42 mg /kg koirilla ja ≥125 mg /kg rotilla, jotka molemmat vastaavat ihmisen annos on noin 1,25 g olettaen standardin allometriseen skaalausta. Nämä tulokset kunhan perustelut 125 mg aloitusannosta annoksen suurentaminen Kliinisissä tutkimuksissa, jotka alkoivat vuonna 2015 potilailla, joilla on pitkälle kehittynyt syöpä.
Citation: Allen JE, Crowder R, El-Deiry WS (2015) First-In luokan pienimolekyylisiä ONC201 indusoi DR5 ja solukuoleman Kasvain mutta ei normaaleissa soluissa tarjota laaja terapeuttinen indeksi kuin syöpälääkkeen. PLoS ONE 10 (11): e0143082. doi: 10,1371 /journal.pone.0143082
Editor: Shi-Yong Sun, Emory University, Yhdysvallat