Krooninen sairaus

tiivistelmä

tavoite

rooli BRCA toimintahäiriö ennusteeseen potilaiden epiteelin munasarjasyöpä (EOCs) on edelleen kiistanalainen. Tämä systemaattinen tarkastelu pyrkinyt arvioimaan rooliin BRCA toimintahäiriö kuten BRCA1 /2 ituradan, somaattiset mutaatiot, alhainen BRCA1 proteiini /mRNA ilmaisu tai BRCA1 promoottori metylaatio, kuten ennustetekijä EOCs.

Methods

Tutkimukset valittiin analysoitavaksi, jos ne antoivat riippumattoman arvion BRCA tilan ja ennusteen EOC. Jotta olisi mahdollista yhdistää selviytymisen tulokset julkaistujen tutkimusten sekä menetelmien arvioitiin käyttäen modifioitua laatu mittakaavassa.

Tulokset

35 arvioitavissa tutkimuksia, 23 tunnistettu BRCA dysfucntion asema suotuisa ennustetekijöiden tekijä. Merkittäviä eroja ei havaittu maailmanlaajuinen pisteet laadun arviointiin. Yhteenlasketun riskisuhde (HR) kokonaiselinaika (OS) 34 arvioitavissa tutkimukset ehdotti, että BRCA toimintahäiriö tila oli suotuisa vaikutus OS (HR = 0,69, 95% CI ,61-,79), ja kun nämä tutkimukset luokitella BRCA1 /2 mutaatio ja vähän proteiinia /mRNA ilmentymä BRCA1 alaryhmiä, ne kaikki osoittivat positiivisia tuloksia (HR = 0,67, 95% CI: ,57-,78; HR = 0,62, 95% CI: 0,51-+0,75, ja HR = 0,51, 95% CI: 0,33-0,78, vastaavasti), paitsi alaryhmä BRCA1- promoottorin metylaation (HR = 1,59, 95% CI: 0,72-3,50). Meta-analyysi etenemisestä vapaan eloonjäämisen (PFS), joka sisälsi 18 arvioitavissa tutkimukset osoittivat, että BRCA toimintahäiriö tila liittyi pidempi PFS in EOC (HR = 0,69, 95% CI: ,63-+0,76).

Johtopäätökset

Potilaat, joilla on BRCA toimintahäiriö asema on yleensä parempaan tulokseen, mutta lisäksi mahdollisille kliinisissä tutkimuksissa verrataan eri BRCA tilassa EOC tarvitaan kiireellisesti erikseen määritellä tehokkain hoito erillisen potilasryhmille.

Citation: Sun C, Li N, Ding D, Weng D, Meng L, Chen G, et al. (2014) The Role of BRCA Status prognoosi Potilaat, joilla on Epiteelin munasarjasyöpä: järjestelmällinen katsaus Literature kanssa meta-analyysi. PLoS ONE 9 (5): e95285. doi: 10,1371 /journal.pone.0095285

Editor: Alexander James Roy Bishop, University of Texas Health Science Center at San Antonio, Yhdysvallat

vastaanotettu: 18 lokakuu 2013; Hyväksytty: 26 maaliskuu 2014; Julkaistu: 01 toukokuu 2014

Copyright: © 2014 Sun et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

epiteelikasvaimet munasarjasyöpäpotilailla (EOC) on viides johtava syy syövän naisten yleisin kuolinsyy [1], ja viiden vuoden suhteellinen eloonjäämisasteesta myöhäisessä EOC oli alle 10% vuosina 2004 ja 2008 [2]. Huolimatta edistysaskeleet kirurgian ja laajaa käyttöä platinapohjaisen kemoterapian, pitkän aikavälin tulos on edelleen heikko seurauksena uusiutumista ja syntymistä lääkeresistenssi, edellyttää löytö biomarkkereita ennustamiseen jonka potilaat hyötyvät vai eivät hyödy systeemistä kemoterapiaa . Lisäksi puute aktiivisten terapeuttisten aineiden potilaille, platina kestävät syövät pakottaa tutkijat löytää uusia molekyylikohteista auttaa määrittelemään potilasryhmissä, jotka voivat hyötyä eniten erityistä hoitoa.

Vuonna 1996 yksityiskohtainen tapaus-verrokki analyysi kertoi, että BRCA1 /2 ituradan mutaatioita olivat hyödyllisiä ennustavat tekijät potilaalla on EOC [3]. Sittemmin monet tutkijat ovat yrittäneet löytää todellisen assosiaation BRCA1 /2 ituradan mutaation tila ja ennuste EOC myöhemmissä tutkimuksissa tuottaa ristiriitaisia ​​tuloksia [3] – [8]. Vaikka mekanismia taustalla yhdistyksen välillä BRCA1 /2 ituradan mutaatioiden ja selviytyminen ei ole täysin ymmärretty, i

n vitro

kokeet ovat osoittaneet, että BRCA1 /2 vajaiden solujen näyttää puute korjaaminen kaksijuosteiset DNA katkoksia homologisella rekombinaatio [9] – [11]. Tämä biologinen mekanismi saattaa olla vastuussa lisääntynyt kemoterapia-herkkyyttä, mikä johtaa pidemmän ilman taudin etenemistä (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS) [12]. Enemmän inspiringly, BRCA1 /2-mutaatio tekee voivat saada erinomainen vastaus kohdennetun hoitoja, kuten poly (ADP) riboosi-polymeraasi (PARP) estäjä (Olaparib) [13], [14]. Kuitenkin BRCA1 /2 ituradan mutaation kantajia osuus on vain 10% 15% EOCs. Onneksi viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että monet satunnainen EOCs näyttää ”BRCAness”, tai toimintahäiriö BRCA1 /2. Lisäksi satunnaisissa EOCs, alhainen BRCA1 ilmaisu havaita immunohistokemiallinen (IHC) tai RT-PCR: llä tai BRCA1 promoottori metylaatio oli myös raportoitu kliinisesti hyödyllinen työkalu antaa tärkeää tietoa ennusteeseen [15].

Tavoitteena tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida rooli BRCA toimintahäiriön tila, mukaan lukien BRCA1 /2 ituradan /somaattisista mutaatioista, alhainen BRCA1 proteiini /mRNA ilmaisu tai BRCA1 promoottori metylaation satunnaista EOCs, on ennusteen EOCs suorittamalla järjestelmällinen kirjallisuuskatsaus seurasi jonka meta-analyysi, ja arvioida, missä määrin nämä BRCA tilat vaikuttavat potilaiden ennustetta.

Methods

Julkaisu Selection

Tämä tutkimus on rekisteröity kansainvälisessä Mahdollinen rekisteri-katsaukseen (PROSPERO, https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.asp?ID=CRD42011001747) vuonna 2011. tehty sähköinen haku Medline, EMBASE, ja CNKI (China National Knowledge Infrastructure ) käytettiin valita artikkelit seuraavat hakusanat: ”munasarjojen kasvain”, ”munasarjojen kasvain”, ”munasarjakarsinooma ’,’ munasarjojen malignance” tai ”munasarjasyöpä” ja ”BRCA1”, ”BRCA2” tai ”BRCA * ’ja’ Prognos * ’,’ surviv * ”,” tulos ”tai” merkki ”. Tämä haku strategia täydennettiin tutkimalla henkilökohtainen kirjallisuusluettelo kirjoittajien. Jotta vältettäisiin päällekkäisyydet potilasryhmissä, kun kirjoittajat raportoitu saadut tulokset samalla potilasaineistoihin useissa julkaisuissa, vain viimeisin raportti tai täydellisin yksi sisällytettiin analyysiin. Haku päivitettiin syyskuussa 2013. Tutkimus on on julkaistu täysi paperia Englanti tai kiinan kielen. Voidakseen saada osallisuuden, tutkimuksia oli täytettävä seuraavat kriteerit: osoitettu epiteelin munasarjasyöpä ja analysoitiin potilaiden ennustetta mukaan BRCA statukset (arvioitu BRCA1 /2 mutaatiota, arvioidaan BRCA1 /2-proteiinin ilmentymisen kautta IHC tai arvioidaan mRNA tasolla RT-PCR ja /tai arvioida BRCA1-promoottorin metylaation primaarikasvaimen (ei metastaattinen kudokseen tai kudoksen vieressä kasvain)). Päätulosmuuttuja oli kokonaiselinaika (OS) ja toissijaisen hoitotulos ilman taudin etenemistä (PFS).

Data Extraction ja Methodological arviointi

Tiedot haettu raporteista mukana kirjoittajat, vuotta tutkimukset ja julkaisut, potilaiden voimavarat, väestömäärää, menetelmiä, histologia, vaihe ja hoito. Vältettäisiin tilastollinen harha tietojen abstraktio prosessi, kolme arvioijat (Chaoyang Sun, Na Li, Dong Ding) otetun datan riippumattomasti ja tämän jälkeen verrataan tuloksia. Kaikki tiedot tarkistettiin sisäisen johdonmukaisuuden, ja erimielisyydet ratkaistiin keskustelu.

arvioimiseksi menetelmiä, kolme tutkijat (Chaoyang Sun, Na Li, Dong Ding) lukea jokaisen julkaisun itsenäisesti ja sijoitettiin ne mukaan Euroopan Keuhkosyöpä työryhmä (ELCWP) pisteytysasteikon hieman muutettuna (menetelmä S1 File S1) [16]. Tulokset verrattiin, ja konsensus arvo kunkin kohteen päästiin joihin osallistuu vähintään kaksi tutkijaa. Lukemat arvioi useita näkökohtia metodologia, jotka oli jaettu neljään pääryhmään: suunnittelu, laboratoriomenetelmät, yleistettävyys tulokset ja analyysin tutkimuksen tiedot. Kukin luokka oli maksimipisteet 10 pistettä, jolloin teoreettinen maksimaalinen kokonaisarvo on 40 pistettä. Lopulliset tulokset ilmaistiin prosentteina välillä 0 100%, korkeammat arvot heijastavat paremmin menetelmien laatua.

tilastolliset menetelmät

Tutkimus katsottiin olevan merkittäviä, jos P-arvo tilastollinen testi vertaamalla elossapysymisaikajakaumat ryhmien väliin BRCA toimintahäiriö ja normaali BRCA asema oli 0,05. Tutkimus oli nimeltään ”positiivinen”, kun BRCA toimintahäiriö asema löydettiin myönteinen ennustetekijä hengissä. Muut tilanteet kutsuttiin ”negatiivinen”, myös silloin, kun merkittävä selviytymisen ero havaittiin, mutta potilaiden ryhmän BRCA toimintahäiriö asema pärjäsi huonommin.

Ei-parametriset testit käytettiin vertaamaan jakelun laatupisteet mukaan arvoon diskreetti muuttuja (Mann-Whitney testejä).

kvantitatiivinen yhdistäminen selviytymisen tulosten mittasimme vaikutus BRCA toimintahäiriön tilan ennusteen mukaan riskisuhde (HR) välillä elossapysymisaikajakaumat kahden BRCA tilan ryhmää. Jokaisessa tutkimuksessa HR uutettiin tai arvioitiin menetelmällä, joka riippui tuloksista annetaan julkaisussa. Tarkin tapa oli hakea HR arvio ja sen poikkeama raportoituun tulokseen tai laskea sitä suoraan parametrien avulla tarjoamia kirjoittajat yhden muuttujan analyysi: luottamusväli (CI) HR, log-rank tilastotieto, sen

P

-arvon tai OE tilastotieto (ero määrä havaittujen ja odotettujen tapahtumat). Jos näitä parametreja ei ollut saatavilla, arvioimme kokonaismäärä tapahtumia, potilaiden lukumäärä vaarassa jokaisessa ryhmässä ja log-rank tilaston tai sen

P

-arvo, joka mahdollistaa laskettaessa approksimaatio HR arvio. Lopuksi, jos ainoa käyttökelpoinen tiedot olivat muodossa graafisia esityksiä elossapysymisaikajakaumat, poimimamme eloonjäämisluvut tiettyinä aikoina rekonstruoida HR arvio ja sen varianssi, olettaen, että tutkimuksen aikana seurannan, määrä potilaita sensuroitu oli vakio [17]. Jos tämä jälkimmäinen menetelmää käytettiin, kolme riippumatonta henkilöä lukemaan käyrät vähentää epätarkkuus lukemisen muunnelmia.

Jos eloonjäänti ilmoiteta erikseen erityisesti alaryhmiä, nämä tulokset sisällytettiin meta-analyysi vastaavan alaryhmien. Samat potilaat koskaan pidetty enemmän kuin kerran jokaista analyysia. Yksittäiset HR arvioita yhdistettiin yleinen HR menetelmällä julkaisema Yusuf S ja Peto R et al [18]. Jos oletus homogeenisuus oli hylättävä, käytimme random-vaikutuksia mallin toisessa vaiheessa. Sovitun käytännön havaittua HR 1 hiljaista paremmin selviytymisen ryhmässä BRCA toimintahäiriö tila. Tämä vaikutus BRCA tila eloonjäämiseen pidettiin tilastollisesti merkitsevä, jos 95%: n luottamusväli yleisestä HR ei sisältynyt 1.

Vaaka viivat osoittavat 95%: n luottamusväli, ja jokainen laatikko edustaa HR piste-estimaatti; laatikko koko on verrannollinen potilaiden määrä tutkimuksessa mukana. Suppiloa juoni ja Begg n lineaarista regressiota testiä käytettiin tutkimaan mahdollisia julkaisu bias [19].

Kaikille analyysejä, kaksipuolista

P

arvo 0,05 katsottiin tilastollisesti merkittävä. Kaikki analyysit suoritettiin käyttäen SPSS versio 13.0 (SPSS, Chicago, IL) ja STATA versio 10.0 ohjelmisto (Stata Corporation, College Station, TX).

Tutkimukset, jotka olivat oikeutettuja järjestelmällinen tarkastelu kutsuttiin ”oikeutettu”, ja ne tarjoavat tietoja meta-analyysissä kutsuttiin ”arvioitavissa.

tulokset

tutkimus valinta ja ominaisuudet

ensisijainen haku tuotti yhteensä 1231 julkaisua, 1030 jotka oli jätetty otsikon seulonta. Abstracts jäljellä 201 paperit tarkistettiin, jolloin 162 lukuun ottamatta ja jättämällä 39 ehdokkaana artikkeleita [3] – [8], [15], [20] – [51]. Tehdä lopullinen päätös, johon esineet oli tarkoitus sisällyttää meta-analyysissä, tutkimme kaikki 39 paperit yksityiskohtaisesti, mikä johti edelleen syrjäytymisen 4 papereita, koska selviytyminen tietoja ei ollut saatavilla kolme paperit [29], [35 ], [46] ja yksi tutkimuksen [42] aiheita limittäin myöhemmässä tutkimuksessa että kirjoittajat julkaissut kuusi vuotta myöhemmin [26] (kuva 1). Kaikki kelvolliset artikkelia tarkastelleet kolmen riippumattoman tutkijat. Tärkeimmät ominaisuudet 39 tutkimusten oikeutettu järjestelmällinen tarkastelu, jotka julkaistiin vuosina 1996 ja 2013, on esitetty taulukossa S1 File S1. Kaikki hyväksyttävistä kirjallisuuden olivat tapaus-verrokki tutkimuksissa. Kaikkiaan 26 tutkimuksissa tutkittiin BRCA1 /2 ituradan ja /tai somaattisten mutions, kun taas vähäinen BRCA1 proteiinia /mRNA ilmaisuja ja BRCA1 promoottori metylaation tilassa satunnaista EOCs tutkittiin yhdeksässä, kaksi, ja kaksi tutkimusta, vastaavasti.

Kuten on esitetty taulukossa 1, 26 tutkimukset suoritettiin BRCA1 /2 ituradan ja /tai somaattisten mutions. Kaksikymmentäyksi (21/26, 80,8%) tutkimuksessa annettiin ituradan BRCA1 /2 mutaatio yksin, neljä (4/26, 15,4%) tutkimuksissa tutkittiin BRCA mutaatiostatus lukien ituradan ja somaattiset BRCA1 /2-mutaation yhdessä, ja yksi (1 /26, 3,8%) tutkimuksessa vasemman tutkittiin BRCA1 toimintahäiriö toissijainen ituradan, somaattisten BRCA1-mutaation tai BRCA1 promoottori metylointi. Tarkempia tietoja näistä 26 tutkimuksista taulukossa 1. Kahdeksantoista (18/26, 69,2%) paperit tunnistettu BRCA1 /2 mutaatio hyvänä ennustetekijä eloonjäämisestä loput kahdeksan (8/26, 30,8%) katsoi, että BRCA1 /2 mutaatiota ei ollut ennustetekijä hengissä.

immunohistokemia (IHC) käytettiin 9 tutkimuksissa havaita alhainen ilmentyminen BRCA1 proteiinin satunnaista EOCs. MS110 kloonia vasta-ainetta käytettiin 88,9% (8/9) tutkimuksista. Erilaisia ​​koetoimenpiteet suoritettiin samalla raja-arvo ( 10% positiivisia soluja), paitsi yhdessä tutkimuksessa [49], ja yhteenveto osuus alhainen ilmentymisen BRCA1 (jossa raja-arvo kuin 10% positiivisia soluja ) satunnaisissa munasarjasyöpä oli 55,2% (taulukko 2).

BRCA1 mRNA ilmaisun ja BRCA1 promoottori metylaatio satunnaista EOCs tutkittiin kahdessa papereita kussakin. Sekä artikkeleita tunnistettu alhainen ilmentyminen BRCA1 mRNA: ta merkittävästi parempi ennustaja ennuste, kun taas kaksi muuta papereita BRCA1 promoottori metylaatio osoittivat negatiivisia tuloksia (taulukko 3).

Laadunarviointi

Kaiken kaikkiaan maailmanlaajuinen laadun arvioinnin pisteet, joka ilmaistaan ​​prosentteina, vaihteli välillä 36,7% ja 89,4%, mediaani on 70,6% (taulukko S2A File S1, keskiarvo ± SD arvot on esitetty).

Ei tilastollisesti merkitsevä ero pisteiden välillä havaittiin 35 arvioitavissa ja 4 ei-arvioitavissa tutkimuksissa. Ei myöskään ollut tilastollisesti merkitsevää eroa tulokset 26 positiivisen tutkimuksia ja 13 negatiivisia tutkimuksia, lukuunottamatta positiivisia oli parempi sub-pisteet laboratoriomenetelmät (

P

= 0,016). Ero globaalin ja neljä alaryhmä tulokset tutkimusten välistä luokiteltu tyyppisiä BRCA toimintahäiriö tiloja ei ollut merkittävä.

Taulukko S2B File S1 osoittaa pistemäärät 35 tutkimuksissa luokiteltu arvioitavissa meta- analyysi. Ei ollut merkitsevää eroa merkittävästi eikä merkittävät tutkimukset globaalissa pisteet, lukuun ottamatta osa-pisteet yleistettävyyden (

P

= 0,013). Lisäksi erityyppiset BRCA toimintahäiriö tila ei vaikuta yleiseen laadun arvioinnin tai neljän alaryhmän tulokset.

Meta-analyysi BRCA tila ja OS munasarjasyövän

puuttuminen merkittäviä laadullisia erot positiiviset ja negatiiviset kokeet antanut meille mahdollisuuden tehdä kvantitatiivinen yhdistämistä selviytymisen tietoja. Alaryhmäanalyysi tehtiin, koska heterogeenisyys tutkimuksissa oli ilmeinen: tutkimukset oli raportoitu potilailla, joilla on erilaiset BRCA toimintahäiriö tilat (BRCA1 /2 ituradan /somaattisista mutaatioista, alhainen BRCA1 lauseke testata IHC tai RT-PCR, ja BRCA1 promoottori metylaatio satunnaista EOCs). Tässä tutkimuksessa yhdistimme tutkimukset ituradan, somaattisten BRCA1 /2 mutaatiota yhtenä intervention nimeltään BRCA1 /2 mutaatioita alaryhmän meta-analyysi.

yleinen meta-analyysi OS mukana 34 aggregable tutkimuksissa 7986 potilasta (yksi tutkimukset vain tarjotaan PFS). Testi on yleinen heterogeenisuus oli merkittävä (

I

2

= 61,7%,

P

= 0,000), joka ensisijaisesti tuli BRCA1 /2-mutaation alaryhmä (

I

2

= 64,4%,

P

= 0,000), kun taas heterogeenisyys jäljellä kolmeen alaryhmään (matala BRCA1 ilmentymisen IHC tai RT-PCR ja BRCA1 promoottori metylaatio satunnaista EOCs) ei ollut merkittävää . BRCA toimintahäiriö tila liittyi parempi käyttöjärjestelmä, jossa HR = 0,69, 95% CI: 0,61-0,79 satunnaisessa-vaikutusten malli (HR = 0,72, 95% CI: 0,61-0,79 in kiinteiden vaikutusten malli). Vuonna alaryhmäanalyyseissa mukaan eri BRCA statukset, BRCA1 /2 mutaatiota (1686 tapausta ja 4941 tarkastukset) ja alhainen BRCA1 ilmaisun IHC (500 tapausta ja 362 kontrollit) tai RT-PCR: llä (72 tapausta ja 49 kontrollit) olivat tilastollisesti merkitsevästi parempia ennustetekijöiden tekijät hengissä (HR = 0,69, 95% CI: 0,59-0,80; HR = 0,62, 95% CI: +0,51-+0,75, ja HR = 0,51, 95% CI: 0,33-0,78 in satunnaisen vaikutusten malli, vastaavasti, ja HR = 0,72, 95% CI: ,67-+0,78; HR = 0,62, 95% CI: +0,51-+0,75, ja HR = 0,51, 95% CI: 0,33-0,78, että kiinteiden vaikutusten malli, tässä järjestyksessä). Kuitenkin BRCA1 promoottori metylointi (62 tapausta ja 196 kontrollit) ei liittynyt parempaa ennustetta (HR = 1,59, 95% CI: 0,72-3,50 in satunnaisen vaikutusten malli ja HR = 1,40, 95% CI: 0,94-2,09 vuonna kiinteiden vaikutusten malli) (kuva 2).

Vaakaviivat edustavat 95% CI; timantit ovat yhteenveto arvioista vastaaviin 95% CI. Testi heterogeenisyys:

P

= 0,000,

I

2 = 61,7%. Satunnainen vaikutusten mallia käytettiin analyysiin.

Kun BRCA mutaatio jaettu BRCA1- tai BRCA2 alaryhmiä, meta-analyysi osoitti, että sekä BRCA1 ja BRCA2 mutaatiot ennustaa paremmin OS (HR = 0,78, 95 % CI: ,69-,87 ja HR = 0,65, 95% CI: 0,50-0,86 kiinteässä ja random-vaikutukset malli, vastaavasti) (kuvio 3A, 3B).

V: BRCA1-mutaatio. B: BRCA2-mutaatio. Vaaka viivat edustavat 95% CI; timantit ovat yhteenveto arvioista vastaaviin 95% CI. Testi heterogeenisyys: A:

P

= 0,251,

I

2 = 20,2%, joka on kiinteiden vaikutusten mallia käytettiin; B:

P

= 0,023,

I

2 = 55,1%, satunnainen vaikutusten mallilla.

Meta-analyysi BRCA tila ja PFS munasarjasyövän

yleinen meta-analyysi PFS mukana 18 arvioitavissa tutkimuksissa 3394 potilasta. Yleinen heterogeenisyys ja heterogeenisyys kaikkien alaryhmien eivät olleet merkittäviä. BRCA toimintahäiriö tila liittyi parempaan PFS munasarjasyövän, jossa HR = 0,69 (95% CI: ,63-0,76, kiinteän vaikutus malli). Vuonna alaryhmäanalyyseissa mukaan eri BRCA statukset, BRCA1 /2-mutaation ja alhainen BRCA1 ilmaisun IHC olivat tilastollisesti merkitseviä ennustajia pidempään PFS (HR = 0,65, 95% CI: ,57-0,73 ja HR = 0,69, 95% CI: 0.57- 0,83 kiinteässä-vaikutus malli, tässä järjestyksessä). Kuitenkin BRCA1 promoottori metylaatio ei liittynyt paremmin PFS (HR = 1,40, 95% CI: 0,95-2,05) (kuva 4).

Vaakaviivat edustavat 95% CI; timantit ovat yhteenveto arvioista vastaaviin 95% CI. Testi heterogeenisyys:

P

= 0,118,

I

2 = 29,3%. Kiinteä-vaikutukset mallilla.

Julkaisu Bias

Julkaisu bias tilastotiedot määritettiin Begg n lineaarisen regression testi. Julkaisua ei bias todettiin tutkimuksissa käytettiin meta-analyysi kokonaiselinaikaa (Begg testi,

P

= 0,221) (kuvio 5A); Lisäksi ei ole julkaistu bias ei löytynyt tutkimuksissa käytettiin meta-analyysin PFS (Begg testi,

P

= 0,880) (kuvio 5B).

V: Begg n suppilo tontteja kaikille mukana tutkimuksissa raportoitu OS, katkoviiva 95%: n luottamusväli (CI). Ympyrät edustavat yksittäisissä tutkimuksissa. Begg testi:

P

= 0.221. B: Begg n suppilo tontteja kaikille mukana tutkimuksissa raportoitu PFS, katkoviiva 95%: n luottamusväli (CI). Ympyrät edustavat yksittäisissä tutkimuksissa. Begg testi:

P

= 0,880.

Keskustelu

systemaattinen tarkastelu kirjallisuuden ja meta-analyysi osoittaa parannetun ennusteen potilaille, joiden EOC näyttö BRCA1 /2 toimintahäiriö, suhteessa niihin, joiden EOC näytön normaali BRCA1 /2-toiminto. Vaikka vertailu prognoosi- hyödyn välillä BRCA1 ja BRCA2-mutaatio ei ollut mahdollinen yhteenlaskettu HRS osoitti, että potilailla, joilla on BRCA2-mutaatio (HR = 0,65) voi olla parempi ennuste kuin potilailla, joilla on BRCA1-mutaatio (HR = 0,78). Valmistelun aikana tämän käsikirjoituksen, Bolton et ai myös raportoitu BRCA1 /2 ituradan mutaatio liittyi parantunut eloonjääminen ja BRCA2 kantajia oli paras ennuste, nämä havainnot ovat yhdenmukaisia ​​tuloksemme [52].

Vaikka BRCA1 /2 ituradan mutaation kantajia vain osuus pieniä osuuksia EOCs onneksi se on arvioitu, että noin 50% satunnaista EOCs osoittavat toimintahäiriöstä BRCA1 /2 kautta eri mekanismeilla. Tutkimuksemme on ensimmäinen meta-analyysi, tietojemme mukaan arvioida, alhainen BRCA1 /2 ilmentymistilanne satunnaista EOCs voisi näyttää samankaltaisia ​​vaikutuksia ennusteen BRCA1 /2-mutaation kantajia. Tuloksemme osoittivat, että alhainen BRCA1 ilmentyminen mitattiin IHC tai RT-PCR mutta ei BRCA1 promoottori metylaatio on hyvä ennustetekijä sekä käyttöjärjestelmän ja PFS potilailla satunnaista EOCs, mikä osoittaa, että alhainen BRCA1 ilmentymistilanne satunnaisissa EOCs osoittavat samanlaisia ​​kliinisiä vaikutuksia ennusteeseen ituradan mutaatioita harjoittajille. On kuitenkin edelleen vaikeaa vetää lopullisia päätelmiä, koska nämä tulokset perustuivat pieniä määriä ja pyytää vahvistuksen suuremmissa tutkimuksissa, erityisesti heikosti BRCA1 ilmentyminen mitattiin RT-PCR ja BRCA1 promoottori metylaatiostatuksen. Swisher ym olivat todenneet, että BRCA1 promoottori metylaatio tapahtuu vain pienessä osassa satunnaista munasarjasyöpä alhainen BRCA1 ilme [33], siis muita mekanismeja, jotka voivat aiheuttaa matalan BRCA1 ilmaisua on tutkittava tarkemmin.

tutkimuksessamme potilaiden jonka EOC näyttää BRCA toimintahäiriö oli suotuisa ennuste. BRCA1 /2-geenin tuotteet on keskeinen tehtävä DNA: n korjausmekanismit. Paremmin ennuste potilaita, joilla on BRCA toimintahäiriö voidaan selittää niiden kyvyttömyys korjata kaksijuosteiset DNA katkoksia aiheuttama platinapohjaisen kemoterapian. Kuten edellä mainittiin, vaikka vertailu prognoosi- hyödyn välillä BRCA1 ja BRCA2-mutaatio ei ollut mahdollista, yhteen HR OS BRCA2 mutanttien oli alhaisempi kuin BRCA1 mutantteja. Se on perustettu useat tutkimusryhmät että BRCA2-mutatoitunut solut ovat rekombinaatio puutteellisia ja läpikäyvät vähensi homologista rekombinaatiota korjaus DNA double-säikeen katkoksia [13], [53]. Toiminnallisesti, ensisijainen tehtävä BRCA2 näyttää olevan sääntelyn RAD51 proteiinia, jota tarvitaan kaksinkertainen lohkon murtuma korjaus homologisella rekombinaatiolla [10], mikä osoittaa, että BRCA2 vauriot aiheuttavat merkittävämpiä homologisen rekombinaation vikoja kuin BRCA1 vaurioita, koska BRCA1 on enemmän monipuolinen. Tähän mennessä ei ole raportteja koskien yhdistyksen välillä alhainen BRCA2 ilmaisun ja ennusteen potilaita, joilla on satunnaista EOCs. Joten, suuri väestö perustuvat tutkimukset tarvitaan pikaisesti löytää osuus matalan BRCA2 ilmaisun potilaiden keskuudessa satunnaista EOCs ja todellinen rooli matalan BRCA2 ilmentymistilanne eloonjäämiseen.

tulokset voivat olla merkittäviä vaikutuksia kliinisessä hoidossa of EOCs. Munasarjasyöpä on kliinisesti hyvin heterogeeninen. Tutkimuksemme osoitti, että molemmat BRCA1 /2 mutaatioiden ja alhainen BRCA1 ilmaisu liittyy suotuisa selviytymistä EOC, niin, nämä BRCA tilat voivat ohjata valintaa leikkauksen jälkeinen hoito päätöksiä. Lisäksi on osoitettu, että puute BRCA-geenin antaa huomattavan herkkyyden uuden luokan aineita, eli poly-ADP-riboosi-polymeraasi-1 (PARP1) estäjät [13], [14]. Useat vaiheen I ja II tutkimukset ovat raportoineet onnistunut sovelluksia PARP-inhibiittorit BRCA1 /2-mutaation kuljettaa munasarjojen ja rintasyövän, ja vaiheen III tutkimukset ovat käynnissä [13], [14], [54]. Joten, rutiinitestaus BRCA1 /2 ituradan mutaatio asema EOCs voidaan nyt tarpeen. Suuri osa satunnaista EOCs osoittaa BRCA puutos, ovatko nämä potilaat voisivat hyötyä PARP1 estäjä ovat vielä epäselviä. Lisäksi luotettava määritys havaita näille potilaille tarvitaan. Meidän meta-analyysi tukee IHC tekniikkaa lupaava määritys havaitsemaan osaan satunnaista munasarjasyövän näyttämällä BRCAness. Vaikka RT-PCR voi myös olla mahdollinen määritys löytää BRCAness, tuki- positiivinen kirjallisuutta oli rajallinen ja ilman standardin kokeellisia protokollia ja yhtenäinen raja-arvot. Suuri prospektiivisessa kliinisessä tutkimuksessa odotetaan edelleen vahvistettavaksi.

Yhteenvetona EOCs potilaalla on BRCA toimintahäiriö asema on parempia tuloksia, mutta perusteellisempia tutkimuksia ja edelleen mahdollinen kliinisiin tutkimuksiin tarvitaan kiireellisesti. Lisäksi EOCs olisi ositettu eri BRCA tiloista nimenomaan määritellä tehokkain hoito erillisestä potilasryhmille muuta kliinistä tutkimusta.

tukeminen Information

Tiedosto S1.

Sisältää seuraavat tiedostot: Menetelmä S1: laatu pisteet menetelmien mukaisesti muunnetun Euroopan Keuhkosyöpä työryhmä (ELCWP) pisteytysasteikon [

1]. Taulukko S1: pääpiirteet ja tulokset voivat tutkimusten. Taulukko S2: Metodologinen arviointi.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0095285.s001

(DOC)

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0095285.s002

(DOC) B