Krooninen sairaus

tiivistelmä

etäpesäke edelleen olla yksi yleisimmistä syistä johtavat huonoon pitkä- aikavälin selviytyminen peräsuolen syöpä (CRC) potilasta. Kliiniset merkitykset kasvaimen metastaattisen vaimennin, N-myc vaimentua geeni 1 (NDRG1), on vaihtelevasti raportoitu eri syöpätautien. Tässä tutkimuksessa 240 CRC kliinisistä näytteistä, olemme osoittaneet, että NDRG1 ekspressio väheni huomattavasti useimmissa CRC kudosten verrattuna pariksi ei-kasvain kanssa. Tilastollinen analyysi paljasti merkittävän käänteinen korrelaatio NDRG1 ilmaisutapoja kasvain vaiheessa erilaistumisen tilasta ja etäpesäke. Verrattuna NDRG1-negatiivinen ryhmä, NDRG1-positve ryhmä oli parempi tautivapaan /kokonaiselinaikaa (

p

= 0,000) 5 vuoden seurannassa. Lisäksi NDRG1 pidettiin itsenäisenä ennustetekijä yleisen eloonjäämisen (

p

= 0,001) ja toistuminen (

p

= 0,003). Tutkimuksemme todetaan, että NDRG1 on uusi myönteinen ennustaja ennusteen CRC potilailla.

Citation: Mao Z, Sun J, Feng B, Ma J, Zang L, Dong F, et ai. (2013) etäpesäke vaimennin, N-myc vaimentua Gene 1 (NDRG1), On Prognostiset biomarkkeri Human peräsuolen syövän. PLoS ONE 8 (7): e68206. doi: 10,1371 /journal.pone.0068206

Editor: Anthony W. I. Lo, Kiinan University of Hong Kong, Hongkong

vastaanotettu 4 maaliskuuta, 2013 Hyväksytty: 28 toukokuu 2013; Julkaistu: 09 heinäkuu 2013

Copyright: © 2013 Mao et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus sai taloudellista tukea National Natural Science Foundation of China (NSFC, 30873000). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on yksi yleisimmistä syöpäsairauksia maailmanlaajuisesti [1]. On osoitettu, että alkuvaiheessa, CRC voidaan parantaa invasiivisia radikaali kirurginen resektio [2]. Kuitenkin suuri väestö CRC potilaalla on diagnosoitu pitkälle edenneessä ja tavanomaisen hoidon vaihtoehtoja ole käytettävissä [3]. Lisäksi CRC edustaa aggressiivisesti invasiivisen ja metastaattisen kasvaimen tyyppi [4] ja metastaattisen toistuminen on edelleen olla yksi yleisimmistä syistä johtaa huono säilyminen pitkällä aikavälillä ja korkea kuolleisuus [5]. Siksi ymmärtäminen molekyyli- patogeneesin syövän uusiutumiseen ja etäpesäkkeiden auttaa parantamaan hoito-ja sairauden ennusteen CRC potilaille.

peräsuolen syövän synnyn on monimutkainen prosessi, johon sisältyy lukuisia esisyöpägeenien ja tuumorisuppressorigeeneille [6] – [9 ]. Me ja muut ovat havainneet, että poikkeava ilmentyminen uusi etäpesäke vaimennin, N-myc vaimentua geeni 1 (NDRG1), oli mukana prosessissa CRC kehityksen [9] – [12]. NDRG1 kohdistaa sen toimintoa moduloimaan suurta signalointireittejä useissa eri kasvaintyypeissä, kuten CRC [9], [10], [13] – [15]. Kuitenkin yhdistys NDRG1 kanssa syövän etenemisessä on raportoitu ristiriitaisia ​​havaintoja. Esimerkiksi NDRG1 ilmentyminen rinta-, maksa-, keuhko- ja kohdunkaulasyövän korreloi positiivisesti taudin uusiutumisen ja oli huono prognostinen indikaattori potilaan eloonjäämisen [16] – [20]. Päinvastoin, NDRG1 eturauhasessa, koolonissa ja ruokatorven tuumorit oli suotuisa tekijä potilaan kliininen tulos [21] – [23]. Ilmeisesti kliininen merkitys NDRG1 syöpäsoluissa tautia esiintyy kontekstisidonnaisia ​​tavalla.

kliininen merkitykset sekä varoituksia arvot NDRG1 CRC ei ole hyvin tutkittu. Perinteisesti kasvain tunkeutuminen syvyys, määrät metastaattisen imusolmukkeiden, kasvaimen sijainti, etäinen etäpesäke ja täydellisyyden leikkaaminen, ja tasot leikkauksen jälkeisen seerumin karsinoembryonisen antigeeni (CEA) ja hiilihydraattiantigeeniä 19-9 (CA19-9) on käytetty indikaattorit ennuste, jotka eivät ole täysin luotettavia, mutta [24]. Siksi uusien prognostisia biomarkkereita on merkitystä ohjata hoitoon CRC. Viime aikoina useita oletettuja biomarkkerit on kehitetty ennustaa vaste erityisten adjuvantilla. Nämä biomarkkerit ovat proliferoivan solun tuma-antigeeni (PCNA), CEA, CA19-9, p53, Kirstenrat sarkooma-2-viruksen onkogeenin (K-ras), mikrosatelliitti epävakaus (MSI), verisuonen endoteelin kasvutekijä (VEGF) ja

jne

. [25]. Kliinisestä näkökulmasta, niiden ennustetekijöitä ja terapeuttisia merkitykset ei ole täysin validoitu [25]. Tässä tutkimuksessa, ilmaus NDRG1 ja kliinis merkitykset tutkittiin 240 CRC yksilöitä ja niiden pariksi ei-kasvain kanssa. Meidän tutkimukset osoittivat, että NDRG1 on uusi myönteinen biomarkkeri pitkäaikaiseen eloonjäämiseen CRC potilailla.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaiden valinta

Potilaat, joille tehtiin laparoskopinen peräsuolen syövän olivat peräkkäin ilmoittautunut 2006 tammikuusta joulukuuhun 2007. kokeilu hyväksyttiin Research Ethics komitean Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, ja kirjallinen suostumus on saatu kaikkien potilaiden mukana ennen tätä tutkimusta. Mikään osallistuneista potilaista oli hyväksytty ennen leikkausta sädehoitoa tai kemoterapiaa. Preoperatiivinen syöpä lavastus suoritettiin parannettu CT. Kaikkien tutkimukseen otettujen potilaiden ovat oikeutettuja hoitaa laparoscopic lähestymistapa jälkeen preoperative arvioinnin. Kaikki laparoscopic menettelyjä suoritettiin saman kirurgisen tiimin. Kaikki kirurgiset toimenpiteet seurasi standardi D2 imusolmukedissektiossa protokollan mukaan suuntaviivojen Radical Laparoskooppinen peräsuolen syövän Surgery (2006) perustetun Study Group Laparoskooppinen ja Endoskooppinen kirurgia Sidoksissa Kiinan Medical Association. Kaikkien CRC potilaat, joiden patologisesti diagnosoitu vaiheen III-V hyväksytään adjuvanttihoitoa leikkauksesta. Hylkäämisperusteet olivat:

in situ

tauti, hätätilanne esitys, painoindeksi (BMI) 35 kg /m

2, American Society of Anesthesiologists (ASA) luokitus IV-V, joka liittyy maha-suolikanavan sairaus, joka tarvitaan laaja operatiivinen arviointi tai interventio, raskaus tai pahanlaatuinen sairaus viimeisten 5 vuoden aikana (paitsi pinnallinen squamous tai tyvisolusyöpä ihon tai

in situ

kohdunkaulan syöpä). Leikkauksen jälkeinen kliininen lavastus perustui UICC syöpään lavastus käsikirja (7. painos, 2009), jossa arvioidaan

kautta

preoperative parannettu CT, intraoperatiivisessa löytöjä yhdessä postoperatiivista patologinen arvioinneissa.

immunohistokemia (IHC)

kasvain kudosten ja pariksi ei-tuumorikudoksista klo resektio marginaalit kerättiin, kiinteät formaldehydin ja upotettu parafiiniin. IHC värjäys suoritettiin kuten on aiemmin kuvattu [26]. Läpäiseväksi tekemisen jälkeen ja antigeeni-haku, leikkeitä inkuboitiin anti-NDRG1 vasta-aineita (HPA006881, Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA) 4 ° C: ssa yön yli, minkä jälkeen inkuboidaan 1 h /20 ° C: n piparjuuriperoksidaasi (HRP) konjugoitua sekundaarista vasta-ainetta (Sigma-Aldrich). Negatiiviset kontrollit saatiin lisäämällä estää peptidin primaarisen vasta-aineen. Sitten leikkeitä pestiin TBS ja sitä käsiteltiin 2-Solution DAB Kit (Invitrogen, Camarillo, CA, USA) valmistajan menettelyn. Kudokset vastavärjättiin Mayerin hematoksyliinillä.

pisteytys IHC Värjäys Tulokset

Kaikki IHC leikkeet tutkittiin ja teki valomikroskoopilla (Olympus, Tokio, Japani), jonka patologi ja pääasiallinen tutkijoita. Tapaukset, joissa poikkeavia pistemäärät rescored sama tai lisä- pistemäärän saamiseksi pisteytyksestä. NDRG1 pisteytys tehtiin mukaan laajalti käytetty Saksan puolikvantitatiivinen pisteytysjärjestelmä, ottaen huomioon värjäytymisen intensiteettiä ja prosenttiosuus värjättyä kasvainsolujen [27], [28]. Värjäys tasot pisteytettiin 0 (ei värjäystä), 1 (heikko värjäytyminen), 2 (kohtalainen värjäytyminen) ja 3 (voimakas värjäytyminen), joka perustuu värjäytymisen intensiteetti kasvainsoluissa. Prosenttiosuus värjätään kasvainsolujen kussakin osassa laskettiin ja osat pisteytettiin vastaavasti ( 10% = 0, 10-25% = 1, 26-50% = 2, 51-75% = 3, 76-100% = 4). Lopullinen immunostainning pisteet jokaisen kasvainkudoksen osassa määritettiin kertomalla intensiteetti tulokset kanssa tulokset positiivisesti värjättyä kasvainsolujen, jossa vähintään pisteet 0 ja maksimipisteet 12. Kasvain osien kanssa pisteet 1-4 katsottiin negatiivisiksi, kun taas tuumorisektioiden kanssa pisteet 5-12 pidettiin positiivisina.

Protein Extraction ja Immunoblottausmääritys

Tuoreet syöpäkudokset 10 CRC potilaista (III-IV) ja pariksi ei-kasvain kollegansa olivat talteen ja koko proteiinit uutettiin. Immunoblotit tehtiin vakiintuneita protokollia [10]. Ilmaukset NDRG1 ja GAPDH arvioitiin primääristen vasta-aineiden NDRG1 (HPA006881, Sigma-Aldrich) ja GAPDH (sc-32233; Santa Cruz, CA, USA), jonka jälkeen inkuboitiin HRP-konjugoitua anti-kani (A9169) ja anti- -hiiri (A4416) vasta-aineita (Sigma-Aldrich). Kemiluminoiva signaaleja visualisoitiin ja otettuja Bioimaging System (BIO-RAD, Hercules, CA, USA) ja analysoitiin käyttämällä Image Lab ™ Software Version 4.0.1 (BIO-RAD). Kokeet toistettiin vähintään kolme kertaa itsenäisesti. Suhteellinen NDRG1 ekspressiotasot kolmena kappaleena kokeita normalisoida tasolle GAPDH.

Leikkauksen jälkeinen seuranta Evaluation

Kaikki potilaat potilaita seurattiin jälkeen sairaalasta asti 10th joulukuussa 2012. uusiutuminen vahvistettiin kliinisesti tai histologisesti jos kaukainen etäpesäke, Paikallista uusiutumisen (kasvaimen kasvua rajoitetaan anastomosis tai alueen ensisijainen toiminta) ja incisional etäpesäke havaittiin. Kesto alkaen operaation päivämäärän osoittaa viimeisen seuranta-arviointi, hoidon epäonnistuminen /toistumisen tai kuolemaan tallennettiin.

Tilastollinen analyysi

Tulokset kerättiin prospektiivisesti käyttäen tietokanta mukaan pre-tutkimus

Virta

laskentaan. Kvantitatiiviset tiedot saatiin käytettäväksi käyttämällä Studentin

t

-testi. Count tiedot arvioitiin Mann-Whitney, Chi-Square tai Fisherin testiä tarvittaessa. Toistuminen ja kokonaiselossaolo arvioitiin käyttämällä Kaplan-Meier menetelmällä ja verrattiin log-rank-testi. Analyysi ennustavaa tekijöiden selviytymisen suoritettiin ja liittyvät muuttujat toistumisen ja selviytymisen käytettiin sitten monimuuttujamenetelmin käyttämällä vaiheittaista Coxin suhteellisen vaarat regressiomallin. Tilastollinen merkittävyys määritettiin

p

0,05. Kaikki laskelmat suoritettiin SPSS ohjelmistopaketin version 12.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Tulokset

Väestörakenteen, Anatomopathological ja kliiniset tiedot

Yhteensä 240 potilasta otettiin tutkimukseen. Keskimääräinen ikä taudin puhkeamista oli 68, ja useimmat potilaat olivat ikä välillä 60 ja 80 (61,67%) (taulukko 1). Oli 132 (55%) miespotilailla ja 108 (45%) naispotilaista mukana tässä tutkimuksessa, jossa BMI 21,6 ± 5,8 kg /m

2 (16,3-31,7) (taulukko 1). Näistä 240 potilasta, 136 potilasta yhdistettiin leikkaussalin samanaikaisia ​​tautia (taulukko 1). Lisäksi kasvaimen sijainti tutkimuksessa populaatio oli myös esitetty taulukossa 1.

Tutkimukset kohti postoperatiivinen yksilöitä osoitti, että proksimaalinen resektio marginaali oli 12,3 ± 5,9 cm ja distaalisen resektio marginaali oli 10,8 ± 4,1 cm paksusuolensyöpä tapauksissa. Vuonna peräsuolen syöpätapausta, läheisimmän resektio marginaali oli 9,1 ± 2,7 cm ja distaalisen resektio marginaali oli 5,2 ± 1,9 cm (taulukko 2). Resektio marginaalit mitattiin tuoreen yksilöiden leikkauksen jälkeen ilman kiinnitystä. Leikkauksen patologinen vahvistus osoitti, että kyseessä ei ole positiivista resektio marginaali. Lisäksi imusolmukkeet noudetaan kunkin näytteen kiinnitys ja numero imusolmukkeiden haetaan oli 14 ± 6 (taulukko 2). Nämä tulokset tukivat vaikutus standardoituja operatiiviset menettelyt tässä tutkimuksessa.

Leikkauksen jälkeiset patologiset pysähdyspaikan tehtiin joukko kokeneita patologian. Kasvaimen keskimääräinen koko oli 4,6 ± 1,7 cm: n (1,5-9,0 cm) (taulukko 2). Kasvaimet määriteltiin hyvin erilaistunut 26 tapauksessa (10,83%), kohtalaisen erilaistuvat 140 tapausta (58,33%), huonosti erilaistunut 34 tapauksessa (14,17%) ja mucinous karsinooma 40 tapauksessa (16,67%) (taulukko 2 ). Arvioinnit kasvaimen infiltraatiota (pT), imusolmuke etäpesäke (PN) ja etäpesäkkeiden (PM1) on esitetty taulukossa 2. Kaikkiaan kliininen TNM pysähdyspaikan osoitti, että 30 tapauksessa (12,5%) oli vaiheen I, 124 tapausta (51.67 %) II vaiheessa, 62 tapausta (25.83%) vaiheessa III ja 24 tapausta (10%) IV vaiheessa (taulukko 2).

Kaikki potilaat olivat seurattu ehdotettuja leikkauksen jälkeisen seurannan protokolla . Yhteenlaskettu seurannan kesto oli 3,8-83,9 kuukautta, mediaani seuranta-aika 67,4 kuukautta. Kaikista otetuista potilaista, 72 tapauksessa (30%) oli vahvistettu leikkauksen jälkeen toistuminen (taulukko 3). Lisäksi yleinen kuolleisuus oli 28,33% (68 tapausta), joissa 66 tapauksessa (27,5%) oli kasvaimeen liittyvä ja kaksi kuolemantapausta akuuteissa aivoverenvuodon ja hengityselinten toimintahäiriö, vastaavasti (taulukko 3). Näissä 66 tapauksessa 45 tapauksessa (68%) oli NDRG1 negatiivisia ja 21 tapausta (32%) oli NDRG1 positiivisia (p = 0,000). Ei merkittäviä suhteita NDRG1 ja kliinis kriteerit havaittiin tämä ”kuolema ryhmä” (taulukko 4).

NDRG1 Expression pienennettiin CRC Kudokset Verrattuna Parilliset Non-tuumorikudoksia

NDRG1 ilmaisun CRC ja ei ollut kasvainta kudoksissa tutkittiin IHC ja immunoblottauksella. IHC värjäys osoitti, että NDRG1 on pääasiassa esitetty sytoplasmaan CRC solujen ja normaalien solujen pariksi ei-kasvain ja peräsuolen kudoksiin. NDRG1 ekspressiota havaittiin myös solukalvon (kuvio 1). CRC yksilöitä, NDRG1 ilme oli negatiivinen 104 tapauksessa (43.33%), ja positiivinen 136 tapauksessa (56,67%). Kuitenkin, ei-kasvainkudoksessa NDRG1 osoitti voimakasta ilmentymistä 196 tapauksessa (81,67%) ja negatiivinen ilmaus 44 tapauksessa (18,33%). Tämä osoitti, että vähentäviä tai NDRG1 voi helpottaa tuumorigeneesiä paksusuolessa.

(A-D) edustaja näytteiden HE värjäystä (A) ja NDRG1 negatiivinen ilmaus (B) syöpäkudoksen sekä HE värjäyksen ( C) ja NDRG1 positiivisen ilmaisun (D) pariksi ei-kasvainkudoksessa. (E-H) edustaja näytteiden HE värjäystä (E) ja NDRG1 positiivinen lauseke (F) syöpäkudoksen sekä HE värjäystä (G) ja NDRG1 positiivinen lauseke (H) kiinni pariksi ei-kasvainkudoksessa. Musta nuolet osoittavat NDRG1 ilmaisun sytoplasmaan, kun taas ontto nuolet osoittavat NDRG1 ilmentymistä solukalvon. Suurennus, 200 ×.

NDRG1 ilmentyminen analysoitiin myös immunoblottauksella 10 CRC kasvaimia III-IV ja 10 pariksi ei-tuumorikudoksista (kuva 2). Vertaamalla tasolle NDRG1 ei-kasvain kudosten, 8 CRC kudosten osoitti merkittävää vähentämistä NDRG1 (

p

0,001-0,01). Vain 2 CRC kudosten ilmaisivat samantasoiset NDRG1 kuin vuonna pariksi ei-kasvainkudoksia. Kaiken kaikkiaan nämä tiedot edelleen tuettava vähennys NDRG1 ilmaisun kehittyneissä CRC kudoksissa.

C: Non-kasvainkudoksen; T: Kasvain kudosta. NDRG1 tasot ilmaistiin suhteessa latauskontrollina, GAPDH. Tiedot ovat tyypillisiä 3-5 kokeiluja ja histogrammin arvot ovat keskiarvo ± SD. **

p

0,01, ***

p

0,001, verrattuna vastaavaan verrokkiryhmään.

NDRG1 ilmentäminen CRC korreloi hoitotuloksia

Koska ilmentymisen NDRG1 CRC kudoksissa merkittävästi vähentynyt verrattuna siihen, että ei-tuumorikudoksissa, väliset korrelaatiot NDRG1 ilmentymistä CRC ja kliiniset ominaisuudet analysoitiin ja niistä esitetään yhteenveto taulukossa 5. NDRG1 ekspressiota havaittiin 136/240 (56,67%), CRC tapauksissa. NDRG1 ilmentyminen korreloi käänteisesti pT (

p

= 0,013), pN (

p

= 0,012), pM (

p

= 0,027), patologinen eriyttäminen (

p

= 0,042) ja kliinisen TNM (

p

= 0,011) (taulukko 5). Meidän tietojen mukaan NDRG1 oli hyvin ilmaistu vähemmän aggressiivisia kasvaimia ja oli käänteinen korrelaatio vakiintunut ennustetekijöiden arviointi tekijöistä. Siten NDGR1 voitaisiin käyttää mahdollisena suotuisa ennustetekijöiden biomarkkereiden CRC.

tutkimme seuraavaksi korrelaatio NDRG1 ilmaisun potilaan selviytymistä. Kuten kuviossa 3A, 5 vuoden eloonjäämiseen korko NDRG1 positiivisia ryhmässä oli 82,35%, kun taas NDRG1 negatiivinen ryhmä, 5-vuoden kokonaiselinaikaan oli 51,92%. Lisäksi arvioitu yleinen elinaika oli 76,4 ± 2,4 kuukautta vuonna NDRG1 positiivisia ryhmässä ja 55,3 ± 4,1 kuukautta NDRG1 negatiivinen ryhmässä. NDRG1 positiivinen ryhmä osoitti merkittävää parempaa yleistä eloonjäämisaste verrattuna NDRG1 negatiivinen ryhmä (

p =

0,000) (kuvio 3A).

(A) Kokonaiselossaoloaika analyysi välillä NDRG1 positiiviset ja negatiiviset ryhmä suoritettiin Kaplan-Meier-menetelmällä. NDRG1 positiivinen väestö oli merkitsevä (

p

= 0,000) parempi kokonaiseloonjääminen kuin NDRG1 negatiivinen väestöstä. (B) Cancer elinaika analyysi välillä NDRG1 positiivisten ja negatiivisten ryhmässä suoritettiin Kaplan-Meier-menetelmällä. NDRG1 positiivinen väestö oli merkitsevä (

p

= 0,000) parempi syöpää elinaika kuin NDRG1 negatiivinen väestökehitys.

5 vuotta syöpää elinaika korko NDRG1 positiivisia ryhmässä oli 80,89%. Tämä oli kuitenkin vain 44.23% vuonna NDRG1 negatiivinen ryhmässä. Lisäksi arvioitu yleinen elinaika oli 75,7 ± 2,6 kuukautta vuonna NDRG1 positiivisia ryhmässä ja 47,2 ± 4,8 kuukautta vuonna NDRG1 negatiivinen ryhmässä. NDRG1 positiivinen ryhmä osoitti merkittävää parempi syöpää elinaika korko verrattuna NDRG1 negatiivinen ryhmä (

p =

0,000) (kuvio 3B). Siten NDRG1 voisi olla ihanteellinen biomarkkereiden selviytymisen ja taudista vapaan elpyminen CRC potilaalla.

NDRG1 Expression voidaan pitää riskitekijänä CRC Potilaan

Kuten osoitettu taulukossa 6, yhden muuttujan analyysi osoitti, että patologinen eriyttäminen (

p

= 0,008), pT

(p

= 0.030), pN (

p

= 0,001), pM (

p

= 0,000), kliinisessä vaiheessa (

p

= 0,001) ja NDRG1 lauseke (

p

= 0,000) havaittiin olevan riippumattomia riskitekijöitä kokonaiselossaolo. Kasvaimen koko (

p

= 0,044), pT (

p

= 0,006), pN (

p

= 0,014), kliinisessä vaiheessa (

p

= 0,000) ja NDRG1 (

p

= 0,000) katsottiin olevan riippumattomia riskitekijöitä uusiutumisen.

Vastaavasti monimuuttujamenetelmin (taulukko 7) ilmoitti lisäksi pT (

p

= 0,002), pN (

p

= 0,007), pM (

p

= 0,004), kliinisessä vaiheessa (

p

= 0,032) ja NDRG1 (

p

= 0,001) olivat riippumattomia riskitekijöitä kokonaiselossaolo. Kuitenkin vain kliinisessä vaiheessa (

p

= 0,021) ja NDRG1 (

p

= 0,003) olivat merkittäviä itsenäisiä riskitekijöitä uusiutumisen. Yhdessä NDRG1 on lupaava riippumaton biomarkkereiden arvioimiseksi taudin uusiutumisen ja eloonjäämisen CRC potilailla.

Keskustelu

Huolimatta edistysaskeleita kirurgisten ja kirurgiset hoitomuotojen CRC, etäpesäke ja toistumisen edelleen suurimmista haasteista kirurgien ja onkologit [4]. Toistuminen ja etäpesäke ovat tärkein kuolinsyy CRC potilailla jälkeen radikaali leikkauksia [1], [29]. Kliiniset käytettävissä biomarkkereita, kuten PCNA, CEA, CA19-9, p53, K-ras, MSI ja VEGF, on käytetty varhaisen havaitsemisen ja seurannan postoperatiivisen toistuminen ja etäpesäke [25]. Vaikka nämä biomarkkerit voivat tarjota hyödyllistä tietoa ennustamiseksi potilaiden hoitotuloksiin, on puute hyvistä lineaarinen suhde CRC etäpesäke ja toistumisen määrä [25]. Siksi kehittää uusia prognostisia biomarkkerit kanssa suurempi spesifisyys ja herkkyys hyötyvät CRC potilaille hoitotoimenpiteitä.

Useimmat ihmisen kiinteiden kasvainten luonnehditaan korkea aineenvaihdunta kiihtyy, aktiivinen solujen vaeltamiseen ja invaasiota kapasiteettia ja poikkeamaa signaloinnin transductions joka avainrooleja etäpesäkkeitä [30]. Koska nämä piirteet kasvainsoluissa, nämä solut kasvatetaan ympäristössä, jossa on pulaa happea ja ravinteita, kunnes tuumoriangiogeneesissa tai istutusta uuteen ympäristöön [31], [32]. Täten geenit aiheuttama hypoksia, kuten NDRG1 [33], saattaa vaikuttaa syöpäsolun selviytymisen ja etäpesäke. Me ja muut osoittivat, että NDRG1 on uusi kasvain metastaattinen vaimentimen eri tuumorisoluissa lukien CRC [9], [10], [12]. Tässä tutkimuksessa, ekspressio NDRG1 CRC potilasnäytteistä tutkittiin. Olemme osoittaneet, että NDRG1 ilmentyminen väheni merkittävästi CRC kudoksissa verrattuna pariksi ei-tuumorikudoksissa, jotka edelleen tukevat kasvaimen tukahduttava funktio NDRG1 CRC, kuten aiemmin on raportoitu [11], [22]. Samanlaisia ​​tuloksia havaittiin myös haimassa, eturauhasen, rinnan ja ruokatorven karsinooma kudos, jossa NDRG1 mRNA: ta ja proteiinia tasot olivat molemmat laskivat verrattuna normaaliin kollegansa [21], [34] – [38]. Sen sijaan, NDRG1 on havaittu olevan erittäin ilmaistaan ​​maksassa ja kohdunkaulan syövän kudoksissa ja sen ekspressio liittyy verisuonten invaasio, metastaasi, ja huono ennuste [13], [16], [17]. On uskottavaa, että NDRG1 rooli syövän etenemisen säätelee sen mahdollisuuksia mutaatioita eri syöpätautia, mikä johtaa ”menettämisestä toiminto” tai luontainen geneettinen mekanismi erityisiä elimiä.

Useat tutkimukset ovat raportoitu viitaten yksityiskohtaiset mekanismit NDRG1 estämisessä colorectal cancer muuttoliike, invaasiota ja etäpesäkkeiden

in vitro

[9], [10], [12].

NDRG1

mRNA sekä proteiinin ekspressio on raportoitu olevan yli-ilmentyy normaaleissa ihmisen koolonin epiteelikudosten [39]. Lisäksi Li ja Chen kertoi, että NDRG1 soittaa elintärkeitä tehtäviä tuumorimetastaasissa tukahduttaminen ja usein vaiennettu metastaattisessa paksusuolen syövissä [12]. He osoittivat korrelaation lisääntyminen histoni H3S10p ja hiljentäminen NDRG1 geenin paksusuolen syövän SW620, mikä viittaa mahdollisen mekanismin NDRG1 tukahduttamisen aikana paksusuolen syövän etäpesäke. Viimeaikaiset tutkimukset osoittivat uudet toiminnot NDRG1 estossa TGF-β-aiheuttama epiteelin-mesenkymaalitransitioon (EMT) [9] ja aktiinifilamentin polymerointi ja stressi kuitu kokoonpano läpi moduloimalla ROCK1 /pMLC2 väylän CRC solulinjoissa [10]. Nämä havainnot paljastivat mahdollisia mekanismit kasvain tukahduttava funktio NDRG1 CRC tässä tutkimuksessa havaitut.

Aiemmat tutkimukset osoittivat, että pieneni NDRG1 ilmaisu oli itsenäinen epäsuotuisa ennustavat tekijät eloonjäämisen potilailla, joilla on suuri riski vaiheen II peräsuolen syövän [ ,,,0],22]. Tukemalla tätä, olemme mukana 240 CRC yksilöitä eri TNM vaiheissa (I-IV) tutkimaan kliinistä potentiaalia NDRG1 yksin itsenäisenä ennustetekijä. Näissä CRC tapauksissa joille tehtiin laparoskooppisten menettelyjä, NDRG1 ilmaisu korreloi käänteisesti pT, PN, pM ja TNM-luokitus. Kiehtovan, Kaplan-Meier-analyysi osoitti, että CRC potilaalla on NDRG1 syöpäkasvain oli merkittäviä huonompi ennuste sekä eloonjäämiseen ja syövästä elinaika. Siksi NDRG1 oli itsenäinen ennustetekijä sekä eloonjäämiseen ja toistuminen sekä sen positiivisuus voi olla suotuisa ennustetekijöitä biomarkkereiden kliiniseen käyttöön CRC potilailla. Kun otetaan huomioon muiden tunnettujen biomarkkerit kuten PCNA, K-ras ja MSI CRC on kliinistä merkitystä tutkia yhdistys NDRG1 näillä biomarkkereita CRC potilailla.

Kiitokset

kiitollisena tunnustavat Shanghai Municipal Center for Disease Control Ehkäisy potilaiden jatkotutkimusten. Olemme myös erityisesti kiittää professori Qian Zhao ja Dr. Ying Zheng Shanghaista Jiao Tong-yliopiston School of Medicine arvokkaasta kommentteja ja tarkistaminen käsikirjoituksen.