Krooninen sairaus

tiivistelmä

Eturauhassyöpä on yleisin ei-ihosyöpä ja toiseksi yleisin syy syövän johtuvan kuolleisuuden miesten Yhdysvallat. On vahva empiirinen ja epidemiologista näyttöä tukevat vahvempi rooli genetiikan varhain alkanut eturauhassyöpä. Suoritimme genomin laajuinen yhdistys scan for varhain alkanut eturauhassyöpä. Novel näkökohtia tässä tutkimuksessa muun muassa keskittyminen varhain alkanut tauti (määritelty miesten eturauhassyövän diagnosoitu ennen ikää 56 vuotta) ja käyttö julkisesti saatavilla ohjaus genotyyppitietoja aikaisemmista genomin laajuinen yhdistys tutkimukset. Löysimme genominlaajuisten merkitsevä (p 5 x 10

-8) näyttöä variantteja 8q24 ja 11p15 ja vahva tukevaa näyttöä useiden aiemmin raportoitu loci. Olemme löytäneet vähän näyttöä yksittäisten tai järjestelmällistä ilmalla yhdistys saatuja tuloksia käytetään julkista valvontaa, mikä osoittaa hyödyllisyys käyttää julkisia ohjaustietojen laajamittaista geneettistä assosiaatiotutkimuksiin yhteistä variantteja. Yhdessä nämä tulokset osoittavat, että on tärkeää koskevia yhteisiä geneettisiä variantteja varhain alkanut eturauhassyöpä ja valtaa myös varhain alkanut eturauhassyöpä tapauksia geneettinen yhdistyksen tutkimuksia.

Citation: Lange EM, Johnson AM, Wang Y, Zuhlke KA, Lu Y, Ribado JV, et ai. (2014) Genome-Wide Association Scan for liittyvät muunnelmat varhain alkanut Eturauhassyöpä. PLoS ONE 9 (4): e93436. doi: 10,1371 /journal.pone.0093436

Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 12 joulukuu 2013; Hyväksytty: 03 maaliskuu 2014; Julkaistu: 16 huhtikuu 2014

Copyright: © 2014 Lange et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tuki oli tarjoamat NIH Research Project Avustukset: R01-CA136621, R01-F023000 ja NCI SPORE P50-CA69568. Rahoittaja ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Eturauhassyöpä (PCA) on johtava syy syövän kuolleisuus miehillä. Vuonna 2013, on arvioitu, että 238590 miehiä diagnosoidaan ja 29720 miestä kuolee tautiin [1]. Noin 1 6 miehillä on diagnosoitu PCA elämänsä aikana perustuu nykyiseen ilmaantuvuusluvuissa [1], [2]. Suurimmat tunnettuja riskitekijöitä PCa lisääntyvät iän, Afrikkalainen syntyperä ja positiivinen suvussa.

Genome-laajuinen yhdistys (GWA) tutkimukset ja seurantatutkimukset ovat tunnistaneet ja replikoituu ~65 yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) jotka liittyvät PCA miehillä eurooppalaista syntyperää [3] – [17]. Useimmat näistä tutkimuksista ovat olleet ensisijaisesti vanhempia PCa tapauksissa heijastaa Väestörakenne taudin sekä joissakin tapauksissa tutkimuksen suunnittelu rajoitteet. Useimmille monimutkainen sairaudet, kuten yleisten syöpien, varhainen ikä diagnoosin on merkkiaine periytyvä tautimuodot. Niistä perinnöllinen PCa perheisiin tauti diagnosoidaan 6-7 vuotta nuorempi kuin satunnaista taudin riskiä PCA kasvaa vähenee iän vaikuttaa perheenjäsenten [18]. Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että miehet diagnosoitu PCa aiemmin elämässä ovat todennäköisesti kuolee heidän sairautensa miehiin verrattuna, joilla on samanlaiset kliinisiä piirteitä taudin diagnosoitu myöhemmällä iällä [19], [20]. Merkityksen arvioimiseksi yhteisiä geneettisiä variantteja varhain alkanut PCa, teimme GWA tutkimus varhain alkanut PCa, määritellään tässä PCa diagnosoitu ennen ikää 56 vuotta, vuonna 931 miestä eurooppalaista syntyperää, joilla oli diagnosoitu PCa keskimäärin ikä 49,7 vuotta 4120 eurooppalaista syntyperää valvontaa. Tämä tutkimus on suurin GWA tutkimuksen tasalla keskittyen erityisesti miesten varhain alkanut PCa.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausunto

The University of Michigan IRBMED on käsitellyt ja hyväksyi aikataulun jatkuvasti uudelleen (SCR) toimitettu Michiganin yliopiston Eturauhassyöpä Genetics Project. IRB todennut, että ehdotettu tutkimus jatkuu täyttämästä voimassa ohjeita, valtion ja kansallisten määräysten, ja University of Michiganin liittovaltion laajuisesti Assurance (FWA) kanssa Department of Health and Human Services (HHS). Kaikki University of Michigan aiheita mukana tässä tutkimuksessa edellyttäen kirjallinen lupa osallistua tutkimukseen; protokolla ja suostumus asiakirjat hyväksynyt Institutional Review Board on Michiganin yliopiston Medical School.

genotyyppi tietoja seurannan näytteet tätä tutkimusta varten saatiin Johns Hopkins University (JHU). Tämä ihmiskoe ehdotusta tarkistettiin ja hyväksynyt Johns Hopkins Medicine Institutional Review Board (JHM IRB). JHU PCa tapauksessa DNA saatiin de-tunnistaa patologiset näytteet ja määritetään, jonka JHM IRB, vapautettu vaatimusta kirjallisen tai suullisen suostumuksen. Seuranta ohjaus DNA-näytteet saatiin PCa seulotaan miehiä negatiivinen tauti. Kaikki JHU hallintalaitteet kunhan kirjallinen lupa; protokolla ja suostumus asiakirjat hyväksyttiin JHM IRB. Analyysit tätä tutkimusta varten tehtiin University of North Carolina at Chapel Hill käyttämällä de-Tunnistetun. The University of North Carolina Institutional Review Board hyväksyi ehdotetut tutkimuksen. Tietojen materiaali siirto solmittiin Virkamiesten välillä University of North Carolina, University of Michigan ja Johns Hopkins University.

Tutkimus Näytteet

Lopullinen tutkimusraportti mahdollinen näyte mukana 931 onnistuneesti genotyyppi etuyhteydettömille varhain alkanut eturauhassyövän tapauksessa (diagnosoitu ennen ikää 56 vuotta) eurooppalaista polveutuvat Michiganin yliopiston Eturauhassyöpä Genetics Project (UM-PCGP). Kuvailevia tietoja tapauksista on esitetty taulukossa 1. Keskimääräinen (keskihajonta) ja iän mediaani (alue) eturauhassyövän diagnoosia näissä 931 tapauksissa oli 49,7 (4,1) vuotta ja 50 (27-55) vuotta, vastaavasti. Huomattavaa on, että tämä näyte miehet rikastetaan positiivinen suvussa (576/931 eli 61,9% kanssa raportoitiin ensimmäisen tai toisen asteen sukulaiset PCA), osittain seurausta joitakin näytteitä (n = 127) on varmistanut perheiden mukana UM -PCGP sidos tutkimus perinnöllinen PCa. Kuvauksia UM-PCGP perinnöllinen PCa perheet löytyy muualta [21], [22]. Kaikkiaan 351 tapauksissa tulevat perheet, jotka olivat DNA kerätty useisiin tapauksiin; 817/931 tapaukset olivat joko perheen probands tai todetaan suoraan takia nuorena diagnoosin. Perheissä, joissa oli enemmän kuin yksi PCa tapaus diagnosoitu ennen ikää 56 vuotta, vain nuorin käytettävissä asia sisällytettiin olevassa tutkimuksessa. Kliiniset piirteet UM-PCGP varhain alkanut PCa asiat on esitetty taulukossa 1.

Etuyhteydetön säätimet GWA tutkimus SNP tiedot valittiin julkisesti käytettävissä oleviin resursseihin dbGap (www.ncbi.nlm.nih. gov /aukko) ja Illumina (www.illumina.com). Kontrollit valittiin saada Euroopan raportoitu syntyperä genotyyppitietoon syntyvät GWA tutkimuksen kaupallinen alustan samanlainen alustan käytetään UM-PCGP tapauksissa. Ylläpitää riippumatonta tulokset ennen julkaistu PCa GWA tutkimukset, julkinen valvonta, joita käytettiin näissä tekniikan PCa tutkimukset jättää käsittelemättä. Kontrollit, johon kuului naisia, ei, meidän tietomme, seulotaan PCA. Controls tuli syöpägenetiikka merkkiaineet herkkyys (CGEMS) (n = 1135) GWA tutkimuksessa rintasyövän [23] ja Illumina n iControlDB tietokannasta (n = 2985) (www.Illumina.com). Vain CGEMS rintasyöpä

valvonta

sisällytettiin. Limited kuvaavat tiedot, kuten ikä, sukupuoli ja syntyperä, valikoituihin iControlDB aiheista voidaan saatu Illumina verkkosivuilla. Perusteet kuten naisten valvonta on järjestetty keskustelu. Erilliset analyysit myös ainoa miespuolinen iControlDB koehenkilöille suoritettiin myös.

osajoukko novel SNP (p 5,0 x 10

-5 eikä aiemmin raportoitu liittyvän PCA) analysoitiin ylimääräinen näytekappale 2571 etuyhteydettömille PCa tapauksissa (1053 diagnosoitu ennen ikää 56 vuotta) ja 921 seulotaan valvonnan eurooppalaista laskeutumiseen JHU (katso Ewing et al. [24] varten kuvaus aiheista).

genotyypin

938 Euroopan ja Yhdysvaltojen UM-PCGP varhain alkanut PCa tapauksissa alun perin genotyypitetty Wake Forest University käyttämällä Illumina n HumanHap 660W-Quad v1.1 BeadChip. CGEMS Rintasyöpä ehkäiseminen genotyypattiin aikaisemmin käyttämällä Illumina n HumanHap550v1 [23]. IControlsDB aiheita genotyypattiin aikaisemmin käyttämällä Illumina n HumanHap550v1 (n = 1478) tai HumanHap550v3 (n = 1507) kaupallinen genotyypitys alustoille. Seuranta genotyypitys on JHU aiheista tehtiin Wake Forest University käyttäen Sequenom järjestelmää. Kaikki menettelyt valmistajan iPLEX Application Guide (Sequenom, Inc. sandiego, CA) ja kaikki määrityksen reagenssit hankittiin Sequenom. Jotta laadun varmistamiseksi genotyyppausvaiheen, noin 2% näytteen kaksoiskappaleet ja 2% negatiivisesta kontrollista, jossa vesi korvasi DNA: t, sovellettiin.

TILASTOANALYYSI

Genotyping laatu (QC) menetelmää sovelletaan yhtenäisesti kaikkiin näytteisiin. Vähentää mahdollisia vaikutuksia bias takia ”erä” genotyyppi vaikutuksia, SNP puuttuva genotyyppi kehottaa 2%: lla vuonna

tahansa

neljästä näytejoukoille (UM-PCGP tapauksissa CGEMS rintasyöpä valvontaa, Illumina iControls V1 tai iControls V3) jätettiin pois. Aiheet puuttuu 5% SNP genotyypityksen puheluita myös ulkopuolelle. UM-PCGP tapauksissa genotyypitys väliset puhelut Illumina n HumanHap 660W-Quad v1.1 BeadChip tuloksia ja 14 SNP aiemmin genotyyppi käyttäen TaqMan [25] verrattiin tarkistaa näytteen identiteettiä ja arvioimaan yleistä konkordanssin genotyypin puheluiden näiden alustojen välillä. Lisäksi 21 kaksoisnäytteillä sisällytettiin arvioimaan yksimielisiksi genotyypin puheluja Illumina n HumanHap 660W-Quad v1.1 BeadChip tuloksia. Laboratorion henkilökunta oli sokaissut identiteetin kaksoiskappaleet. Euroopan syntyperä kaikille kohteille, mukaan lukien valvonta, varmistettiin ohjelmiston sekoittumisen [26]; potilailla, joilla oli ilmeinen tunnistanut syntyperä tai risteytyksiä poistettiin huomioon.

genotyyppi syyksi suoritettiin laajentaa kattavuutta varianttien meidän GWA tutkimuksessa SNP, jotka eivät sisälly Illumina n HumanHap 660W-Quad v1.1 BeadChip tai jotka sisältyivät sen BeadChip mutta menetettiin aikana QC käyttäen ohjelmistopakettia Mach [27], [28]. Genotyyppi yhtiöveron suoritettiin erikseen myös SNP alkaen HapMap II vaihe (CEU vertailunäytteet) ja HapMap vaihe III (CEU + TSI vertailunäytteet). Laskennalliset genotyyppi tietoja arvioitiin annosteluarvot (odotettu määrä kopioita alaikäisen alleelien) logististen regressiomallien toteutettu Mach2dat [28]. Logistinen regressio mallien mukana kovariaattina säätö ensimmäisen 10 pääkomponentit varten sukujuuret ja /tai erä vaikutuksia. Pääkomponentti analyysi suoritettiin käyttäen ohjelmistoa Eigenstrat [29] yhdistetyn otoksen tapausten ja kontrollien avulla vivuston-epätasapaino (LD) karsittiin sarja SNP. Kaikki genotyyppi tiedot SNP jotka jätettiin perustuva laadunvalvonta analyysejä vuoksi genotyyppi-puuttuvat hinnat yhdessä tai useammassa neljästä näytejoukoille oli nollataan kaikissa neljässä kohdeotokseen sarjaa ennen syyksi vähentää mahdollisuutta erän genotyypin vaikutukset vaikuttavat yhtiöveron-pohjainen SNP assosiaatiotulosten. Etusijalle asetettiin faasi III yhtiöveron tuloksia, kun SNP onnistuneesti laskennalliset käyttämällä sekä faasin II ja III HapMap näytteitä. Genominlaajuisten merkitys määriteltiin p 5,0 x 10

-8. Kromosomi X variantteja ei lueta.

Yhden variantin yhdistys analyysejä suoraan genotyyppi SNP tiedot tehtiin myös ohjelmiston Plink [30]. Logistinen regressio mallien systemaattisesti analysoitiin kovariaattina säätö ensimmäisen 10 pääkomponentit johdettu Eigenstrat. Vain SNP että genotyypattiin 98% korko kaikissa neljässä näytesarjaa sisällytettiin genotyyppi-SNP-analyysit. Kromosomi X analyysit suoritettiin suoraan genotyyppi SNP ja rajoitettu koskemaan vain 1126 miehen iControlDB aiheista.

osajoukko SNP päästä p 5 x 10

-5 että GWA tutkimuksessa seurattiin käytettäessä riippumaton otos 2571 PCa tapauksissa ja 921 seulotaan kontrollit JHU. SNP analysoitiin yksitellen käyttäen chi-neliö kokeet. Subset analyysit tehtiin rajoittamalla tapaukset niihin (n = 1053) diagnosoitiin PCA ennen ikä 56 vuotta.

Tulokset

592652 SNP genotyypattiin on 938 jotka eivät liity Euroopan-Amerikan UM-PCGP tapauksia varhain alkanut PCa. QC analyysit tehtiin arvioimaan yleistä oikeellisuus ja täydellisyys genotyyppitietoja. Viisi UM-PCGP aiheita poistettiin alhaisen genotyypin korko ( 95% SNP genotyypin data). Kaksi muuta UM-PCGP koehenkilöillä oli suuri arvioitu osuus Euroopan ulkopuolisten syntyperä ja poistettiin. Sen jälkeen näyte otetaan, yhteensä 931 etuyhteydettömien UM-PCGP PCa tapauksissa kulunut QC ja olivat mukana tutkimuksessa. Genotyyppi vastaavuutta hinnat välillä HumanHap 660W-Quad v1.1 BeadChip ja Taqman genotyyppi puhelut oli 99% ja sisäinen konkordanssin HumanHap 660W-Quad v1.1 BeadChip puhelut 21 kahtena pareittain oli 99,99%.

kaikkiaan 458.162 peittyvästi SNP onnistuneen genotyypityksen asti 98% kussakin näytteessä (UM-PCGP, CGEMS rintasyöpä valvontaa, iControls V1, iControls V3) sisällytettiin lopulliseen asetettu genotyypin imputointia. Genotyyppi yhtiöveron sallitaan yhteensä 2.639.562 peittyvästi SNP, jossa Mach imputoinnin laatupisteet R

2 0,3, voidaan analysoida yhdessä PCa. Tulokset koko genomin graafisesti kuviossa 1 ja ylhäältä havainnot (p 1,0 × 10

-5) esitetään taulukossa 2. Top tulos oli harvinainen (pienet alleelin taajuus arvioidaan olevan 1,5% yhdistetyssä tapaus-verrokki näyte) kromosomi 13 SNP rs11839053 (p = 8,7 x 10

-10), joka perustuu HapMap vaiheen II imputointia tiedot. Syistä kuvattu Keskustelu, uskomme tuloksen tämän SNP tulee harkita varoen. Kaksi perustettu 8q24 SNP (rs10505477, p = 9,4 × 10

-9, rs6983267, p = 1,2 × 10

-8) ja kaksi perustettu 11p15 SNP (rs7126629, p = 2,3 × 10

-8; rs7114836, p = 3,7 × 10

-8) pääsi myös genominlaajuisten merkitys. Top uudet tulokset olivat Kromosomi 18 SNP rs11664910 (p = 2,3 x 10

-6) ja kromosomi 17q21-22 SNP rs8064701 (p = 4,8 x 10

-6).

tulokset analyyseistä suoraan genotyyppi SNP olivat yhdenmukaisia ​​tuloksia laskennallisten genotyyppitietoja varten SNP sisältyy sekä aineistoja (tuloksia ei ole esitetty). Huomattavaa on, että rs6983267 pääsi myös genominlaajuisten merkitys genotyyppi-SNP-analyysit (p = 1,3 x 10

-8). Vähän näyttöä järjestelmällisesti paisuttivat tyypin I virhe havaittiin, kun otetaan huomioon jakelun kaikkien tulosten (genomista inflaatiotekijä 1,026) [31]. Kaikkiaan 11397 suoraan genotyyppi SNP X-kromosomissa analysoitiin myös; alkuun havainto oli sijoitettu rs5906300 (p = 8,1 x 10

-5) ja ei ollut todisteita mistään järjestelmällistä inflaation tyypin I virheen poikki X-kromosomi (Perimän inflaatiotekijä = 1,00).

kolmekymmentäyhdeksän SNP aiemmin raportoitu liittyvän PCA miehillä eurooppalaista syntyperää, yhteenvetona Goh et al. [32], arvioitiin varmistusnäyttöä tutkimuksessamme miesten varhain alkanut sairaus (taulukko 3). Kaksikymmentä kolme 39 SNP olivat ainakin nimellisesti merkitsevä (p 0,05) nykyisessä tutkimuksessa; kaikki 23 oli suuntiin vaikutus yhdenmukainen aiempien raporttien. Kaksitoista 16 SNP, joka ei saavuttanut nimellisen merkitystä oli myös suunnan vaikutus yhdenmukainen aiempien raporttien. Arvioitu syyksi laatu valtaosa näistä SNP oli erinomainen.

Tulokset yhdistys analyysien mukaan lukien vain 1126 miehen iControlDB aiheita olivat samanlaisia ​​kuin on saatu käyttäen suurempaa sukupuolen yhdistettynä kontrollinäyte. Genominlaajuisten merkittäviä havaintoja saatiin kaksi edellä mainittua kromosomi 8q24 SNP (rs10505477, p = 1,7 × 10

-9, rs6983267, p = 1,8 × 10

-9) ja tunnettu kromosomi 17

TCF2

-intronic SNP rs4430796 (p = 4,1 x 10

-8). Kromosomi 11p15 SNP rs7126629 (p = 1,6 x 10

-6) ja rs7114836 (p = 9,9 x 10

-6) ja kromosomi 13 SNP rs11839053 (p = 1,2 x 10

-4) eivät saavuttaneet genominlaajuisten merkitystä käytettäessä pienempää kontrollinäyte.

Kolmetoista itsenäistä SNP, joka osoitti vahvaa nimellinen yhdistys PCA (määritelty tässä p 5 x 10

-5), käytettäessä täydellinen valvonta näyte, ja joita ei ole aiemmin liitetty liittyvän PCa genotyypattiin ja testattiin yhdessä PCA riippumaton otos 2571 etuyhteydettömien eurooppalaista syntyperää PCa tapauksissa ja 921 seulotaan kontrollit JHU. Kun tulokset olivat samanlaiset ylä- laskennalliset SNP ja suoraan genotyyppi SNP samalla alueella, SNP suoraan genotyyppi valittiin seurantaa. Vain yksi SNP, rs11664910, saavutti nimellinen merkitys (p 0,05); kuitenkin, suunta vaikutus tämän SNP ei vastannut alkuperäiseen GWA tutkimuksen tulos (taulukko 4). Tulokset olivat samanlaisia, kun rajoittavat seurannan tapauksessa näyte diagnosoitu ennen ikää 56 vuotta (tuloksia ei ole esitetty).

Keskustelu

Vuodesta 2005-2009, keskimääräinen ikä Eturauhassyövän diagnoosia Yhdysvalloissa oli 67 vuotta ja vain ~ 10% tapauksista diagnosoitiin ennen ikä 55 vuotta [1]. Koska vain pieni osa Eturauhassyövän diagnosoitu tähän ikäryhmään, useimmat geneettiset tutkimukset PCA keskittyy miesten diagnosoitu sairaus myöhemmin elämässä huolimatta todisteita siitä, että varhaisessa iässä diagnoosin on osoitus lisääntyneestä geneettinen alttius. Esimerkiksi ruotsalainen tutkimus on osoittanut, että suvussa on erityisen tärkeää miehillä, joilla on yksi tai useampia ensimmäisen asteen sukulaiset, jotka oli diagnosoitu PCa suhteellisen nuorena [19]. Suhteellinen riski kehittää PCa miehelle, jonka isä oli diagnosoitu PCa 60-vuotiaana tai vanhempi arvioitiin olevan 1,5. Suhteellinen riski kehittää PCa nousi 2,5 jos isä oli diagnosoitu ennen 60 vuoden ikää. Samoin jos yksi veli oli diagnosoitu PCa 60 vuoden iässä tai vanhempi sitten suhteellinen riski miestä kehittää PCa arvioitiin olevan 2 taas suhteellinen riski arvioitiin 3, jos veli oli diagnosoitu PCA ennen ikä 60 [19 ]. Meta-analyysissä, riski PCa havaittiin lisäävän laskiessa ikä PCA diagnoosi ensimmäisen asteen sukulainen [20].

Kuvaamme GWA tutkimus varhain alkanut PCa perustuu täysin tapauksista diagnosoitu sairaus ennen ikä 56 vuotta. Yksi uusi lokuksen, kromosomi 13 SNP rs11839053 (p = 8,7 x 10

-10), saavutti genominlaajuisten merkitys (p 5 x 10

-8), vaikka kehotamme varovaisuutta tulkittaessa tämän tuloksen (katso alla). Yhteensä neljä variantit tunnettu alueilla Eturauhassyövän yhdistys saavutti genominlaajuisten merkitys: kaksi 8q24 variantteja, rs6983267 (p = 9,5 x 10

-9) ja rs10505477 (p = 9,4 x 10

-9), ja kaksi 11p15 variantteja, rs7126629, (p = 2,3 x 10

-8) ja rs7114836, (p = 3,7 x 10

-8). Näiden lisäksi loci oli kovia tukevia todisteita useista aiemmin vahvistetun PCa loci (taulukko 3). Huomattavaa on, että varten perustettu loci havaitut kertoimet suhteet olivat verrattavissa kertoimet suhdeluvut alkuperäisen löytö tutkimuksista huolimatta todennäköisesti ylöspäin jännitetty kerroinsuhde arvioiden alkuperäisessä raporteissa johtuen ”voittajia kirous” ilmiö SNP yhdistys löytö [33] , ja käyttö naisten ja suojaamaton mies valvontaa nykyisessä tutkimuksessa.

tässä raportissa havaitsimme yksi uusi merkittävä yhdistys kromosomi 13 SNP rs11839053 perustuu HapMap vaiheen II syyksi data (p = 8,7 x 10

-10). Havaitsimme vahvan ristiriita johtuu HapMap II vaihe (p = 1,0 x 10

-9) ja vaihe III (p = 0,98) syyksi tulokset naapurimaiden SNP rs11843540, joka on vahva LD kanssa rs11839053 (R

2 = 1,0 HapMap faasi II CEU näytettä). Rs11839053 ei genotyypitetty HapMap vaiheen III näytteitä. Vahva ristiriita tulokset rs11843540 perustuvat faasin II ja III syyksi tiedot oli ainoa huomattava merkittävä ero näiden kahden tietoaineiston kaikkien SNP jotka olivat laskennallisia käyttäen sekä vertailunäytteet; Tulokset olivat myös hyvin yhtäpitävät välillä genotyyppi ja laskennalliset SNP (Spearmanin korrelaatiota: 0,98, 0,98, 0,96, välillä tulokset faasin II vs. genotyyppi, vaihe III vs. genotyyppi, ja vaiheen III vs. vaihe II, tässä järjestyksessä). Mielenkiintoista, merkittävä tulos rs11839053 havaittiin myös, kun rajoitetaan määritysten teko CGEMS rintasyövän valvontaa ja analysoitaessa laskennalliset genotyyppitietoja generoidaan käyttämällä 1000 Genomes Project data (3

rd release) ohjearvon paneeli (tuloksia ei ole esitetty). Toteamme, että syyksi laatuja rs11839053 ja rs11843540 oli suhteellisen heikko (r

2~0.6 kaikissa viite paneelit kunkin SNP), havaitsimme vähän näyttöä yhdistyksen (kaikki p 0,001) mistään suoraan genotyyppi SNP 500 kb alue välittömästi ympäröivän kaksi SNP, ja me ei havainnut näyttöä yhdistyksen rs11839053 meidän seurantatutkimuksessa on 2571 tapauksia ja 921 seulotaan kontrollit JHU (taulukko 3). Vaikka tutkimuksemme käyttää julkista valvontaa näytti olevan hyvä yleistä valvontaa tyypin I virhe, mikä tahansa yksittäinen tulos olisi syytä epäillä. On epäselvää, onko tulos rs11839053 meidän GWA tutkimus on artefakti käyttää julkisen valvonnan genotyyppitietoja (eli ”erä” vaikutuksia yhden tai useamman genotyyppi SNP alueella vaikuttavien osoittaminen) tai todellinen signaali. Jatkotutkimuksissa on tarpeen vahvistaa yhdistyksen tulos ennen lokuksen olisi pidettävä laillinen PCa locus.

tunnistettu 12 ylimääräistä uusilta alueilta, jotka sisälsivät variantteja, jotka oli viittaavia todisteita yhdistyksen (määritelty tässä p 5 × 10

-5). Edustava SNP valittiin kunkin alueen ja niitä seurataan JHU näytteitä; mitään merkittävää todisteita jossakin tuloksista alkuperäisessä tutkimuksessa havaittiin (taulukko 3). Todennäköisesti mielenkiintoinen tulos näistä kahdestatoista loci oli kromosomi 17q21-22 laskennallisten SNP rs8064701 ja lähellä suoraan genotyyppi SNP rs7225566. Viime aikoina olemme havainneet harvinaista missensemutaatio variantti, G84E /rs138213197, in

HOXB13

joka liittyy PCa [24]. G84E variantti on ~1.2 Mb proksimaalinen rs8064701 ja rs7225566. Niistä 931 tapausta nykyisessä tutkimuksessa (jotka myös sisältyvät alkuperäiseen

HOXB13

raportti), 23 (~2.5%) kantoi variantti alleelin

HOXB13

. Suoritimme pitkän kantaman haplotyping käyttäen FastPhase2 [34] ja tunnistettu yhden pitkän kantaman haplotyyppi, joka sisälsi kaikki 23 G84E variantti alleelien (yksittäinen tapaus ilman variantti alleeli myös ennustettiin olevan sama pitkän kantaman haplotyyppi). Taajuus vähäinen (riski) alleeli rs7225566 että GWA tutkimuksessa oli 15% tapauksista ja 11% valvontaa. Viisitoista 23 tapausta kuljettavat

HOXB13

G84E Riskimuodon myös suorittaa alaikäisen /riski alleeli rs7225566, joista yksi homotsygootti. Nämä tulokset viittaavat siihen, havaitun nimellisesti merkittäviä yhdistyksiä rs8064701 ja rs7225566 ovat osittain johtuu kytkentäepätasapainossa

HOXB13

G84E. Vaikka oli hieman enemmän taajuus rs7225566 riskin alleelin JHU data (11% tapauksissa versus 10% kontrolleilla), tulos ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Lopuksi on huomautettava, että rs7225566 on ~362 kb distaalisesti rs7210100, harvinainen variantti, joka oli aikaisemmin tunnistettu liittyvän PCa on GWA tutkimus Afrikkalainen amerikkalaiset [35]. Rs7210100 ei suoraan genotyyppi tai menestyksellisesti syyksi, koska puuttuminen valkoihoinen harjoittajien HapMap viittaus paneelit, meidän GWA tutkimuksessa näytteitä. Puuttuminen /harvinaisuus riski alleeli rs7210100 populaatioissa eurooppalaista syntyperää viittaa vahvasti siihen, meidän toteamus rs7225566 on riippumaton tämän aiemman raportoitu variantti. Huomattavaa on, että kuten aiemmin on raportoitu (Supplemental materiaali Ewing et al. [24]), joukossa 24 Afrikkalainen amerikkalainen rs7210100 riski-alleelin kantajia, mikään kantoi

HOXB13

G84E Riskimuodon.

alustava löytö tutkimuksessa oli mukana vain julkisesti saatavilla ohjaus genotyyppitietoja toisin käyttäen kulta-standardin samanikäisiin seulotaan kontrollinäyte. UM-PCGP, että perhe-pohjainen ja tapauskohtaisesti ainoastaan ​​tutkimuksessa, ei ole pääsyä ihanteellinen suuri tarkastusotos samasta väestön tapauksista. Disease luokitteluvirheet, mikä todennäköisesti tapahtuu korkeammat käyttää julkisia ohjaustiedot, voi aiheuttaa alennuksen tilastollinen voima havaita todella liittyvien geenipaikkojen. Useimmat yleisesti saatavilla ohjaus genotyyppitietoja peräisin tutkimuksista hyvin vähän tietoa PCa tilasta. Vaikka on olemassa julkisesti saatavilla geneettisiä tietoja PCa seulottu valvontaa aikaisemmista PCa GWA tutkimuksissa, valitsimme välttämään tarkastuksia näistä tutkimuksista saamiseksi riippumattomia tuloksia. Me ja muut [36] – [39], ovat osoittaneet, että geneettiset assosiaatiotutkimuksiin myös suuremmalle joukolle suojaamaton valvonnan yleensä suurempi voima löytö kuin tutkimukset käyttämällä pienempää määrää seulottu säädetty tarkastusten määrä tauti Luokitteluvirheillä ei ole korkea. Meidän Alkuanalyysit, päätimme sisällyttää sekä miesten ja naisten julkisen valvonnan tarkastusotoksen rajattu suojaamaton miehillä. Esiintyvyys diagnosoitu PCA Euroopan-American men alle 56 vuotta ikäisiä on alle 1%, mikä määrä sairauden Luokitteluvirheillä niin meidän miesten ja naisten julkisen valvonnan pitäisi olla paljon suurempi kuin se olisi ollut samanikäisiin seulotaan ohjaukset tässä ikäryhmässä.

nykyinen tutkimus on suuri joukko miehiä, joilla on positiivinen suvussa tauti (576/931 oli ensimmäisen tai toisen asteen sukulainen PCA). Osa tästä rikastus oli suoraan johtuu toteamiseen kriteerit, mutta suurin osa on todennäköisesti syynä korotukset sairaus, koska sekä geneettinen alttius ja tehostettu seulonta, perheissä varhain alkanut tauti. Tämä tutkimus lisää yhä enemmän todisteita siitä, että GWA tutkimuksen yhteistä variantteja tärkeä rooli familiaalinen ja varhain alkanut PCa [17], [25], [40], [41]. Koska uusi korkean penetrant mutaatiot havaitaan kautta seuraavan sukupolven sekvensointi, arvioida suhteellinen merkitys yhteisten riskien variantteja ja harvinaisia ​​mutaatioita familiaalinen tauti klustereiden tulee jännittävä tutkimusala. Esimerkiksi Karlsson et al. [42] osoittivat äskettäin, että kuljettavat

HOXB13

G84E-mutaatio [24], joka tapahtuu taajuudella ~1.3% Ruotsissa, on voimakkaimmin liittyy perinnöllinen (OR = 6,6), ja varhain alkanut (OR = 8,6) PCa ja että riski G84E mutaation kantajia sairastua tautiin on kasvanut merkittävästi niille kuljettaa suurempaa taakkaa perustettu yhteinen GWA tutkimus variantteja.

Yhteenvetona kuvaamme tulokset ensimmäisen vaiheen kahden -vaiheessa GWA tutkimus varhain alkanut PCa. Kaksivaiheiseen tutkimuksen suunnittelu noudattaa strategiaa kuvanneet Ho ja Lange [39], mikä lisää voimaa perinteisen tapaus-verrokki GWA tutkimukset sisällyttämällä julkista valvontaa genotyypin tiedot vaiheen 1 löytö vaihe. Samoin kuin minkä tahansa tutkimuksen julkisten ohjausdataa, on varottava tulkittaessa yksittäisen tuloksen johtuen tekijöistä, kuten erän genotyypityksen vaikutuksia ja ero selektiivinen paineiden halki populaatiot, joita on vaikea täysin kontrolloida kokeellisesti tai analyyttisesti. Tuloksemme osoittavat, että heillä pääasiallinen että tällaisen tutkimuksen suunnittelu on kohtuullinen, kun otetaan huomioon vahvoja todisteita useilla aiemmin vahvistetun PCa loci ja näytön puute, lukuun ottamatta ehkä kromosomin 13 rs11839053 havainto, keinotekoisten tuloksia. Kaikkiaan meidän tulokset tarjoavat vakuuttavia todisteita tukemaan merkitys yhteisten geneettisten varianttien varhain alkanut PCa.

Kiitokset

Haluamme kiittää kaikkia miesten eturauhassyövän, jotka osallistuivat tähän tutkimushankkeessa. Me arvostavat erityisesti tukea Dr. Joel Nelson ja hänen potilaille. Kirjoittajat myös ilmaista kiitollisuutensa Dr. Claudia Salinas ja Ms. Linda Okoth jotka auttaisivat UM-PCGP näytevalmisteita ja kliinisten tietojen keruu.