Krooninen sairaus

tiivistelmä

Complex sairaus kuten syöpä johtuu vuorovaikutuksesta useiden geneettisten ja ympäristötekijöiden. Opiskelu nämä tekijät yksinään voi selittää taustalla patogeneettiset mekanismi taudin. Multi-analyyttinen lähestymistapa, kuten logistinen regressio (LR), luokittelu ja regressio puu (CART) ja multifactor dimensionality vähennys (MDR), levitettiin 188 keuhkosyöpää ja 290 valvontaa tutkia korkea jotta vuorovaikutus xenobiotic metaboloivien geenien ja ympäristön riskitekijät . Tupakointi on tunnistettu hallitseva riskitekijä kaikki kolme analyyttisiä lähestymistapoja. Yksilöllisesti,

CYP1A1 * 2A

polymorfismi oli merkitsevästi yhteydessä lisääntyneeseen keuhkosyövän riskiä (OR = 1,69; 95% CI = 1,11-2,59, p = 0,01), kun taas

EPHX1

Tyr113His ja

SULT1A1

Arg213His Siirretään pienempi riski (OR = 0,40; 95% CI = ,25-,65, p 0,001 ja OR = 0,51; 95% CI = 0,33-0,78, p = 0,002 vastaavasti). Tupakoitsijoilla,

EPHX1

Tyr113His ja

SULT1A1

Arg213His polymorfismien vähensi keuhkosyövän riskiä, ​​kun taas

CYP1A1 * 2A, CYP1A1 * 2C

ja

GSTP1

Ile105Val luovuttaa lisääntynyt riski tupakoimattomilla vain. Kun hän tutkii epälineaarinen vuorovaikutusten välityksellä OSTOSKORIIN analyysi, tupakoitsijat kuljettaa yhdistelmä

EPHX1

113TC (Tyr /His),

SULT1A1

213GG (Arg /Arg) tai AA (His /His) ja

GSTM1

null genotyyppien osoitti altteimpia keuhkosyöpä (OR = 3,73; 95% CI = 1,33-10,55, p = 0,006), kun taas yhteinen vaikutus

CYP1A1 * 2A

6235CC tai TC

SULT1A1

213GG (Arg /Arg) ja betel mälli pureskelu osoitti enimmäisriski tupakoimattomilla (OR = 2,93; 95% CI = 1,15-7,51, p = 0,01). MDR-analyysi tunnisti kaksi erillistä ennustaja malleja keuhkosyövän riskiä tupakoivilla (tupakka pureskelua,

EPHX1

Tyr113His, ja

SULT1A1

Arg213His) ja tupakoimattomien (

CYP1A1 * 2A

,

GSTP1

Ile105Val ja

SULT1A1

Arg213His) testaus tasapaino tarkkuus (TBA) ja 0,6436 ja 0,6677 vastaavasti. Vuorovaikutus entropia tulkinnat MDR Tulokset osoittivat Summautumattomat vuorovaikutukset tupakan pureskelu kanssa

SULT1A1

Arg213His ja

EPHX1

Tyr113His tupakoitsijoilla ja

SULT1A1

Arg213His kanssa

GSTP1

Ile105Val ja

CYP1A1 * 2C

in tupakoivilla. Nämä tulokset tunnistettu selvä geeni-geeni ja geeni ympäristön vuorovaikutukset tupakoitsijoilla ja tupakoimattomilla, mikä vahvistaa, että on tärkeää monitekijäinen vuorovaikutus riskinarvioinnissa keuhkosyöpään.

Citation: Ihsan R, Chauhan PS, Mishra AK, Yadav DS, Kaushal M, Sharma JD, et ai. (2011) Multiple Analyyttinen Approaches Paljasta Distinct Gene-Environment Interactions tupakoitsijoilla ja tupakoimattomien in Lung Cancer. PLoS ONE 6 (12): e29431. doi: 10,1371 /journal.pone.0029431

Editor: Courtney G. Montgomery, Oklahoma Medical Research Foundation, Yhdysvallat

vastaanotettu: 04 heinäkuu 2011; Hyväksytty: 28 marraskuu 2011; Julkaistu: 19 joulukuu 2011

Copyright: © 2011 Ihsan et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat avustuksia Intian neuvoston Medical Research (ICMR), New Delhi, Intia (49/4 /RMRC /NE /2005-NCD-II /III). Rakhshan Ihsan on vastaanottaja Senior Research Fellowship of University Grants Commission (UGC), New Delhi, Intia (viite. Nro 10-2 (5) /2005 (ii) -E.U.II). Pradeep Singh Chauhan on vastaanottaja Senior Research Fellowship neuvoston tieteellisen ja teollisen tutkimuksen (CSIR), New Delhi, Intia (viite. Nro 09/630 (0014) /2006-EMR-1). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on yleisin diagnosoitu syöpä ja johtava syöpäkuolemien syy maailmanlaajuisesti [1]. Intiassa se muodostaa 6,2% kaikista syövistä noin 58000 tapaus tapauksia on raportoitu vuonna 2008 ja on yleisin syöpä miehillä [2]. North itäinen (NE) osa Intian osoittaa vakaan nousun syövän ilmaantuvuus ja keuhkosyöpä on kymmenen johtava sivustoja, joilla on korkein ikävakioitu ilmaantuvuus (AAR) in Mizoram tilassa (24,5 miehillä ja 26,3 naisilla). Aizwal piirin yksin esittää AAR 36,0 miehillä ja 38,7 naisilla mikä on lähes kolme kymmeneen kertaa suurempi kuin Delhi [3]. Ilmaantuvuus keuhkosyöpä on myös korkea miesten keskuudessa Silchar ja Imphal piirit. Korkea ilmaantuvuus ehdottaa rooli sekä geneettisten sekä ympäristötekijät, kuten tupakointi, tupakoinnin ja ravinnon karsinogeeni kulutusta.

Yksilöt, joilla muunnettu kyky aineenvaihdunta karsinogeeneja, kuten polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä (PAH), jotka ovat läsnä ympäristö- , ravinnon ja tupakka karsinogeenejä on suurentunut riski sairastua syöpään. Siten geneettiset variantit xenobiotic metaboloivien geenit voivat vaikuttaa niiden tarkastamista kierrosta ja määrittää vastauksena tällaiseen karsinogeenejä. Vaiheen I xenobiotic metaboloivia entsyymejä, kuten sytokromi P-450s (

CYP

s), alkoholidehydrogenaasi (

ALDH

) ja epoksidin hydroksylaasin (

EPHX

) yleensä aktivoida prokarsinogeenien kautta hapetus ja dehydraus muuttaen ne reaktiivisia metaboliitteja. Vaihe II metabolisia entsyymejä, kuten glutationi S-transferaasit (

GST

), sulfotransferaasien (

Sult

) ja N-asetyylitransferaasi (

NAT

) johtavat yleensä inaktivaatio tai vieroitus nämä reaktiiviset metaboliitit. Tasapaino ilmaisun ja toiminnan tason näiden xenobiotic-metaboloivia entsyymejä sekä vaiheen I ja II määrittää suhteellinen taso vieroitus syöpää. Nämä reitit ovat myös tiedetään aktivoivan myrkyllisiä ja syöpää aiheuttavia kemikaaleja elektrofiilisen muotoja, jotka reagoivat palautumattomasti makromolekyylit, kuten proteiinit ja nukleiinihapot johtavat syövän syntymistä.

Yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) in xenobiotic metaboloivien geenejä on tutkittu laajasti keuhkosyövän riskiä. Suurin osa näistä molekyyli epidemiologisten tutkimusten huomioon ainoastaan ​​tärkeimmät vaikutukset näiden SNP ja niiden havaittujen vahvuus yhdistysten voisivat asettaa kyseenalaisiksi penetrance geneettisen variantin. Lisäksi yksi lokus voi selittää geneettinen alttius monimutkainen sairaus kuten syöpä, johon liittyy useita geneettisiä variaatioita ja geenien ja ympäristön vuorovaikutukset. Nykyiset todisteet viittaavat siihen, että korkea, jotta vuorovaikutus multigenic lähestymistapa mahdollistavat tarkempien määrittely riskiryhmiin [4], [5].

Tässä tutkimuksessa, kaksi data mining lähestymistapoja OSTOSKORIIN ja MDR levitettiin yhdessä LR havaita korkea, jotta geeni-geeni ja geeni ympäristön vuorovaikutukset. Sekä OSTOSKORIIN ja MDR olettaa malli vapaa ja ei-parametriset arviointimenetelmiä epälineaarinen vuorovaikutus alhainen vääriä positiivisia jopa suhteellisen pienestä otoksesta. Mallin validointi kautta permutaatio testaus ja vääriä positiivisia raportti todennäköisyydet tehtiin myös voittamiseksi epätarkka arvio. Vuorovaikutus entropia kuvaajat rakennettiin tulkitsemaan yhdistelmäefektit tunnistaa MDR. Edelleen analysoida mahdollisia vaikutuksia

EPHX1

ja

CYP1A1

SNP, arvioimme niiden haplotyyppifrekvenssit ja riskien opetetaan kohti keuhkosyöpään.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkittavat

Tämä tutkimus käsitti 188 histopatologisesti diagnosoitu keuhkosyöpä tapauksista rekisteröitiin Dr. Bhubaneswar Borooah Cancer Institute, Guwahati, Civil sairaala, Aizawl, ja Sir Thutob Namgyal Memorial Hospital, Gangtok yhteistyössä toimivat keskukset koillisosassa Intia. Incident tapauksissa aikana joulukuussa 2006 vuoteen 2009 ja halukkaita osallistumaan tutkimukseen otettiin mukaan. 290 vapaaehtoista, ikä (± 5 vuotta) ja sukupuoli sovitetun henkilöt valittiin etuyhteydettömistä hoitaja, joka liittyy syöpäpotilailla. Tämä tarjosi helposti saatavilla ja yhteistyöhön lähde valvonnan samasta sosioekonominen tausta tapauksissa vähentää sekoittava harhat. Kuten yhteistyökeskusten olivat julkiset sairaalat valtaosa aiheista kuului alentaa keski sosioekonominen tausta. Demografiset tiedot ja ominaisuudet, kuten ikä, sukupuoli, tupakointi tapana, käyttö tupakan, betelpähkinöiden mälli ja alkoholi, saatiin aiheita vakiomuotoinen kyselylomake, jota käytetään kaikissa keskuksissa, in-henkilö haastattelussa koulutettu tietojen kerääjä. Suurin osa tapauksista ja valvonta olivat lukutaitoisia täysin peruskoulutuksen ja jotkut Jopa korkeakoulutasoisen. Ammattitaudiksi historia tutkimukseen osallistuneista paljasti, että suurin osa heistä oli maatyöläisiä tai harjoittavat pikkumainen työpaikkojen ja luonne työpaikkoja ei alttiina niitä mihinkään työtapaturmia. Jokainen historiaa tai olevan sairauden pyydettiin kertomaan tai jos parhaillaan mitään lääkitystä aikaan ilmoittautuminen. Potilaat, joilla on vain keuhkojen niiden pääasiallisena päällä syövän olivat mukana. Tahansa aiheesta historiaan familiaalinen maligniteetti tai keuhkosairaus tartuntatauti jätettiin niin tapaus ja valvontaa. Lopullinen valittu kontrollia sisällytettiin perusteella ei ollut mitään ilmeisiä tautia sairastavia eikä mitään lääkitystä aikaan rekrytointi. Kaikki koehenkilöt toimitti kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen osallistumaan tähän tutkimukseen, joka tehtiin alle protokolla hyväksymien institutionaalisten eettisen komitean Regional Medical Research Centre, North East Region (Intian neuvoston Medical Research). Tupakoitsijat, chewers ja juovat luokiteltiin kahteen ryhmään koskaan eikä koskaan. Tupakoinnin, henkilö, joka ei ollut koskaan tupakoinut tai savustettu alle 100 savuketta elinaikanaan ja ei tupakointia aikaan raportoinnin pidettiin koskaan tupakoitsija tai tupakoimattomien. Koskaan tupakoitsijoita tai tupakoitsijoita ryhmään sisältyivät tupakoivat, ja ne, jotka olivat lopettaa sisällä 1 vuoden raportointi [6]. 5 ml verta kerättiin EDTA pulloihin ja säilytettiin -70 ° C: ssa käsittelyyn asti.

Genotyypin

Genominen DNA eristettiin käyttämällä Qiagen veren DNA Isolation Kit (Qiagen GmbH, Saksa) ja varastoitiin -30 ° C: ssa kunnes tarkempaa analyysiä. Tiedot SNP valittiin tutkimukseen on koottu taulukkoon S1. Poistaminen muunnelmia

GSTM1

ja

GSTT1

määritettiin multiplex polymeraasiketjureaktiolla protokollaa ja SNP

CYP1A1

,

EPHX1, GSTP1, SULT1A1

olivat määritetään polymeraasiketjureaktio-restriktiofragmentin pituuden polymorfismi kuten on aikaisemmin kuvattu [7] – [12]. 10% satunnaisesti valitun tapausten ja kontrollien genotyypattiin kahdesti kullekin SNP kuitenkaan esiinny poikkeamia havaittu.

Tilastollinen analyysi

Tapauksia yksilöllisesti sovitettu valvonnan perusteella iän (± 5 vuotta), sukupuolen ja etnisen alkuperän, suhteessa noin 1:1.5. Ero jakelussa demografisten ominaisuuksien ja genotyyppi taajuudet tapausten ja kontrollien välillä arvioitiin käyttämällä Chi Square (χ

2) ja Fisherin testiä tarpeen mukaan. Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) arvioitiin käyttämällä χ

2-testi. Riskiarviolaskennasta syöpään, opetetaan genotyypit ja muiden covariates kuten tupakoinnin, tupakka pureskelua, betelpähkinöiden mälli pureskelua ja alkoholin kulutus määritettiin johtamalla kerroinsuhde (OR) ja sen vastaavan 95%: n luottamusväli (95% CI) käyttämällä monimuuttuja ehdollista logistinen regressio. Kaikkien testien kaksipuolinen p 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä. Tietojen analysointi suoritettiin välijäähdytteinen Stata 8,0 tilastollinen ohjelmistopaketti (Stata Co., College Station, TX).

haplotyyppianalyysissä

Haplotyypit konstruoitiin unphased diploidin genotyypin tiedoista Odotus maksimointiin perustuvaa algoritmia. Yksittäiset haplotypes ja niiden arvioitu väestön taajuudet päätellä ja arvioihin kytkentäepätasapaino- (D ’) SNP: iden välillä laskettiin käyttäen Haploview ohjelmistoa ver.4.1.

tunnistaminen High Order vuorovaikutukset

Korkea järjestyksessä vuorovaikutukset olivat määritetään CART, MDR ja vuorovaikutus entropia kuvaajia.

CART.

binary rekursiivinen eristämiseen menetelmää käytettiin tuottamaan päätös puu, joka tunnistaa tiettyjä yhdistelmiä vaikuttaneet tekijät, jotka liittyvät keuhkosyövän riskiä käyttämällä kaupallisesti saatavilla OSTOSKORIIN (versio 6.6, Salford Systems) [13]. Puu halkaisu tehtiin till terminaali solmut saavuttanut ennalta määritetyn minimikoko 10 aiheista. Optimaalinen puu valittiin käyttäen yhtä keskivirhe (1-SE) sääntö ja 10-kertainen rajat validointi. Alaryhmiä yksilöiden ero riskimallit tunnistettiin eri järjestyksessä solmujen, että niissä on geeni-geeni ja geeni-ympäristön vuorovaikutukset. Fischerin Exact testiä käytettiin laskettaessa suhteellinen riski kussakin napaliitäntä puun.

MDR.

MDR-ohjelmisto on kehittänyt Ritchie et. al. vuonna 2001 [4] ja tarkistaa Moore et al [14]. Genotyyppi ja ympäristötekijät yhdistettiin osaksi korkea ja matala riskiryhmä, tehokkaasti vähentää multifactor ennustuksen n ulottuvuuden yhteen ulottuvuuteen käyttämällä MDR-ohjelmiston (versio 2.0 beta) (https://www.epistasis.org). Olemme soveltaneet Viritetty ReliefF (turve) suodatukseen poistamiseksi meluisa SNP ja välttää overfitting tietojen. Paras malleja kaikille lokuksen valittiin toistamalla analyysi jopa 10 siemeniä ja soveltamalla 10 taittuu rajat validointi joka kerta. Tilastollinen merkitys parhaista malleista valitaan kullekin lokuksen määritettiin käyttämällä 1000-kertaisesti permutaatio testaus. p-arvot siten saatu TBA ja rajat validointi johdonmukaisuus (CVC), katsottiin tilastollisesti merkitsevä 0,05 tasolla.

False Positive Report todennäköisyys (FPRP) B

Raportit geenien ympäristön vuorovaikutus tutkimukset ovat usein kyseenalaiseksi vääriä positiivisia löytöjä varsinkin kun tulokset syntyvät monivertailuja. Arvioida FPRP ja arvioida luotettavuutta havaintojen MDR analyysin käytimme Bayes kuvaaman lähestymistavan Wacholder et. al. [15]. Menetelmä edellyttää etukäteen todennäköisyydet että geneettinen muunnos ja sairaus yhdistys on todellinen. Kuten ennen todennäköisyys voi olla subjektiivinen toimenpide voidaan vaikuttaa useat tekijät, yleensä monenlaisia ​​raportoidaan tutkimuksista. Kun otetaan huomioon huono epidemiologisia tietoja tutkimuksesta väestöstä ja epäjohdonmukainen yhdistys SNP keuhkosyöpä riski asetamme melko laajemman aiempi todennäköisyys (10

-6-10

-1), joiden arvioitu tilastollinen voima havaita OR 1,5 ja 2,0 ja α tasolla yhtä suuri kuin havaittiin p-arvo. FPRP cutoff kohta oli tiukasti pidetty 0,2.

Vuorovaikutus entropia kuvaajat

Vuorovaikutus kuvaajia rakennettiin visualisoida ja tulkita saadut tulokset MDR käyttäen Orange koneoppimisen ohjelmapaketti [16]. Vuorovaikutus kuvaajia käyttää entropiaa arvioita, kuten ovat kuvanneet Jakulin et al. [17] määrittämiseksi voitto tietoja luokan muuttuja (esim. Tapaus-verrokki tila) sulautuvat kaksi muuttujaa yhdessä yli toimittamat muuttujat itsenäisesti. Tämä toimenpide on entropia on hyödyllistä rakentaa vuorovaikutusta kaavioita, jotka helpottavat tulkinta suhde muuttujia. Vuorovaikutus kuvaajat käsittävät solmun kunkin muuttujan kanssa pareittain niiden väliset kytkennät. Prosenttiosuus entropia poistettu (eli tiedot voitto) kunkin muuttuja visualisoidaan kullekin solmulle. Prosenttiosuus entropia poistetaan kunkin pairwise karteesinen tulo muuttujien tehtiin näkyväksi jokaisen yhteyden. Näin ollen riippumaton tärkeimmät vaikutukset kunkin SNP voidaan verrata yhteisvaikutus. Positiivinen entropia (merkitty vihreällä) osoittaa epälineaarinen vuorovaikutus ja negatiiviset entropia (piirretty punainen) osoittaa redundanssin. Entropia-arvo nolla osoittaa itsenäisyyttä tai sekoitus synergiaa ja irtisanomisia.

Tulokset

Ominaisuudet koehenkilöistä

jakautuminen sukupuolen ja etnisen oli samanlainen tapauksissa ja valvontaa . Frekvenssijakauma miehillä ja naisilla oli 77,1% ja 22,9% tapauksissa ja 76,2% ja 23,85 valvontaan vastaavasti. Keski-ikä tapausten ja kontrollien oli 60,41 ± 10,58 (vaihteluväli 30-82 vuotta) ja 57.19 ± 10,75 (vaihteluväli 32-85 v) vastaavasti. Jakautuminen kaikkien SNP kontrolli oli yhtä mieltä HWE (p 0,05), mutta alleelit

EPHX1

Tyr113His ja

SULT1A1

Arg213His polymorfismien tapauksissa ei noudata HWE (p 0,001 ja p = 0,004 vastaavasti).

Association geneettisten ja ympäristötekijöiden keuhkosyöpä riskiä LR analyysi

jakelu ja tärkeimmät vaikutukset geneettisten ja ympäristötekijöiden on yhteenveto taulukossa 1. Risk tapoja, kuten tupakointi, tupakka pureskelua ja betel mälli pureskelu oli hallitseva joukossa tapauksia. Kuitenkin vain tupakointi ja betel mälli pureskelu liittyi merkittävästi lisääntynyt riski keuhkosyöpä (OR = 3,06; 95% CI = 1,94-4,83; p 0,001 ja OR = 1,86; 95% CI = 1,21-2,84; p = 0,004 vastaavasti) . Genotyyppi jakelu

CYP1A1 * 2A

,

EPHX1

Tyr113His,

SULT1A1

Arg213His ja

GSTT1

null polymorfismi olivat merkittävästi erilaiset tapauksissa kontrolleista (p = 0,014, p 0,001, p = 0,01 ja p = 0,04 vastaavasti). Tärkeimmät vaikutukset genotyyppien keuhkosyövän alttius arvioitiin käyttämällä ehdollista monimuuttuja logistinen regressio. Heterotsygoottinen genotyyppi in

CYP1A1 * 2A

liittyi suurentunut (OR = 1.69,95% CI = 1,11-2,59; p = 0,01), kun taas heterotsygoottinen genotyyppien

EPHX1

Tyr113His ja

SULT1A1

Arg213His välittänyt pienempi riski kohti keuhkosyöpä (OR = 0,40; 95% CI = ,25-0,65, p 0,001 ja OR = 0,51; p = 0.33x-0,78, p = 0,002 vastaavasti).

CYP1A1 * 2A

ja

EPHX1

His139Arg polymorfismien liittyi kohonnut riski keuhkosyöpään vuonna hallitseva geneettinen malli, kun taas

EPHX1

Tyr113His ja

SULT1A1

Arg213His levitettiin irrotettavoidulle pienentää riskiä väistyvä geneettinen malli (taulukko S2).

haplotyyppianalyysissä

taulukossa 2 on yhteenveto assosiaatioita taajuus jakaumat haplotyyppien

CYP1A1

ja

EPHX1

geenien ja keuhkosyövän riskiä. Kertoimet suhteet laskettiin yleisin haplotyyppi kuin vertailuryhmään. Vuonna

CYP1A1

, ”TA” haplotyyppi oli yleisintä molemmissa tapauksissa ja valvontaa ja osoitti merkittävää yhteyttä. Vain

CYP1A1

-CG haplotyyppi imparted riski keuhkosyöpään (OR = 1,49; 95% CI = 1,00-2,21, p = 0,04). Vuonna

EPHX1

, asetuksen ”TA” haplotyyppi oli yleisin taajuuksilla 44,79% ja 45,04% tapauksissa ja valvonnan osalta. Ei haplotyypin todettiin olevan merkittävästi liittyvän keuhkosyövän riskiä.

liittyvät riskit SNP ositettu tupakoinnin

Koska tupakointi on vakiintunut riskitekijä keuhkosyöpään ja oli voimakkainta itsenäinen riskitekijä LR, olemme edelleen ositettu tiedot tupakoinnin tila. Jakelu ja riskejä geneettisten tekijöiden jälkeen kerrostumista on esitetty taulukossa 3. Heterozygous ja homotsygoottinen variantti genotyypin

CYP1A1 * 2A

polymorfismin välittänyt merkittävä riski tupakoimattomilla (OR = 2,88; 95% CI = 1,22-6,81 , p = 0,016 ja OR = 4,35; 95% CI = 1,47-12,84, p = 0,008). Myös

CYP1A1 * 2C

variantin genotyypin ja

GSTP1

Ile105Val heterotsygoottista genotyyppi liittyi merkittävästi lisääntynyt riski tupakoimattomilla (OR = 11,81; 95% CI = 1,24-111,98, p = 0,03 ja OR = 2,40; 95% CI = 1,15-5,03, p = 0,01). Heterotsygoottinen genotyyppien

EPHX1

Tyr113His ja

SULT1A1

Arg213His liittyi 66% ja 55% pienempi tupakoivilla (OR = 0,34; 95% CI = ,18-0,63, p = 0,001 ja OR = 0,45; 95% CI = 0,25-0,80, p = 0,007 vastaavasti). Kuitenkin heterotsygoottinen genotyyppi on

EPHX1

His139Arg siirrettävä merkittävän riskin tupakoitsijoilla (OR = 1,92; 95% CI = 1,07-3,45, p = 0,02).

OSTOSKORIIN analyysi

Kuva 1 näyttää valitun OSTOSKORIIN malli rakennetaan kaikissa tutkituissa geneettisiä variantteja ja ympäristön riskitekijöiden. Lopullinen puu sisälsi kahdeksan päätelaitteen solmuja. Ensimmäinen split juurisolmu oli Tupakointi, mikä osoittaa, että tupakointi on vahvin riskitekijä keuhkosyövän. Tupakoitsijoiden, myöhemmin halkeaa osoitti vuorovaikutukset

EPHX1

Tyr113His,

SULT1A1

Arg213His ja

GSTM1

. Tupakoimattomilla ensimmäinen split oli

CYP1A1 * 2A

tila, joka oli yhdenmukaiset LR analyysiin, jossa

CYP1A1 * 2A

osoitti vahvan yhteyden riski vain tupakoivilla. Edelleen vuorovaikutukset ennustettiin

SULT1A1

Arg213His polymorfismi ja betel mälli tila. Napaliitäntä 7, joka koostuu vähintään tapausten osuus, tupakoimattomien, otettiin viittaus laskea tai muiden päätelaitteiden solmut. Tupakoitsijoiden suurin riski havaittiin terminaalin node1 koostuu

EPHX1

113TT (Tyr /Tyr) tai -113CC (His /His) genotyyppien (OR = 4,38; 95% CI = 2,12-9,15) ja napaliitäntä 2 yhdistelmällä

EPHX1

113TC (Tyr /His),

SULT1A1

213GG (Arg /Arg) tai AA (His /His) ja

GSTM1

null genotyyppien (OR = 3,73; 95% CI = 1,33-10,55, p = 0,006). Tupakoimattomilla suuri riski nähtiin napaliitäntä 5 koostuu

CYP1A1 * 2A

6235CC tai TC,

SULT1A1

213GG (Arg /Arg) ja betel mälli pureskelua (OR = 2,93; 95 % CI = 1,15-7,51, p = 0,01). Rinnakkain edellä OSTOSKORIIN analyysi eri aineistoja tupakoitsijoiden ja tupakoimattomien suoritettiin myös. Emme kuitenkaan ole havainnut mitään korkeamman asteen vuorovaikutus näissä analyyseissä (tuloksia ei ole esitetty).

Terminal solmujen paksu reunustavat.

* W: Villityypin genotyypin; V: Variant genotyyppi, TN: Terminal Node,

#p arvo 0,05

MDR Analysis

MDR analyysiä sovellettiin edelleen tutkia geeni-geeni ja geeni-ympäristö vuorovaikutusta. Paras ennustavia malleja jopa 4 tilauksia vuorovaikutus sekä niiden CVC ja TBA on yhteenveto taulukossa 4. Analyysi ajettiin erikseen koko datajoukon ja tietoja stratifioitiin tupakoinnista. Täydellistä tietokokonaisuus, tupakointi oli paras lokuksen mallin korkein CVC (10/10) ja testaus tarkkuus 0,6114 mikä oli tilastollisesti merkitsevä (p 0,001) määritettiin 1000-kertaisesti permutaatio testaus. Saat 2-lokuksen vuorovaikutus, yhdistelmä tupakointi ja

EPHX1

Tyr113His oli merkittävin kanssa CVC: n 10/10 ja TBA on 0,6407 (p 0,001). 3 lokus malli koostui tupakointi,

EPHX1

Tyr113His ja

EPHX1

His139Arg TBA on 0,6497 (p 0,001) ja CVC: n 10/10. 4 loci vuorovaikutusmallia tupakoinnin,

EPHX1

Tyr113His,

EPHX1

His139Arg ja

SULT1A1

Arg213His, oli paras malli tunnistettu, jossa maksimi CVC (10/10) ja TBA (0,6503, p 0,001). Tämä malli oli chi-neliö arvo 66.31 (p 0,0001) ja OR = 4,93 (95% CI = 3,32-7,33). Tupakoitsijoilla paras vuorovaikutus malli oli kolme loci malli koostuu tupakan pureskelu,

EPHX1

Tyr113His ja

SULT1A1

Arg213His joiden suurin CVC (10/10) ja TBA (0,6436, p 0,001) kaikkien mallien tunnistettu. Malli imparted 3,5 kertaisesti lisääntynyt riski keuhkosyöpä (95% CI = 2,69-7,69). Tupakoimattomilla paras malli oli kolme loci malli koostuu

CYP1A1 * 2A

,

GSTP1

Ile105Val ja

SULT1A1

Arg213His kanssa CVC: n 10/10 ja TBA on 0,6677 (p 0,005) ja OR = 7,32 (95% CI = 3,24-16,53).

Väärä positiivinen raportti todennäköisyys (FPRP) B

taulukossa 5 esitetään FPRPs varten 3 parhaat mallit saatujen MDR analyysiin. 4-lokusten ennustaja mallin koko datasarjan ja 3-lokusten malli tupakoitsijoilla osoittivat erinomaista luotettavuutta, vaikka oletettaisiin hyvin alhainen ennen todennäköisyydet (10

-3-10

-6) havaitsemiseksi syrjäisimmille alueille 1,5 ja 2,0 . Kuitenkin paras malli valitaan Tupakoimaton luokka osoitti todellisen yhdistys vain suurella todennäköisyydellä 10

-1 havaitsemiseksi OR = 1,5 ja till 10

-2 havaitsemiseksi OR = 2,0.

vuorovaikutus entropia kuvaajat

Kun tunnistaa korkean riskin yhdistelmiä käyttäen MDR lähestymistapaa, vuorovaikutus entropia algoritmia sovellettiin tulkita suhdetta muuttujia. Kuvaajat rakennettiin MDR saatujen tulosten analyysin koko datajoukon (kuva S1) ja tietokokonaisuus ositettu tupakointi (kuva 2). Tupakoitsijoilla,

EPHX1

Tyr113His oli suuri itsenäinen vaikutus (4,64%) ja ei-lisäaine vuorovaikutus tupakka pureskelusta (entropia 1,79%). Huomattavaa entropia liittyi

SULT1A1

Arg213His (1,88%) ja sen vuorovaikutusta tupakan pureskelu kauempana 1,49% entropian tapaus-kontrolliryhmään. Emme kuitenkaan ei havaittu epälineaarinen vuorovaikutus kaksi SNP mallissa. Löysimme pieniä prosenttiosuuksia entropia tapaus-verrokki asema selittyy alkoholin kulutus (0,56%) ja tupakan pureskelu (0,70%) itsenäisesti, mutta suuri osa entropian selittyy vuorovaikutuksesta näiden kahden ympäristötekijöiden (2,47%). Tupakoimattomilla,

CYP1A1 * 2A

osoitti vahvinta tärkein vaikutus entropia poiston 4,7%.

GSTP1

Ile105Val liian oli vahva itsenäinen vaikutus (entropian poisto = 3,28%) ja sen vuorovaikutusta

SULT1A1

Arg213His kauempana 3,02% entropian. Vahva synergistinen yhteisvaikutuksia ei havaittu

SULT1A1

Arg213His ja

CYP1A1 * 2C

kuin yhdistelmä poistettiin ylimääräinen 2,61% koko entropian.

vuorovaikutuksen malli kuvaa prosenttiosuutta entropian (tiedot voitto) poistetaan kunkin muuttujan (pääasiallinen vaikutus: edustaa solmut) ja kunkin pairwise yhdistelmän ominaisuuksia (yhteisvaikutus: edustaa yhteydet). Attribuutit valitaan perusteella MDR saatujen tulosten tapauksessa (A) Tupakoitsijat ja (B) tupakoimattomille. Tunnisteet: Ex3:

EPHX1

Tyr113His, Alc: alkoholin kulutus, Tbc: Tupakka märehtiä, Sult:

SULT1A1

Arg213His, 2A:

CYP1A1 * 2A,

2C:

CYP1A1 * 2C

, P1:

GSTP1

Ile105Val.

keskustelu

Tässä tutkimuksessa käytettiin useita analyysimenetelmiä ensin arvioitava yhdistysten ja sitten tutkia mahdollisia vuorovaikutukset ksenobiotiittisia metaboloivien geenien kanssa ympäristötekijöitä riski keuhkosyöpään. Levitetty data mining lähestymistapoja on kyky etsiä ja tunnistaa vuorovaikutusta riippumatta merkityksen tärkeimmistä vaikutuksista. Merkittävin löydös on johdonmukaisesti tunnistettu geeni-geeni ja geeni ympäristön vuorovaikutusta kaikkien kolmen tilastollisista menetelmistä.

Tupakointi on ensisijainen etiologinen tekijä keuhkosyöpää. Sama näkyi tässä tutkimuksessa kuten tupakointi osoitti vahvaa yhdistys LR, paras tekijä malli MDR ja muodostetaan ensin jaettu CART. Vuorovaikutus on

EPHX1

Tyr113His ja

SULT1A1

Arg213His johdonmukaisesti havaittu tupakoitsijoilla. Molemmat

EPHX1

Tyr113His ja

SULT1A1

Arg213His siirrettävä pienentää riskiä tupakoitsijan osajoukko LR. Kaksi polymorfismien sekä

EPHX1

His139Arg muodostetaan paras ennustaja mallin MDR analyysi tupakoitsijoilla ja muodostuu myös myöhemmissä halkeaa sisällä tupakoitsijoita CART. EPHX1 entsyymi katabolisoi epoksidit alkaen PAH osaksi dihydrodiols, johon liittyy sukupolven useamman reaktiivisen syöpää aiheuttavia aineenvaihduntatuotteita. Vaihdosta variantti Hänen alleeli kodonissa 113 (

EPHX1

Tyr113His) vähentää tämän entsyymin aktiivisuutta [18] siten vähentää syöpäriskiä. Tutkimukset keuhkosyöpään ehdottaa suojaava vaikutus

His

113 (hidas tyyppi) verrattuna

Tyr

113 (nopea tyyppi), joka antaa lisääntynyt keuhkojen caner riski [19] – [21]. Variantti alleeli on myös ehdotettu vähentävän munasarjasyövän riskiä [22]. Olemme aiemmin raportoitu vastaavia tuloksia samasta väestön ruokatorven syöpä osoittaa

Hänen

113 alleeli liittyvän riskin merkittävän vähentymisen tupakoitsijoilla [23]. Jossa sovelletaan samoja, Korissa analyysi terminaalin solmu 1 luojana yli 4 kertaa suuren riskin tupakoitsijat johtuen mahdollisesti suuri osuus villi

Tyr

113 homotsygoottinen genotyyppi. Sulfonoimalla reaktio

SULT1A1

on vieroitus reaktio, mutta se liittyy myös bioaktivaatiosta tiettyjen prokarsinogeenien, mukaan lukien heterosykliset amiinit ja PAH muodostaa karsinogeeni-DNA-additiotuote [24], [25]. In vitro -mallia tutkimukset viittaavat siihen, että korvaaminen histidiinillä positiossa 213 aminohapposekvenssissä liittyy pienentynyt alustan affiniteetilla ja alhaisempi proteiini [26], jotka saattavat suojata kemiallinen karsinogeneesi PAH keuhkosyövän [27]. Tuloksia yhdistys

SULT1A1

Arg213His ja syöpäriskin ovat epäjohdonmukaisia, null yhdessä paksusuolisyövän riskin [28] ja eturauhassyövän [29] kasvavan riskiä sairastua rintasyöpään liittyy

His

213 alleeli [30]. Toinen tutkimus peräsuolen syöpä, oli huomattavasti pienempi riski yksilöiden kuljettaa

Hänen

213 alleeli [31]. Meta-analyysi Kotnis et al [32] osoitti merkittävää suojaava vaikutus polymorfismin seitsemässä tutkimuksissa urogenitaalinen syöpiä.

joukossa tupakoimattomien

CYP1A1 * 2A

ja

GSTP1

Ile105Val olivat tärkeimpiä polymorfismit tunnistetaan keuhkosyöpään kehittämiseen. Variantti alleeli Sekä polymorfismien siirrettävä merkittävän riskin savuton alaryhmän LR analyysiin. Samoin MDR 3 loci malli

CYP1A1 * 2A

,

GSTP1

Ile105Val ja

SULT1A1Arg213His

polymorfismien oli paras ennustaja riskin tupakoimattomilla.

CYP1A1

6235T C MspI (

CYP1A1 * 2A

) polymorfismi, liittyy suurempi entsymaattinen aktiivisuus bentsopyreenin [33], [34]. Tutkimukset assosiaatio

CYP1A1

polymorfismien ja keuhkosyöpää ovat tuottaneet moniselitteisiä tuloksia [35], [36]. Samanlainen kuin meidän havaintojen tekemän tutkimuksen Taioli et. al. [37] raportoitu yhdistys

CYP1A1 * 2A

variantti alleeli keuhkosyöpää, mutta sen jälkeen jaottelu tupakoinnin yhdistyksen pysyi rajoittuu tupakoimattomien vain. Edelleen yhdistetty analyysi 11 tutkimukset

CYP1A1 * 2C

polymorfismi keuhkosyöpä, Le Marchand et al [38] todennut sen liittyvän riskin tupakoimattomilla, toteaminen joka vahvistaa oikeaksi tuloksemme. Toisessa tutkimuksessa Jose et al [39] keuhkosyöpään ei havaittu yhteyttä minkään

CYP1A1

polymorfismi kanssa tupakoitsijoita. Samanlaisia ​​tuloksia on raportoitu kolorektaalisyövässä jossa heterotsygoottinen ja variantti genotyyppejä sekä CYP1A1 * 2A ja CYP1A1 * 2C siirrettävä riski yhdistelminä NAT2 vain keskuudessa tupakoimattomien [40]. al.