Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Voit selvittää suurin siedetty annos (MTD) ja turvallisuus, ja tutkia tehoa ja biomarkkerit vandetanib setuksimabin ja irinotekaanin toisen linjan metastasoitunut kolorektaalisyöpä.

Methods

Vandetanib (suun kautta otettava VEGFR-2 ja EGFR tyrosiinikinaaseihin estäjä) yhdistettiin 100 mg, 200 mg tai 300 mg vuorokaudessa standardin annos setuksimabin ja irinotekaanin (3 + 3 annoksesta laajeneminen muotoilu). Kymmenen potilasta hoidettiin MTD ja plasman angiogeneesiä biomarkkerit (VEGF, PIGF, bFGF, sVEGFR1, sVEGFR2, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, SDF1α) mitattiin ennen ja jälkeen hoidon.

tulokset

Kaksikymmentäseitsemän potilasta otettiin 4 annostasoilla ja MTD. Kaksi annosta rajoittavia toksisuuksia (asteen 3 pidentynyt QTc ja ripuli) havaittiin 300 mg vandetanib Setuksimabihoitoa ja irinotekaanin johtaen 200 mg ollessa MTD. Seitsemän prosenttia potilaista oli osittainen vaste, 59% stabiili tauti ja 34% edetessä. Mediaani ilman taudin etenemistä oli 3,6 kuukautta (95% CI, 3,2-5,6) ja Kokonaiselinajan mediaani oli 10,5 kuukautta (95% CI, 5,1-20,7). Toksisuudet olivat melko hallittavissa asteen 3 tai 4 ripuli ovat merkittävimpiä (30%). Vandetanib ja setuksimabi indusoi jatkuvan nousun plasman PIGF ja ohimenevää vähentää plasman sVEGFR1, mutta ei muutoksia plasman VEGF ja sVEGFR2.

Johtopäätökset

Vandetanib voidaan turvallisesti yhdistää setuksimabin ja irinotekaanin metastasoituneen kolorektaalisyövän. Tutkiva biomarkkereiden analyysit osoittavat ero vaikutuksia tiettyihin plasma biomarkkereita VEGFR esto yhdistettynä EGFR saarto ja mahdollinen korrelaatio perustason sVEGFR1 ja vasteen. Vaikka ensisijainen päätepiste oli turvallisuus, havaitun tehon aiheuttaa huolta liikkuu eteenpäin tätä yhdistelmää.

Trial Rekisteröinti

Clinicaltrials.gov NCT00436072.

Citation: Meyerhardt JA , Ancukiewicz M, Abrams TA, Schrag D, Enzinger PC, Chan JA et ai. (2012) I vaihe Tutkimus Setuksimabi, Irinotecan ja Vandetanib (ZD6474: n) kuten potilaille, joilla aikaisemmin hoidettu metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon. PLoS ONE 7 (6): e38231. doi: 10,1371 /journal.pone.0038231

Editor: Sujit Basu, Ohio State University, Yhdysvallat

vastaanotettu: 24 helmikuu 2012; Hyväksytty: 28 huhtikuu 2012; Julkaistu: 12 kesäkuu 2012

Copyright: © 2012 Meyerhardt et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat Astra-Zenecan ja osittain P01-CA080124 (ja RKJ), Federal Share /National Cancer Institute Proton Beam Program Tulot apurahat (jotta RKJ ja DGD), ja GI SPORE avustuksen P50CA127003. RKJ on rahoittaa National Foundation for Cancer Research (NFCR) kuin NFCR projektijohtajana. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Tämä tutkimus tukivat Astra-Zenecan ja osittain P01-CA080124 (jotta RKJ), Federal Share /National Cancer Institute Proton Beam Program Tulot apurahat (jotta RKJ ja DGD), ja GI SPORE avustuksen P50CA127003. RKJ on rahoittaa National Foundation for Cancer Research (NFCR) kuin NFCR projektijohtajana. Kuitenkin kaikki tiedonkeruun, tulkintaa ja kirjoittaminen ja hyväksyminen tämän käsikirjoituksen oli yksin vastuussa tekijöille. Kirjoittajat ilmoittavat, että ne noudattavat kaikkia PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

peräsuolen syöpä on neljänneksi yleisin maligniteetti ja toiseksi yleisin syy syövän liittyvän kuoleman Yhdysvalloissa, jossa 141210 uutta tapausta ja 49380 kuolemantapausta odotettavissa vuonna 2011. [1] Yhdeksäntoista prosenttia potilaista, joilla peräsuolen syöpä on etäpesäkkeitä aikaan diagnoosi [2] ja lähes 50%: lla potilaista, jotka ovat alun perin diagnosoitu paikallinen sairaus lopulta kehittää etäpesäkkeitä. [3] Vaikka on ollut aineellista edistystä metastasoituneen kolorektaalisyövän viime vuosikymmenen aikana, [4] Keskimääräinen elinaika näille potilaille jää alle 2-vuotias useimmissa tutkimuksissa [5] ja alle 10% hengissä yli 5 vuotta . Uusi hoito strategioita on tutkittava.

Kaksi ”biologisen” hoitostrategioita jotka ovat osoittaneet aktiivisuutta metastasoitunut kolorektaalisyöpä kohdistaa kasvutekijän reseptorin (EGFR) ja endoteelikasvutekijä (VEGF) sekä ensimmäisen ja toisen linjan hoidon. [6], [7], [8] Kuitenkin kun taas monoklonaalisia vasta-aineita EGFR ovat osoittautuneet vaatimatonta tehoa sekä monoterapiana ja yhdistettynä kemoterapia potilailla etäpesäkkeitä [9], [10], [11], reseptori tyrosiinikinaasin estäjät (TKI) EGFR, kuten erlotinibi ja gefitinibi, ei näytä olevan huomattavaa aktiivisuutta metastasoitunut kolorektaalisyöpä yksittäisinä aineina tai yhdistelmänä solunsalpaajahoidosta. [12], [13], [14], [15], [16] Dual (vasta-aine + TKI) kohdistaminen EGFR on osoitettu voitettava suuria lääkeaineen mutaatio hiirimalleissa EGFR mutantti keuhkosyöpään. [17] Kuitenkin myös yhdistettynä kohdistaminen solunulkoisten ja solunsisäisiin EGFR olisivat tehokkaampia metastaattisessa kolorektaalisyövässä pysyy ei tiedetä. Lisäksi vaikka mahdolliset synergistiset aktiivisuus on oletettu yhdistelmä- EGFR ja VEGFR-inhibiittorit [18], [19], [20], [21], aiemmat tutkimukset ovat olleet tuloksettomia puutteessa synergiaa monoklonaalisia vasta-aineita VEGF ja EGFR ja toksisuuksia nähnyt tällaisia ​​lääkkeen yhdistelmiä ja chemotherapies. [22], [23], [24].

Vandetanib on suun kautta multi-kohdistetun antagonisti VEGFR2 ja EGFR. [25] Vuonna keuhkosyöpä, vandetanib oli ensimmäinen TKI anti-VEGFR2 toimintaa, joka pidensi merkittävästi ilman taudin etenemistä, kun se yhdistetään kemoterapiaa keuhkosyöpään. [26] Siten yhdistämällä vandetanib Setuksimabihoitoa tarjoaa mahdollisuuden tutkia vaikutuksia estämällä sekä solunulkoisen ja solunsisäisiin EGFR syöpäsoluissa yhdessä antiangiogeenisesti /antivaskulaarinen vaikutuksia VEGFR2 eston. Tähän mennessä KRAS-mutaatio tila on ainoa biomarkkereiden käyttää Setuksimabihoitoa, ja ei ole olemassa validoituja biomarkkerit anti-VEGF hoitoja. [27] Tässä teimme Monikeskustutkimusta faasin I tutkimuksessa turvallisuuden arvioimiseksi yhdistää setuksimabi, irinotekaanin ja vandetanib ja tutkia tehokkuuden ja biomarkkereiden hoitoon aikaisemmin hoidettu metastasoituneen kolorektaalisyövän potilaalla.

Methods

Potilaat

Potilaat olivat sopivia, jos heillä oli metastasoitunut peräsuolen adenokarsinooma ja oli saanut 1-2 ennen solunsalpaajahoitoa etäpesäkkeitä (ennen adjuvanttihoidon päätökseen 12 kuukauden kuluessa ilmoittautuminen pidettiin 1 ennen kuuri). Tutkimuksen lopussa puhkeamista (helmikuu 2007), tiedot hoidon vuorovaikutusta KRAS-mutaatio aseman ja setuksimabi ei ollut tiedossa, ja näin ollen ensimmäinen 7 potilaita ei valinnut KRAS asema; pöytäkirja muutettiin 17. heinäkuuta 2008 rajoittaa vain potilaille, joilla KRAS villityypin kasvaimia. Potilailla tuli olla mitattavissa taudin Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia Group (RECIST), [28] Itä Cooperative Oncology Group (ECOG) toimintakykyluokka 0-2, ja riittävä hematologisten, maksan ja munuaisten toiminta. Potilaat ei ole aiemmin hoidettu ennen EGFR estäjän (ennen irinotekaani sallittiin). Hylkäämisperusteet sisältyy hallitsematon vakavia lääketieteellisiä tai psykiatrinen sairaus, muu maligniteetti sisällä viimeisen 3 vuotta (paitsi rajoitettu tyvisolusyöpä tai okasolusyöpä ihon tai

in situ

kohdunkaula syöpä), riittävässä hallinnassa verenpainetauti (verenpaine 160 /100 mmHg verenpainelääkityksen lääkkeet), kliinisesti merkittävä sydämen toimintahäiriöitä, kuten sydäninfarkti tai New York heart Association luokittelu sydänsairaus 2 3 kuukauden kuluessa tutkimuksen alkaessa, historia kammioarytmian joka oli joko oireenmukainen tai vaaditun käsittelyn, kaliumia 4,0 mEq /l, vaikka lisäravinteen, seerumin kalsium (ionisoitu tai säädetty albumiiniin) tai magnesium ulos normaalitasolle huolimatta ravintolisistä, aiempi QTc-ajan piteneminen seurauksena muista lääkkeitä, jotka oli välttämätöntä lopettaa että lääkitys, synnynnäinen pitkä QT -oireyhtymä, ensimmäisen asteen suhteellinen selittämättömiä äkkikuolemia alle 40-vuotiaita, läsnäolo vasen haarakatkos, QTc kanssa Bazettin korjaus, joka on mitattavissa tai ≥480 ms EKG, samanaikainen lääkitys, joka voi aiheuttaa QTc-ajan pidentymistä aiheuttamaa kääntyvien kärkien takykardiaa tai aiheuttaa CYP3A4 toiminnon puute fyysinen koskemattomuus ylemmän ruoansulatuskanavan tai imeytymishäiriö, aktiivisen ripuli, jotka voivat vaikuttaa kykyyn imeä vandetanib tai sietää mahdollisia ripuli tutkimuksesta huumeet, raskauden tai aktiivinen imetys, ja epätäydellisesti Parantuneiden kirurgiset viillot.

Potilaat kertynyt Brigham and Women n sairaala, Massachusetts General Hospital ja Beth Israel Deaconess Medical Center Bostonissa. Tutkimuksen hyväksyi Dana-Farber /Harvard Cancer Center Institutional Review Board, joka valvoo tutkimuksia kaikissa kolmessa sairaalassa. Kaikki potilaat allekirjoitti tietoisen suostumuksen.

Protokolla tälle kokeelle ja tukevat CONSORT tarkistuslista ovat saatavilla olevat tiedot; katso tarkistuslista S1 ja pöytäkirjan S1.

Hoito

Tämä oli faasin I tutkimuksessa laajennettu suurin siedetty annos (MTD) kohortti. Koko tutkimuksen standardi annostelu setuksimabin hyödynnettiin (400 mg /m

2 kyllästysannos seurasi viikoittain 250 mg /m

2 annosta). Annostus 1 eteen irinotekaanin (vandetanib ja setuksimabi vain); kaikki myöhemmät annostasoilla mukana irinotekaani alkaa päivänä 15 hoidon 180 mg /m

2 laskimoon joka toinen viikko. Annostasot 2, 3, ja 4 mukaan lukien suun vandetanib päivittäin 100 mg, 200 mg ja 300 mg, vastaavasti, setuksimabin ja irinotekaanin. Potilaat otettiin kullakin annostasolla aluksi kohorttia 3. Ei Potilaansisäiset annoksen suurentaminen sallittiin. Jos kaikki 3 potilailla, joita hoidettiin annoksella tasolla havaittiin aikana sykli 1 ilman annosta rajoittavaa toksisuutta, sitten uusi kohortti 3 potilasta saivat seuraavan annoksen tasolle. Jos 2 alkuperäisen 3 potilaista annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT), sitten edellisestä annoksesta pidettiin MTD. Jos DLT havaittiin yksi ensimmäisistä 3 potilasta, sitten 3 ylimääräistä potilaita hoidettiin samalla annostasolla. Jos mikään näistä 3 ylimääräistä potilaista DLT, niin seuraava annostasoa annettiin; muuten edellisestä annoksesta pidettiin MTD. Kymmenen ylimääräisiä potilaita hoidettiin MTD. DLTS määriteltiin erityiset todettu haittavaikutuksina ensimmäisen 28 päivän annostasolla 1 ja ensimmäisen 35 päivän annostasot 2-4 (johtuen viivästynyt käyttöönotto irinotekaanin). DLTS sisältyvät luokka IV hematologisen myrkyllisyyden 7 päivää, kuume ja neutropenia, luokka III ripuli johtaa sairaalahoitoon tai pysyvää 48 tuntia huolimatta aggressiivinen ripulilääkkeitä lääkitys, luokka IV ripuli huolimatta aggressiivinen ripulilääkkeitä lääkitys, luokka IV oksentelu huolimatta optimaalinen antiemeettien tasolle III tai korkeampi nonhematological myrkyllisyys (lukuun ottamatta pahoinvointia, oksentelua, ripulia, tai hiustenlähtö) kestäviä 1 viikko, 4. asteen iho-oireita, asteen 3 tai enemmän sydämen toksisuuksia tai kuolema mistä tahansa syystä.

Kaikki toksisuudet luokiteltiin mukaan National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTC) versio 3.0. Annoksen pienentäminen vandetanib riippui aloitusannos, jossa aluksi 100 mg vuorokaudessa vähennyksiä ja lopulta vähentäminen 100 mg vuorokaudessa joka toinen päivä. Jos lisävähennyksiä tarvittiin, potilas poistettiin tutkimuksesta. Koskevat huolet huomioon ottaen QTc-ajan pidentyminen vandetanib aluksi usein EKGs tehtiin ja vandetanib pidettiin potilaille, joilla on joko yksi QTc arvoa 550 ms tai enemmän, yksi QTc kasvoi 100 ms tai enemmän lähtötasosta, tai kahden peräkkäisen EKG mittausten 48 tuntia toisistaan ​​jossa keskimääräinen QTc 3 EKGs on yli 500 mutta alle 550 ms tai keskimääräinen QTc suureni lähtötasosta on yli 60 mutta alle 100. Kun hoito hold, pyrittiin täynnä asianmukaista elektrolyyttejä ja hoito jatkuu sitten, kun QTc päätti 60 ms perustasosta annoksen pienentämistä. Lisäkorotuksia QTc vaaditaan poiston potilaan tutkimuksesta. Vandetanib pidettiin 3. ja 4. asteen ihoreaktioita sekä muita asteen 3 tai 4 toksisuuksia katsotaan liittyvän tutkimuksen lääkityksen, jossa uudelleen kerran rauhoittunut luokkaan 1 tai vähemmän myrkyllistä annoksen pienentämistä. Vandetanib voitaisiin järjestää jopa 3 viikkoa.

Setuksimabia ja irinotekaaniannoksesta muutokset olivat yhdenmukaisia ​​muiden protokollien [9], [29] ja niiden yksittäisten pakkausten etiketissä.

Hoitoa jatkettiin kunnes kehitys progressiivisen sairauden RECIST, haittavaikutukset estävät, suostumuksen peruuttaminen, muu sairaus, joka esti jatkamista hoidon tai muutoksia potilaan tilassa saatettuja häntä pysty jatkamaan tutkimusta huumeiden (arvioituna hoitavan kliinikon).

Response Arviointi

Baseline kasvain mittaukset tietokonetomografia saatiin 28 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista. Hoitojaksoa määriteltiin klo 8 viikon välein. Opintokäynnit mukana myrkyllisyys arviointi, lääkärintarkastuksen ja laboratoriotutkimukset tehtiin viikoittain syklin aikana 1 ja sen jälkeen joka toinen viikko seuraavissa jaksoissa. Potilaita pyydettiin pitämään päiväkirjaa heidän itsensä antamisen vandetanib sekä tallentaa päivittäin sivuvaikutuksia; nämä päiväkirjat olivat tarkistetaan jokaisena opintovierailun. EKGs saatiin tutkimuksen alussa, viikon 1, 2, 4, 8 ja sitten 1. päivänä jokaisen tulevan jakson.

Toista kuvantaminen vaadittiin ennen alkua jokaisen syklin. Evaluation of vaste, stabiili tauti ja taudin eteneminen perustui RECIST. [28] Vahvistus skannaa vasteen suoritettiin vähintään 4 viikon kuluessa alkuperäisen skannauksen dokumentointi vähentäminen.

biomarkkereiden Studies

valmisteleva biomarkkereiden tutkimusta tehtiin 10 potilaalla, joita hoidettiin MTD. Verinäytteet kerättiin ennen ensimmäistä annosta minkään hoidon 1. päivänä sen jälkeen päivinä 8, 15, 22 syklin 1 sitten 1. päivänä jokaisen myöhemmän jakson. Kiertävä angiogeeninen ja tulehduksellinen biomarkkerit mitattiin plasmasta. Analyysi suoritettiin verenkierrossa VEGF, istukan kasvutekijä (PIGF), liukoisen VEGF-reseptori 1 (sVEGFR1), emäksinen fibroblastikasvutekijä (bFGF), interleukiini (IL) -1β, IL-6, IL-8, tuumorinekroositekijä α (TNFa) käyttäen multiplex entsyymi-immunologinen määritys (ELISA) levyjä Meso-Scale Discovery (Gaithersburg, MD). sVEGFR2 ja stroomasolulinja eristetyn hyytymistekijä 1α (SDF1α) analysoitiin samalla tavoin käyttämällä ELISA-levyt R 0,05) (Taulukko 3). Kasvu plasman PIGF säilyi jälkeen irinotekaania lisättiin vandetanib ja setuksimabi. Sen sijaan plasman sVEGFR2, VEGF, bFGF, SDF1α, IL-1β, IL-6, IL-8 ja TNF-a α eivät muuttuneet merkitsevästi tämän kohortin jälkeen vandetanib ja setuksimabi tai lisäyksen jälkeen irinotekaanin näillä potilailla. Kaikista biomarkkerit, lähtötilanteessa (esikäsittely) sVEGFR1 korreloi käänteisesti vaste arvioidaan RECIST (p 0,05).

Keskustelu

Tässä vaiheessa I tutkimuksessa potilailla, joilla on aikaisemmin hoidettu metastasoitunut kolorektaalisyöpä totesimme, että suullinen vandetanib 200 mg voitaisiin turvallisesti yhdistää viikoittain setuksimabin ja joka toinen viikko irinotekaania. Määritelmän mukaan protokollan a priori, ripuli ja QT-ajan pidentymiseen olivat DLTS korkeammalla annoksella vandetanib. Kuitenkin aktiivisuus hoito MTD oli melko vaatimaton eikä merkittävästi poikkea historiatiedot setuksimabin ja irinotekaanin KRAS villityypin potilailla.

Maisema hoidon ja peräsuolen syöpä oli muuttunut nopeaa vauhtia vuodesta 1998 ja 2006. Ennen vuotta 1998, ainoa lääke hyväksyttyjä oli 5-fluorourasiilin kanssa. Kuitenkin käyttöikä on alle kymmenen, kaksi ylimääräistä sytotoksinen kemoterapian (irinotekaani ja oksaliplatiini), kaksi inhibiittorit EGFR (setuksimabi ja panitunumab) ja yksi monoklonaalinen vasta-aine VEGF (bevasitsumabi) ovat osoittaneet tehoa Satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksissa ja ollaan rutiininomaisesti sisällytetty hoito hoitoon metastasoituneen kolorektaalisyövän. Huolimatta parannuksista elinajan mediaani alle 1 vuosi yli 2 vuotta tämän ajan kuluessa, useimmat Metastasoivassa kolorektaalisyöpä silti lopulta kuolee sairauteensa. Monet yritykset ovat parhaillaan käynnissä kohdistaa uusia polkuja tärkeitä kasvun ja metastaattisen potentiaalin paksusuolisyövän.

Toinen mahdollinen strategia parantaa elinajan peräsuolen syöpä on edelleen hyödyntää polkuja, joilla on ollut jonkin verran terapeuttista potentiaalia tässä sairaus, EGFR ja VEGFR. Setuksimabi ja panitumumabin kohdistaa ekstrasellulaarisen domeenin EGFR, estää ligandin sitoutumisen. Prekliiniset kokeet tukevat Yhdistämällä EGFR monoklonaalisia vasta-aineita suun kautta estäjien EGFR tyrosiinikinaasin, jossa synergiavaikutukset leviämisen ja apoptoosin induktio sekä lisäämällä fosforylaation eston alavirtavaikuttajainhibiittorit molekyylien (esim MAPK ja AKT). [32], [33] Vandetanib on reseptori tyrosiinikinaasiestäjä kanssa estävä vaikutus EGFR (IC

50 = 500 nM) tyrosiinikinaasin. [34], [35] Lisäksi vandetanib estää verisuonten endoteelin kasvutekijän reseptori-2 (VEGFR-2) (VEGFR-2: IC

50 = 40 nM) ja Uudelleen järjestetyt aikana transfektio (RET: IC

50 = 100 nM) tyrosiinikinaasiaktiivisuutta. [36], [37] Vandetanib on äskettäin hyväksytty pitkälle medullaarinen kilpirauhassyöpä, sairaus vetämänä aktivoimalla mutaatiot RET proto-onkogeenin [38], mutta on myös osoittanut aktiivisuutta kemoterapiaa keuhkosyövän, todennäköisesti johtuu EGFR ja mahdollisesti VEGFR2 esto. [26] Tätä tukevat perustelut testaus vandetanib Setuksimabihoitoa ainutlaatuisena strategia dual kohdentamiseen EGFR solunulkoisia ja solunsisäisiin sekä yhdistettynä EGFR ja VEGFR2 esto.

Tämä vaihe I tutkimuksessa vandetanib, setuksimabin ja irinotekaanin aloitettiin ennen löytö KRAS aseman merkki setuksimabin toimintaa. [39] Protokolla on muutettu sen jälkeen, kun ensimmäiset seitsemän potilasta rajoittamaan niitä todennäköisimmin hyötyvät setuksimabin ja irinotekaanin. Odotettavissa hyöty setuksimabin ja irinotekaanin toisen linjan metastaattisen kolorektaalisyövän on mediaani PFS of 5-5,5kuukautta ja mediaani 11 kuukauden perusteella retrospektiivinen tietoja suuresta kohortin 448 potilailla, joilla on aikaisemmin hoidettu, KRAS villityypin, metastasoitunut kolorektaalisyöpä Setuksimabihoitoa saaneilla ja solunsalpaajahoitoa. [40] Vaikka otoskoko tässä nykyisessä tutkimuksessa rajojen tiukka luottamusvälit ympäri tehomuuttujina, ei näytä olevan merkittävää parannusta PFS tai OS tämän yhdistelmän kanssa.

Puute tehoa tämän strategian korotusten kaksi asiaa, joista on tullut yhä ilmeisemmäksi muissa tutkimuksissa VEGF ja EGFR: n estäjien. Ensinnäkin, toisin kuin vasta-aineita käyttäen TKI kohdentamiseksi EGFR (esim gefitinibi tai erlotinibi) tai VEGFR (esim vatalanib sunitinibi sorafenibi ja cediranib) on osoittanut pettymyksen tutkimuksissa TKI yhdistettynä kemoterapiaa metastasoituneen kolorektaalisyövän; [12], [13], [14], [23], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47] Samoin kaikki vaiheen III tutkimuksissa ainoana lääkkeenä TKI ovat epäonnistuneet lukuun ottamatta yhdessä tutkimuksessa hyödyntämällä regorafenib jälkimmäisessä hoitona. [15], [16], [45], [48] biologinen perustelut toiminnan rajoittuneisuuden näiden pienten molekyyli-inhibiittorit verrattuna monoklonaalisia vasta-aineita vastaan ​​saman reseptorin ei ole selvä. Toiseksi yhdistelmä kokeita setuksimabin tai panitumumabi bevasitsumabiin ovat johtaneet myös pettymyksen ja koskevat tulokset, ainakin kun niitä testattiin ensivaiheen hoidolle. [22], [24] Tuloksemme käyttämällä vasta-ainetta ja TKI EGFR ja VEGF esto tukee tehon puutteen dual kohdentaminen näistä reiteistä in KRAS villityypin metastasoitunut kolorektaalisyöpä vastakohtana tuntematon vuorovaikutusta monoklonaalisia vasta-aineita.

Nämä underwhelming tiedot huolimatta, on yhä oivallus, että kohdennettuja hoitomuotojen sekä sytotoksisia hoitoja, todennäköisesti vain hyötyä potilailla, joiden tietyn syöpä. Molekyylimarkkereita toivotaan tarjota keinoja voitaisiin paremmin arvioida etukäteen valita hoidon tietylle potilaalle tai mahdollistaa hyvin varhaisessa arvioitaessa, onko hoito on mahdollista hyötyä. Tähän mennessä

KRAS

tila on ainoa ennakoiva biomarkkereiden joka määrittelee hyödyllisyys hoidon valinta kolorektaalisyövässä: mutantti

KRAS

potilaat jäävät Setuksimabihoitoa. [39] Tässä tutkimuksessa selvitimme plasma markkereita angiogeneesin ja tulehduksen markkereina toiminnan sekä arvioita siitä terapiaa vaikuttivat oletettu molekyylien prosessia. Yhdenmukainen anti-VEGF-aktiivisuutta vandetanib-ja suostumuksella kokeista saatujen tietojen muiden VEGF estäjien kolorektaalikarsinoomasta potilailla (esim bevasitsumabi) -käsittelyä lisäsi plasman plasman PIGF ja laski sVEGFR1. [27], [49] Todennäköisyys vastauksen kasvoi huomattavasti pienemmillä plasmapitoisuutta sVEGFR1 lähtötilanteessa. Huomattavaa on, että tämä käänteinen korrelaatio esikäsittely sVEGFR1 (endogeeninen VEGF ja PIGF) ja lopputulos on aiemmin potilailla esiintyi peräsuolen syövän jälkeen bevasitsumabi ja chemoradiation [27], [50] sekä sen jälkeen bevasitsumabia kemoterapiaan rintasyövässä ja cediranib maksasolukarsinoomassa (Sara Tolaney ja Andrew Zhu, henkilökohtainen tiedonanto). Plasma sVEGFR-2 pitoisuus on aiemmin ehdotettu ”farmakodynaamiset biomarkkereiden” useita aineita, joilla anti-VEGFR-2 TKI, kun niitä käytetään monoterapiana. [27] Yllättäen vandetanib ei laskenut plasman sVEGFR2 tässä kohortissa. Tämä tulos voidaan selittää suhteellisen heikko anti-VEGFR-2 TKI aktiivisuus vandetanib [51], [52] tai sen käyttö yhdessä setuksimabin ja kemoterapian. Samoin suurin osa anti-VEGF-lääkeaineiden lisätä plasman VEGF-määrät, [27] kuten vandetanib keuhkosyöpäpotilaiden, [51], kun EGFR esto arvellaan laskevan VEGF ilmentymisen syöpäsoluja. [53] Tässä tutkimuksessa löysimme suuntaus plasman VEGF jälkeen vandetanib setuksimabi ja irinotekaanin hoitoa. Vaikka tunnustelevat, nämä tulokset viittaavat siihen, että kiertävä sVEGR1 olisi edelleen testata ennakoiva biomarkkereiden ehdokas ja PIGF olisi edelleen testata selektiivinen ja spesifisiä farmakodynaamisia biomarkkereiden ehdokas muiden anti-VEGF hoitoja. Toisaalta, pitoisuudet verenkierrossa inflammatoristen sytokiinien ei muuttunut hoidon jälkeen. Yhdessä tarkasteltuina biomarkkereiden kinetiikka viittaavat siihen, että huolimatta minimaalinen antituumorivaikutuksen, vandetanib ja setuksimabi riittävän hyvin tukahduttaa kohde (EGFR ja VEGFR2-) aktiivisuus metastasoitunut kolorektaalisyöpä.

Johtopäätöksenä vandetanib voidaan turvallisesti yhdistää setuksimabin ja irinotekaani. Vaikka ensisijaisena tavoitteena oli selvittää arvioinnin turvallisuutta yhdistelmä, ei ole mitään ilmeistä tehon lisäystä tämän yhdistelmän verrattuna aiempiin tietoihin aiemmin hoidetuilla metastasoituneen kolorektaalisyövän potilaalla. [6], [54] Huolimatta ilmeinen tehon paranevan, meidän plasma biomarkkereiden tiedot viittaavat siihen, että odotettavissa olevat tavoitteet on saattanut vaikuttaa, ja mahdollisesti voisivat hyötyä potilasalaryhmässä. Tämä viittaa siihen, että tulevissa tutkimuksissa tulisi tarkastella erityistä mekanismia paeta EGFR ja VEGFR esto suunnitella tutkimukseen pohjautuvasta lähestymistapoja parantaa hoidon metastasoitunut kolorektaalisyöpä.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

CONSORT tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0038231.s001

(DOC)

Protocol S1. Trial Protocol.

doi: 10,1371 /journal.pone.0038231.s002

(PDF) B

Kiitokset

Kirjoittajat haluavat kiittää potilaille ja perheille, jotka sopivat osallistuminen tähän kliiniseen tutkimukseen sekä tutkimus henkilöstö Dana-Farber Cancer Institute, Massachusetts General Hospital ja Beth Israel Diakonissalaitoksella Medical Center.