Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), solmukohtien etäpesäke on haitallinen ennustetekijä. Useat välittävä tekijät on hiljaista kehittämisessä solmukohtien etäpesäkkeitä ja tutkitaan ennakoivan ja ennustetekijöiden ominaisuuksia NSCLC. Kuitenkin tutkimustulokset vaihtelevat. Tässä jäsennelty katsaus ja meta-analyysi tutkimme julkaistusta kirjallisuudesta yleisesti hyväksyttyihin väyliä Molekyylien sääntelyä imusuonten etäpesäkkeiden NSCLC.

Methods

strukturoitu PubMed haku suoritettiin paperit raportointi ilmaus tunnetaan merkkiaineiden lymhangiogenesis NSCLC potilailla. Papers riittävän laadukkaita, esittelee säilyminen ja /tai korrelaatio tiedot olivat mukana.

Tulokset

Korkea verisuonten endoteelin kasvutekijä C (VEGF-C, HR 1,57 95% CI 1,34-1,84) ja korkea imusuonten verisuonitiheydessä (LVD, HR 1,84 95% CI 1,18-2,87) olivat merkittäviä prognostisia markkereita huonosta selviytymisen ja korkea ekspressio VEGF-C, verisuonten endoteelin kasvutekijän reseptorin 3 (VEGFR3) ja LVD liittyi imusolmuke etäpesäke NSCLC.

Johtopäätös

imusuoniston markkereita ovat prognosticators selviytymisen ja korreloi imusolmuke etäpesäke NSCLC. Niiden tarkka asema ja kliiniset vaikutukset olisi edelleen selvitetty.

Citation: Kilvaer TK, Paulsen E-E, Hald SM, Wilsgaard T, Bremnes RM, Busund L-T, et ai. (2015) imusuoniston merkkiaineet ja niiden vaikutus solmukohtien Etäpesäke ja Survival in Non-pienisoluinen keuhkosyöpä – jäsennelty Review kanssa meta-analyysi. PLoS ONE 10 (8): e0132481. doi: 10,1371 /journal.pone.0132481

Editor: Xin-Yuan Guan, The University of Hong Kong, Kiina

vastaanotettu: 02 huhtikuu 2015; Hyväksytty: 15 Kesäkuu 2015; Julkaistu: 25 elokuu 2015

Copyright: © 2015 Kilvaer et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: Koska tämä artikkeli muodostaa meta-analyysissä, kaikki tiedot ovat saatavilla jo julkaistu ja mainittu artikkeleita.

rahoitus: kirjoittajat eivät tuki ja rahoitus raportoida.

Kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, että mitään kilpailevia etuja olemassa.

Johdanto

Keuhkosyöpä on arvioitu toiseksi suurimman vaikutuksen kaikista syövistä Yhdysvalloissa naisten ja miesten [1]. Kanssa synkkä ennuste, ja yli 163 000 odottaa kuolemaa vuonna 2014, keuhkosyöpä on numero yksi tappaja joukossa syöpiä [1]. Keuhkosyöpä on lavastettu mukaan järjestelmän suosittelema American sekakomitean Cancer (AJCC) ja unionin Internationale Contre le Cancer (UICC), joka vuodesta 2010 on sen 7

painos [2,3]. Järjestelmä rakentuu kasvaimen kokoa ja lokalisointi (T), laajuus solmukohtien osallistuminen (N) ja läsnäolo etäpesäkkeiden (M) [3]. Lyhyesti, I vaiheessa käsittää pieniä paikallisia kasvaimia, kun taas vaiheet II-IIIA edustavat suurempaa kasvaimia tai ilman solmukohtien etäpesäkkeitä [3]. Viiden vuoden eloonjääminen vaiheessa IA, IB, II A, II ja III A keuhkosyöpä on 65-81%, 54-72%, 46-59%, 46-47% ja 33-38% vastaavasti [4-6] . Stage III B ja IV keuhkosyöpätapauksista ei harkita leikkausta ja on pohjaton ennuste [4-6]. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) edustavat 80% kaikista keuhkosyöpää [7].

solmukohtien etäpesäkkeitä merkitsee suurta muutosta NSCLC biologian, mistä paikannettu invasiivisen fenotyypin. Jos potilaalle solmukohtien etäpesäkkeitä on pitemmälle ja huonompi ennuste verrattuna potilaisiin ilman solmukohdan osallistumista ja saman kasvaimen kokoa [3]. Edelleen, ennuste potilaiden radikaalisti toiminut vaiheen I NSCLC vaihtelevat suuresti, jossa 20-35% potilaista kehittää uusiutuva sairaus, usein paikallisia imusolmukkeisiin [4-6,8]. Verisuonen endoteelin kasvutekijät (VEGF) -C ja -D, ja niiden vastaavan reseptorin verisuonten endoteelin kasvutekijän reseptorin 3 (VEGFR3, joka tunnetaan myös Flt4), ovat monien mielestä tärkeimpien toimijoiden kehittämisessä kasvaimeen liittyvien imusuonten [9] . Nämä toimivat rekrytoimalla endoteelisolujen (EC) ja muut stroomasoluissa kehittää ja ylläpitää raakaöljyn imusuonten verkon kasvain mikro-ympäristö [9,10]. Kasvainmalleissa NSCLC, läsnä VEGF-C: n ja VEGFR3 johtaa proliferaatioon, invasiivisuus ja solmukohtien etäpesäkkeitä [11]. On myös todisteita, että kasvaimen peräisin VEGF-C indusoi kehittymistä imusuoniston in premetastatic imusolmukkeisiin; Näin valmistaa heitä saapumisesta ja hosting syöpäsolujen [12,13]. Esto VEGFR3 vuonna ksenograftimallia NSCLC osoitti, että kumoamisen lymfangiogeneesiä voisi estää imusuonten etäpesäkkeiden [14]. Mielenkiintoista, anti-VEGFR3 hoito oli aloitettu ennen kehittämiseen imusuoniston sen vaikutus tapahtuu ja se ei kumota imusuonien co-vaihtoehto [14].

Lymphatic suonitiheys (LVD) edustavat tiheys imusuonten kasvaimen mikro-ympäristössä. Monille syöpiä LVD on vakiintunut markkeri haitallisia ennusteen, mutta mitään todellista yksimielisyyttä sen arviointi olemassa [15-18]. Yhteys välillä kasvain VEGF-C ilmaisun ja LVD vartijaimusolmukkeista on ehdotettu [19]. NSCLC, ekspressio VEGF-C [20-28], VEGF-D [21,22,29] ja VEGFR3 [30] sekä imusuonien tiheys (LVD) [21,23,28,31-33] on korreloi solmukohtien etäpesäkkeitä ja liittyy potilaan selviytymistä. Kiehtovan, muut tutkimukset eivät näytä näitä suhteita.

Tässä esittelemme jäsennelty katsaus ja meta-analyysi lymfangiogeneesiä ja sen suhteesta imusolmuke etäpesäke ja hengissä NSCLC painottaen VEGF-C, VEGF-D, VEGFR3 ja LVD.

Materiaalit ja menetelmät

haku strategia ja tutkimus valinta

Sähköinen tietokanta MEDLINE- etsittiin tutkimuksissa raportoitu jopa päivämäärää asetetun syyskuu 22, 2014 alhaisempi päivämäärää rajana. Hakumerkkijonon käytetty lymfangiogeneesiä oli ((imusuonien tiheys) OR (LVD) OR (imusuonten mikro suonitiheys) OR (LMVD) OR (D2-40) OR (VEGFR3) OR (Flt4) OR (VEGF-C) OR ( CD34)) ja ((ei-pienisoluinen keuhkosyöpä) OR (ei-pienisoluinen keuhkosyöpä syöpä) tai (ei-pienisoluinen keuhkosyöpä syöpä) OR (NSCLC) OR (adenokarsinooma keuhkojen) OR (keuhkojen adenokarsinooma) OR (levyepiteeliperäinen keuhkon) OR (keuhkojen okasolusyöpä) OR (keuhko SCC) OR (iso-cell keuhkon) OR (keuhkojen iso-cell carcinoma) OR (keuhko LCC)) ja (Ihmiset [Mesh] jA Englanti [ ,,,0],lang]).

etsintöjä rajoitettu ihmislajin ja Englanti kielellä. Julkaisut valittu koko käsittelyyn kartoitettiin loppuun hakuja.

Inclusion kriteerit meta-analyysit olivat seuraavat: (1) mitta VEGF-C, VEGF-D tai VEGFR3 perusterveydenhuollossa NSCLC kudoksessa käyttäen immunohistokemia ( IHC) tai entsyymi-immunologinen määritys (ELISA) /käänteistranskriptaasi-polymeraasiketjureaktio (RT-PCR) tai mitta LVD; (2) antamalla selviytymisen tietojen muodossa HR 95% CI tai numeroita korkea /matala ilmentymisen ja eloonjäämiskäyrien OR korrelaatio imusuonten etäpesäkkeitä ja riittävät tiedot laskemiseen RR; (3) seuranta enintään kaksi vuotta; (4) vain viimeisin OR sopivin julkaisu käytettiin tapauksessa saman tekijän raportointi samalla väestöstä. Kaksi arvioijaa (T. K ja T. D) itsenäisesti määritettiin tutkimuksen kelpoisuuden julkaisuista valittu täyteen käsittelyyn, jossa erimielisyys ratkaistaan ​​yhteisymmärryksessä.

Data louhinta ja laadun arviointiin

Tukikelpoisia tutkimukset olivat arvioi kaksi riippumatonta arviointia (T. K ja T. D). Tiedot haetaan kustakin tutkimukseen osallistui tekijä (t), testausmenetelmä, cut-off ja tietoa eloonjäämiseen ja /tai lymfaattinen etäpesäke. Kun kyseessä on puuttuvien tietojen tekijän Tutkimuksen ensisijainen otettiin yhteyttä käyttämällä sähköpostiosoitetta toimitettu alkuperäisessä julkaisussa, puuttuvat tiedot eivät toimittamia kirjoittajat olivat poimittu tilastotiivistelmät mahdollisuuksien.

kokonaisriskitason laatu sisältämien tutkimusten meta-analyysi, nämä pisteytettiin mukaan muunnetun laadun mittakaavassa biologisen ennustavat tekijät keuhkosyöpää kehittämä Steels et al. Euroopan Keuhkosyöpä työryhmässä [34]. Laatu asteikko sisältää neljä ulottuvuutta menetelmän arviointi 1) Tieteellinen suunnittelu (5 kysymystä); 2) Laboratorio menetelmät (7 kysymystä); 3) yleistettävyyttä (6 kysymystä); 4) Tulokset analyysi (4 kysymystä). Kaikki kysymykset pisteytetty järjestysasteikolla (arvot: 2, 1, 0), ja tulokset annetaan prosentteina saavutettavissa pistettä kussakin luokassa [34].

Tilastolliset analyysit

Kaikki analyysit olivat suoritettiin R-studio versio 0.98.1087 käyttäen R-ytimen 3.1.1.

meta-analyysit merkkiaineiden suhteen elossaolopäätetapahtumiin, yhden muuttujan hazard ratio (HR), jossa vastaava 95%: n luottamusväli (CI ) yhdistettiin, jolloin saatiin yhteenlaskettuun vaikutus arvioihin. Tapauksissa, joissa nämä arvot ei ilmoiteta tai syötetään tekijä (t) pyynnöstä, tiedot ekstrapoloitiin saatavissa numeeriset tiedot ja selviytymisen käyrät menetelmillä kuvanneet Parmar et. al [35]. Tapauksissa, joissa eloonjäämiskäyrien käytetty, nämä olivat ensin digitalisoitu käyttäen Engauge digitoinut [36]. Analysoitaessa eloonjäämiskäyrien vakiona sensurointi aikana seuranta eloonjääneiden oletettiin. 3 kuukauden väli sensurointi laskelmat niin riittävänä. Paperit, joissa kokonaiselossaoloaika kuin päätepisteenä sensurointi oletettiin käynnistää aikaan pienin seurannan. Paperit perustuu tautikohtaisiin eloonjääminen sensurointi oletettiin aloittaa potilaan osallisuutta. Maksimaalinen seurannan asetettiin eroa vähintään seurannan ja viimeisimmän seurannan. Paperit missä viimeisestä seurantaa ei annettu päivämäärillä ekstrapoloitiin päässä eloonjäämiskäyrien.

meta-analyysit merkkiaineiden suhteen solmukohtien etäpesäkkeitä, data uutettiin muodossa 2×2 taulukoita, joista vaikutus arvioita laskettiin.

yhdistäminen tietojen suoritettiin käyttäen R-paketti ”metafor” [37]. Tietty määrä heterogeenisyyttä odotettiin ja tämän vuoksi, satunnainen vaikutusten mallia käytettiin arvioimaan tuntia ja vastaavat 95% CI. Kaiken heterogeenisuus tutkittiin käyttäen Q, tau

2, I

2 ja H

2 tilastoista [38]. Tutkia heterogeenisyys käyttöön kunkin tutkimuksen mukana meta-analyysit, toiminto jättämällä pois yksi artikkeli kerrallaan (leave1out että ”metafora” -paketti) käytettiin. Alaryhmäanalyysien mukaan vaiheessa ja histologian (adenokarsinooma tai levyepiteelikarsinooma) varten tehtiin markkereita, joista on riittävät tiedot on annettu.

Egger n testiä käytetään arvioimaan julkaisemisen bias [39]. Contour parannettu suppilo tontin käytettiin auttaa tulkitsemaan, ja tutkimaan edelleen julkaisu puolueellisuudesta tapauksessa suppilon epäsymmetrian [40]. Verhoiluun ja täyttää menetelmää käytettiin visualisoida ja mukauttaa puuttuvien tutkimusten ollessa kyseessä julkaisun bias [41].

Tulokset

Tutkimus valinta ja ominaisuudet

Kuva 1 yhteenveto hakustrategiaa ja osallisuuden prosesseissa. Kolmen sata-ja-seitsemänviidettäkymmentä tutkimuksissa havaittiin alkuperäisessä haku ylimääräisellä kahdeksan tutkimuksissa tunnistettiin lukemalla bibliografioita. Sen jälkeen kun alustava seulonta 42 tutkimukset valittiin koko arvio [20-33,42-70]. Artikkeleissa valittiin kokonaisuudessaan uudelleen myöhemmin sisällytetty meta-analyysit on koottu taulukkoon 1. Kuten odotettua useita kirjoituksia raportoitu useampaan imusuoniston merkki.

Lyhenteet: VEGF, verisuonen endoteelin kasvutekijä; VEGFR, verisuonen endoteelin kasvutekijän reseptori; LVD, lymfaattinen verisuonitiheydessä.

Kolmekymmentä tutkimuksissa raportoitiin Eloonjääntitulokset VEGF-C (23), VEGF-D (4), VEGFR3 (9) ja LVD (13) [23, 24,28,29,31,32,42-51,54-58,61-66,68-70]. Näistä 17, neljä, viisi ja kahdeksan tutkimuksiin osallistui riittävä Eloonjääntitulokset ja sisällytettiin yhteenlaskettuun selviytyminen-analyysit VEGF-C [24,29,31,43,44,47,48,50,54-56,58, 61,62,65,69,70] VEGF-D [29,44,56,70], VEGFR3 [43,44,55,56,70] ja LVD [23,28,49,51,54,57, 63,66] vastaavasti, raportointi yhteensä 2185, 567, 825 ja 849 potilasta.

Kolmekymmentä tutkimuksesta osoitti korrelaatioita solmukohtien etäpesäkkeitä ja VEGF-C (16), VEGF-D (4), VEGFR3 ( 5) tai LVD (14) [20-33,45,49-52,54-64,66,67]. Näistä 16, kolme, kolme ja kuusi sisältyvät riittävät tiedot muodossa 2×2 taulukoita sisällyttää yhteenlaskettuun analyysit VEGF-C [20-24,27,30,33,50,55,58,61-64, 66], VEGF-D [21,22,30], VEGFR3 [30,55,64] ja LVD [21,23,33,51,54,57] vastaavasti, raportointi yhteensä 1889 507, 556 ja 677 potilasta.

Niistä 30 tutkimukset niissä analyyseissä, 29 käytetyn IHC varten merkki arviointia, kun taas yhdessä tutkimuksessa käytetty RT-PCR. Prosenttiosuus potilaista positiivisia merkkejä ja cut-off käytetty merkki arviointiin vaihteli laajasti välillä tutkimuksissa (taulukko 1) ja merkkiaineita. Arviointia varten IHC joissakin tutkimuksissa käytettiin suoraan eteenpäin positiivisten solujen prosenttiosuuden, kun taas toisissa tutkimuksissa käytetty kompleksi pisteet (CS), joka koostuu useista ominaisuuksia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, positiivisten solujen prosenttiosuuden ja värjäys voimakkuus. Sillä LVD cut-off vaihteli ≥6 ja ≥38 aluksia kohti suuri teho kenttä.

Yhtään kirjoittajat kysytään täydentävien tietojen reagoinut pyyntöön.

Laadunarviointi

pisteitä laadun arviointiin (QA) annetaan taulukossa 1 yksittäisistä tutkimuksista ja yhteenvetona taulukossa 2 yleisestä pistemäärät kunkin merkin. Yleinen laatu tulokset (QS) papereita raportoi selviytymisen näyttivät olevan parempia papereita raportointiin korrelaatiot LNM. Tämä ero oli suurin, että mitta ”Tulokset analyysi” ja todennäköisesti johtuu siitä, että vain yksi paperi raportoinnin assosiaatioita LNM tutkittava niiden tuloksia monimuuttuja malleissa.

Maximal sijoituksen tahansa luokka on 1.

meta-analyysi

tulokset meta-analyysit on esitetty yhteenvetona kuvioissa 2 ja 3 ja taulukossa 3, kun taas yksittäiset yhden muuttujan tuntia, laskettu tai ilmoiteta, on esitetty taulukossa 1.

Arvot oikaisemattomaan, leave1out (koe suoritettiin ilman yhden tutkimuksen käyttöön kaikkein heterogeenisuus) ja säätää (koe suoritettiin sisällyttämällä tutkimusten oletetaan puuttuu tapauksessa suppilo epäsymmetria).

lyhenteet: VEGF, vaskulaarinen endoteelikasvutekijä; VEGFR, verisuonen endoteelin kasvutekijän reseptori; LVD, lymfaattinen verisuonitiheydessä; N, lukumäärä: HR, riskisuhde.

Puun tontit imusuonten etäpesäke meta-analyysit; A) VEGF-C, B) VEGF-D, C) VEGFR3, D) LVD, Funnel tontteja esittää suhdetta havaitun RR ja keskihajonta imusuonten etäpesäke meta-analyysejä E) VEGF-C, F) LVD lyhenteet: VEGF, vaskulaarinen endoteelikasvutekijä; VEGFR, verisuonen endoteelin kasvutekijän reseptori; LVD, lymfaattinen verisuonitiheydessä; N, numero; RR, suhteellinen riski.

VEGF-C: yleinen HR hengissä potilailla ilmentävät korkea kasvainsolun VEGF-C 1,57 (95% CI: 1,34-1,84) poikki 18 tutkimukset käytettäessä satunnaista vaikutuksia mallin mukaan lukien 2107 potilasta (kuvio 2A, taulukko 3). Käytettäessä leikata ja täytä tapa säätää puuttuvia tutkimuksia HR oli 1,46 (95% CI: 1,23-1,73, taulukko 3). Alaryhmäanalyyseissa raportointi VEGF-C ja eloonjäämisen 4 tutkimuksissa adenokarsinoomiin (n = 317) ja 5 tutkimukset vaiheen I NSCLC (n = 542) paljasti HRS 1,45 (95% CI: 1,04-2,03) ja 1,56 (95% CI : 1,09-2,24), tässä järjestyksessä (kuvio 2A).

yleinen RR yhdistyksen välillä VEGF-C ja solmukohtien etäpesäkkeitä oli 1,66 (1,28-2,15) poikki 15 tutkimukset käyttäen satunnaisvaikutusten malli ja myös 1889 potilasta (kuvio 3A, taulukko 3). Käytettäessä leikata ja täytä tapa säätää mahdollisten puuttuvien tutkimusten RR oli 1,26 (0,91-1,73).

VEGF-D: Tässä meta-analyysissä VEGD-D ei ollut havaittu liittyvän eloonjäämiseen eikä solmukohtien etäpesäke pienisoluista keuhkosyöpää.

VEGFR3: yleinen HR hengissä potilailla ilmentävät korkea kasvainsolun VEGFR3 oli 1,48 (95% CI: +0,77-+2,86) yli 5 tutkimukset käyttäen satunnaisvaikutusten malli ja myös 747 potilasta ( kuvio 2C, taulukko 3). Käytettäessä leikata ja täytä tapa säätää puuttuvia tutkimuksia HR oli 1,66 (95% CI: 0,88-3,15, taulukko 3). Toinen lähestymistapa, jättäen pois yhden tutkimuksen käyttöön kaikkein heterogeenisuus, paljasti yleisen HR selviytymisen 1,98 (95% CI: 1,46-2,68, taulukko 3).

Yleisenä RR yhteydestä VEGFR3 ja solmukohtien etäpesäkkeitä oli 1,71 (95% CI: 1,34-2,18) yli 3 tutkimuksissa ja myös 556 potilaalla (kuvio 3C, taulukko 3). Käytettäessä leikata ja täytä tapa säätää mahdollisten puuttuvien tutkimusten RR oli 1,56 (95% CI: 1,27-1,92).

LVD: yleinen HR hengissä potilailla ilmentävät korkeita LVD kasvain oli 1,84 (95% CI: 1,18-2,87) poikki 8 tutkimukset käyttäen satunnaisvaikutusten malli ja myös 849 potilaalla (kuvio 2D, taulukko 3). Verhoiluun ja täyttää menetelmä ei viitannut puuttuvia tutkimuksia ja oikaistu HR ei näin ollen laskea.

yleinen RR yhdistyksen välillä LVD ja solmukohtien etäpesäkkeitä oli 2,24 (95% CI: 1,13-4,56) yli 6 tutkimukset ja mukaan lukien 667 potilasta (kuvio 3D, taulukko 3). Verhoiluun ja täyttää menetelmä ei viitannut puuttuu tutkimuksia ja oikaistun RR ei näin ollen laskea.

Julkaisu bias

Egger testi selviytymisen tuotti p-arvot seuraavasti: VEGF-C 0,400, VEGF-D 0,146, VEGFR3 0,020, VEGF-C adenokarsinoomat 0,073, VEGF-C I vaiheessa potilailla 0,892 ja LVD 0,006. Tämä viittaa merkittävä julkaisu puolueellisuudesta tutkimuksissa raportointiin VEGFR3 ja LVD ja alaryhmässä-analyysit VEGF-C. Ääriviiva parannettu Funnel kuvaaja VEGFR3 (kuvio 2E) ehdottaa, että puuttuvat tutkimukset voivat olla alueella korkean tilastollisen merkittävyyden, mutta vähäisen määrän tutkimuksia mukana, suppilo juoni on tulkittava huolellisesti. Ääriviiva parannettu Funnel kuvaaja LVD (kuvio 2F) ehdottaa, että puuttuvat artikkelit ovat heikosti keskivirhe vaikutuksen arvion.

Egger n testi solmukohtien etäpesäkkeitä tuotti p-arvot seuraavasti: VEGF-C 0,001, VEGF-D0.169, VEGFR3 0.375 ja LVD 0,004. Tämä viittaa merkittävä julkaisu puolueellisuudesta tutkimuksissa raportointi VEGF-C ja LVD. Ääriviiva tehostettu suppilo juoni VEGF-C (kuvio 3E) ilmaisee vahvan positiivisen julkaisu bias. Ääriviiva tehostettu suppilo kuvaaja LVD (kuvio 3F) osoittaa puute suurempia tutkimuksia ja mahdollinen positiivinen julkaisu bias.

Statistical näkökohdat

tulokset yhteenlasketun analyysit saatiin käyttämällä raportoidut tulokset in univariate analyysit vain. Joitakin tietoja voidaan mahdollisesti menetetty tutkimusten raportointi vain monimuuttuja tuloksia riittävästi tietoa rekonstruoida yhden muuttujan analyysiin. Monimuuttujadatalaskenta ovat voimassa vain omassa monimuuttujatestausta järjestelmään. Sisältää monimuuttujadatalaskenta yhteenlasketun analyysi antaa lisää potilaiden määrä kustannuksella kasvoi heterogeenisuuden. Tämä voidaan sallia, jos kaikki sisältyvät tutkimukset ovat riittävän suuria ja sisältää sama tai suunnilleen sama, muuttujat niiden multivariate malleissa. Tässä meta-analyysissä niiden potilaiden lukumäärä on mukana tutkimuksissa vaihteli 48-335 ja muuttujat sisältyvät eri monimuuttuja mallit vaihtelivat (tuloksia ei ole esitetty). Jolloin sisällyttäminen tietojen monimuuttuja analyysit meta-analyysi kyseenalainen hanke.

heterogeenisyys on vaikea välttää tehtäessä meta-analyysit perustuvat merkki tietoihin, koska ei ole olemassa yksimielisyyttä siitä, miten tällaiset tutkimukset olla suoritettu. Niistä mukana tutkimuksissa (taulukko 1), kaikki paitsi yksi olivat takautuva ja kaikki paitsi yksi käytetyt IHC havaitsemiseksi proteiinimarkkereita. Lisäksi ne eroavat pitkälti suhteen valittujen vasta, valinta cut-off eri markkereita ja prosenttiosuuden positiivisia tapauksia. Eurooppalainen Keuhkosyöpä Työryhmä on ehdottanut laatu mittakaavassa biologisen ennustavat tekijät keuhkosyöpää, mutta harvat tutkimukset kiinni tässä mittakaavassa [34]. Hyödynsimme tässä mittakaavassa rate mukana tutkimuksissa (taulukko 2). Mixed malli lähestyy (tuloksia ei ole esitetty) käyttämällä histologia, vaiheessa menetelmä, prosenttiosuus positiivisia tapauksia, cut-off tai laatupisteet staattisia määritteet yritettiin, mutta mikään näistä osaltaan lisänneet yleistä mallin suunnittelu ja siten hylättiin.

Tämä meta-analyysi rajoitettiin julkaistut artikkelit Englanti kielellä. Tämä voisi lisätä positiivisen valinnan bias koska on taipumus positiivinen tutkimuksia julkaistaan ​​Englanti, kun taas negatiivisia tutkimuksia useammin julkaistaan ​​kirjoittajat äidinkielellä [71]. Itse testaus nykyisessä meta-analyysit ehdotti merkittävä julkaisu bias tutkimuksiin raportointia selviytyminen perustuu VEGFR3 ja LVD ja LNM perustuvat VEGF-C ja LVD. Tämän perusteella tuloksista meta-analyysi on tulkittava huolellisesti ja olisi vahvistettava laajempiin tutkimuksiin.

saaminen potilaan tietoja meta-analyysi teoreettisesti auttaa määrittelemään rooli imusuoniston markkereita säätämällä varten sama sekoittavien tekijöiden ennen tietojen yhdistäminen kaikissa mukana tutkimuksissa [72]. Tämä ei näytä olevan toteutettavissa, koska kaikki kirjoittajat ovat pyydetään sähköpostitse lisätietoja, mutta yksikään niistä ei vastannut.

Keskustelu

Yhteenveto meta-analyysit

Tämä on, että tietomme, kattavin rakenteellisen tarkastelun meta-analyysi VEGF-C, VEGF-D ja LVD in NSCLC. Yksi meta-analyysi on aiemmin raportoinut VEGF-C ja VEGFR3 sekä niiden ja selviytyminen NSCLC [73]. Zhan et ai. julkaisi yhteenlasketut tulokset 8 tutkimusten raportointi VEGF-C ja 4 tutkimuksia väitetään raportointia VEGFR3 (Kirjoittajat katsoi Flt1 edustavan VEGFR3 -Flt1 on itse asiassa sama kuin VEGFR1, kun taas Flt4 on yhtä VEGFR3) vuonna 2009. He löysivät yhteenlasketun Kokeiden tulosten raportointia VEGF-C ja VEGFR3 olevan ei-merkitsevä NSCLC [73]. Lisäksi Wang et al. tarkistetaan yhteenlasketut tulokset 10 tutkimusten raportointi LVD ja eloonjäämiseen NSCLC potilaiden vuonna 2012. Ne sisältyvät monimuuttujasäätöjen oikaistun tuloksia ja lisäksi yhdessä tutkimuksessa raportoinnin VEGFR3 kasvaimen sytoplasmassa [16]. Vuodesta 2009 useita tutkimuksia VEGF-C, VEGF-D, VEGFR3 ja LVD on julkaistu. Tämä nykyinen meta-analyysin korreloi VEGF-C, VEGFR3 ja korkea LVD kanssa solmukohtien etäpesäkkeitä NSCLC potilaiden ja tunnistaa korkean VEGF-C (HR 1,57 95% CI: 1,34-1,84) ja korkea LVD (HR 1,84 95% CI : 1,18-2,87) merkittävinä prognostisia markkereita huonosta selviytymisen.

VEGF-C /-D /R3-akselin suhteen selviytymiseen ja imusuonten etäpesäkkeiden NSCLC

VEGF-C, VEGF- D ja niiden vastaavan reseptorin VEGFR3 ovat hyvin tunnettuja ja voimakkaita imusuoniston markkereita [9,10,74]. Laajassa kartoitus VEGF-C /VEGFR3 akselin keuhkoadenokarsinooma kasvaimia, solulinjoja ja eläinmalleissa Su. et ai. löydetty korkea ilmentyminen sekä VEGF-C ja VEGFR3 korreloivan solmukohtien etäpesäkkeitä taas ilmaus oli alhainen alkuvaiheen tauti [11]. Edelleen, NSCLC solulinjat over-ilmentävät VEGF-C /VEGFR3 akseli osoittivat lisääntynyttä maahanmuuttoa, ja, vietynä ksenograftimalleja, useammin muodostettu keuhkoetäpesäkkeet verrattuna NSCLC solulinjoja, joissa VEGF-C /VEGFR3 signalointi oli kumottu [11]. He, et al. tutkivat vuorovaikutusta keuhkosyövän solulinjassa LNM35, joka ilmentää suuria määriä VEGF-C, ja imusuonten endoteelisoluissa (LEC). He löysivät VEGF-C aiheuttaa imusuonien epävakautta ja laajentuminen kerätä imusuonten, mikä edelleen johtaa kulkua kasvaimen klustereita vartijaimusolmukkeista [14]. Vuonna okasolusyöpä ihon, Hirakawa et ai. osoittivat, että VEGF-C yliekspressoivissa kasvainten säilyttivät imusuoniston profiili saapumisen jälkeen vartijaimusolmukkeista [13]. Tämän pohjalta Liersch et al. löydetty melanooma ksenografteja yli-ilmentävät VEGF-C käynnistämään imusuonten verisuonittumisen on vartijaimusolmukkeista ennen läsnä metastaattisen solujen voitiin havaita [12]. Jälkimmäiset tulokset tukevat tutkimuksen ihmisen kirurgisen näytteen (suun okasolusyöpä) osoittavat lisääntyneen määrän korkean venulit ja imusuonten havaitsematta metastaattinen soluihin [19]. Kuitenkin tuoreessa tutkimuksessa Nwogu et al. tutki läsnäolo solmukohtien mikro-etäpesäkkeitä pStage I ja II NSCLC potilaat tavanomaisilla H & E, IHC ja RT-PCR resekoituun imusolmukkeet. He havaitsivat, että 35/40, 33/40 ja 16/40, vastaavasti, olivat N0, joka osoittaa, että tavanomaiset H & E ja IHC ei ehkä ole riittävän herkkä havaitsemaan metastaattisen soluihin. He osoittivat myös vahva korrelaatio esiintyminen solmukohtien mikro-etäpesäkkeet ja ilmentymistä VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D ja VEGFR3 imusolmukkeisiin [75]. Niki et al. eristetty kokonais-RNA: 60 kirurgisesti resektoitiin keuhkojen adenokarsinooman joista 27 oli imusolmuke etäpesäke ja löytyy vain heikkoja korrelaatioita imusolmuke etäpesäke ja VEGF-C. Kuitenkin korkea suhde VEGF-A, -B tai -C VEGF-D liittyi imusolmuke etäpesäke ja kirjoittajat ehdottivat, että VEGF-D voi olla säätelevä rooli kasvaimen lymfangiogeneesiä [60]. On selvää, RNA ilmentyminen ei välttämättä kääntää proteiinin ekspression, ja voidaan sanoa, että korkea suhde VEGF-A, B tai C RNA: VEGF-D-RNA yksinkertaisesti edustaa yli-ilmentyminen näiden molekyylien sijaan VEGF-D, jossa on sääntelytehtäviin. Tulokset tästä meta-analyysi osoittaa, että VEGF-C on ennustetekijä imusolmukkeen etäpesäke (HR 1,66 95% CI: 1,28-2,15) ja eloonjäämisen (HR 1,57 95% CI: 1,34-1,84) in NSCLC potilaiden, ja edelleen , että korkea ilmentyminen VEGFR3 on ennustetekijä imusolmukkeen etäpesäke (HR 1,71 95% CI: 1,34-2,18) B

LVD suhteessa selviytymisen ja imusuonten etäpesäkkeiden NSCLC

LVD kuvailee tiheys imusuonten kasvaimen mikro ympäristöön [76]. In lymphovascular invaasio (LVI) on vakiintunut haitallisia ennustetekijä NSCLC kuvataan syövän läsnäolon solujen lymphovascular tilaan. LVI tarkasteli hiljattain Mollberg et al. vaiheen I NSCLC [15]. On kiistaa koskien kliinistä merkitystä LVD NSCLC. Kuten tänään, ei ole yksimielisyyttä arviointia varten LVD olemassa. Tämä johtaa LVD arvioidaan käyttämällä useita aineita kuten D2-40, podoplanin, ja VEGFR3 sekä useita tekniikoita kuten yksittäinen positiivinen suuritehoinen kentän (hot-spot), invasiivisen kasvain edessä, kasvaimen keskelle ja näiden yhdistelmät. Meidän järjestelmällistä lähestymistapaa tunnistettu 12 tutkimuksissa raportoinnin selviytymisen ja 14 tutkimukset raportointi assosiaatioita LNM NSCLC potilailla. Tutkimukset vaihteli metodologinen lähestymistapa joidenkin arvioinnissa läsnäolo LVD in hot-spotit ja jotkut satunnaisessa alueilla, joko sisällä keskeinen kasvain, että invasiivisia kasvain edessä, sekoitus eri alueilla tai sijainnista ei annettu. Tämä johti huomattava ero cut-off käytetään korkean /matalan alus count (yhteenveto taulukossa 1). Valitettavasti useissa tutkimuksissa käyttäen samoja menetelmiä oli niin vähäisiksi, ettei alaryhmäanalyysien. Siitä huolimatta meidän meta-analyysi tunnistaa korkean LVD-tasot markkerina huonoon ennusteeseen (HR 1,84 95% CI 1,18-2,87) ja LNM (HR 2,24 95% CIT 1,13-4,46) NSCLC potilailla. Mielenkiintoista, Sun et al. havaittu peritumoraalista LVD olevan yhteydessä selviytymiseen kun kasvaimensisäisenä LVD ei ollut, mikä viittaa tämä kiinnostaa tulevia tutkimuksia [66]. Tämä on intuitiivinen sointi, koska se vaikuttaa loogiselta, että kasvainsolu siirtyminen imusolmukkeiden vain voi tapahtua toiminnallinen imusuonten löytyy useimmiten kasvaimen reuna eikä kasvaimensisäisenä imusuonten jotka yleensä romahtanut ja toimimattomia. On kuitenkin olemassa näyttöä siitä, että kasvaimen solut voivat käyttää jälkimmäinen tapa tullessaan imunestejärjestelmän [76]. Renyi-Vamos et ai. kerrostunut potilaat perustuvat matalan ja korkean angiogeeninen aktiivisuus kasvaimissa, ja löysi peritumoraalista LVD merkittävästi pahentaa ennustetta kuin korkean angiogeenisten ryhmä [63]. Suun levyepiteelikarsinooma syöpä, LVD vartijaimusolmukkeista oli kohonnut riippumatta läsnäolon metastaattisen syöpäsolujen, ja korreloida kasvaimen VEGF-C ilmaisua, mikä viittaa vuorovaikutus kasvain ja imusolmuke ennen saapumista syöpäsolujen [19]. Äskettäisessä meta-analyysissä, mukaan lukien 1044 rintasyöpäpotilailla, LVD oli korreloi LNM, mutta ei muihin tunnettuihin rintasyövän piirteet [77]. Tulokset meta-analyysi samaan aikaan julkaistuun kirjallisuuteen muiden syövän yhteisöistä ja ehdottaa LVD ennustetyövälineenä merkki selviytymisen ja LNM NSCLC potilailla.

kohdistaminen imusuonten etäpesäke hoidossa NSCLC

kanssa saatavuus pienimolekyylisiä estäjiä ja vasta-aineita, jotka voivat kohdistaa kasvain lymfangiogeneesiä vaikuttaa tarkoituksenmukaiselta, että tämä hoito tulisi tarjota potilaille, joille se saattaa osoittautua hyödylliseksi. Haasteena on valita oikea potilaille. Kuten huomautettiin ksenograftimallia sillä He et al. ajoitus näyttää olevan merkitystä. Niiden mallissa, ei ole mitään hyötyä anti-VEGFR3-vasta-aineita havaittiin, kun annettiin kehittymisen jälkeen imusuoniston verkkojen [14]. Ilmeisesti tulokset hiirimallit tulisi arvioida tarkkaan ennen soveltaa varsinaisen ihmispotilaille, mutta huono ajoitus näyttää olevan toteutettavissa selitys osa kohtalainen tai puuttuvat vaikutukset raportoitu jälkeen useita angiogeneesin ja myös anti-imusuoniston lähestymistapoja [78 ]. Mielenkiintoista on, Tamura et ai. ovat tutkineet seerumin VEGF-C tasot NSCLC potilaiden kanssa ja ilman LNM [67]. He löysivät suuria määriä VEGF-C liittyvän LNM positiivinen ja negatiivinen ennustearvo arvot 70 ja 77,3 vastaavasti, ja että lisäksi seerumin VEGF-A, seerumin matriksimetalloproteinaasi 9 tai CT-kuvien edelleen parantaa diagnostista ominaisuudet testin [25,67,79]. Nämä tulokset tukevat havainnot Daly et al. vuonna 2014 [80].

Tulokset tästä meta-analyysi osoittaa, että kohdistaminen lymfangiogeneesiä voisi osoittautua hyödylliseksi valituille alaryhmiä NSCLC potilaiden. Ajoitus on olennaista, teoriassa, paras käyttää imusuoniston estäjät voivat olla liitännäishoitona ja potilaille, joilla on huono laatu kasvaimia joille imusuonten etäpesäkkeet ovat vielä kehittyä. On selvää, minkä tahansa lääkkeen liitännäishoitona on pidettävä huolellisesti suhteessa potilaita on parantunut heidän syövän ja eivät hyödy jatkokäsittelyä. Tutkimuksissa yhdistää seerumin VEGF-C solmukohtien etäpesäkkeitä ovat erityisen mielenkiintoisia.