Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

takautuvasti arvioitiin in vitro kemosensitiivisyys ensisijaisen sivuston ja metastaattinen sivuston kasvaimia peräsuolen syövän.

Methods

Various resektoidun kasvainnäytteet (33 imusolmukkeista, 42 maksan, kuusi keuhkoissa ja 68 primaarikasvaimista) arvioitiin kautta kollageenigeelin pisara upotettu kulttuuri huumeiden herkkyyden testi määrittää kemosensitiivisyys yhden aineen tai aineiden yhdistelmä.

tulokset

Herkkyys yhdistelmä kemoterapiaa oli huomattavasti suurempi kuin monoterapian ensisijaisen sivuston ryhmää, imusolmuke ryhmä, ja maksa ryhmä. Siellä oli merkittävä ero kemosensitiivisyys ensiarvoisen päällä ja että maksan etäpesäke kussakin agentti (5-FU, p 0,001; SN38, p = 0,045; 5-FU /SN38, p 0,001; OHP, p = 0,037; 5- FU /OHP, p = 0,045).

Johtopäätökset

Kasvaimet osoitti suurempaa in vitro kemosensitiivisyys yhdistelmähoitoon verrattuna monoterapiaan. Lisäksi tuumorit, jotka oli etäpesäkkeitä maksaan olivat resistenttejä kemoterapia verrattuna yhteensovitetut primääriset kasvaimet.

Citation: Takebayashi K, Mekata E, Sonoda H, Shimizu T, Shiomi H, Naka S, et ai. (2013) Erot Kemosensitiivisyys välillä Ensisijainen ja etäpesäkkeitä in peräsuolen syövän. PLoS ONE 8 (8): e73215. doi: 10,1371 /journal.pone.0073215

Editor: Sumitra Deb, Virginia Commonwealth University, Yhdysvallat

vastaanotettu: 8. kesäkuuta, 2013 Hyväksytty: 17 heinäkuu 2013; Julkaistu: 28 elokuu 2013

Copyright: © 2013 Takebayashi et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ rahoittivat Shiga University of Medical Science, Japani. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

kollageenigeeli pisaran upotettujen kulttuuri huumeiden herkkyyden testi (CD-DST) on in vitro syöpälääkettä Herkkyystestiä [1] – [6]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat raportoineet, että CD-DST voi antaa hyödyllistä terapeuttista tietoa potilaille, joilla on mahalaukun syöpä, keuhkosyöpä, paksusuolen ja peräsuolen syövän tai haimasyövän [7] – [12]. Lisäksi CD-DST voi arvioida herkkyyttä uudempaan tekijöille. Olemme aikaisemmin kuvattu kliininen potentiaalia CD-DST potilailla, joilla peräsuolen syöpä (CRC) [12], [13] tunnistamisessa solunsalpaajaresistentti ja chemosensitive kasvaimissa [12], [13]. CRC on yksi johtavista kuolinsyistä maailmassa ja kasvaa edelleen ilmaantuvuutta. Yli puolet potilaista, jotka ovat alun perin diagnosoitu paikallinen sairaus lopulta kehittää vaihe IV CRC [14]. Useimmissa tapauksissa, synkroninen metastaaseja ei kokoisen. Tärkein hoito metastasoituneen CRC on kemoterapia, ja viimeaikaiset edistysaskeleet systeemistä kemoterapiaa ovat johtaneet parantuneeseen tuloksia näille potilaille. Kuitenkin kliininen vaste kemoterapiaan eroaa verrattaessa ensisijainen verrattuna etäpesäkkeitä (esim imusolmukkeissa, maksassa tai keuhkoissa), ja potilaille, joilla solunsalpaajaresistentti kasvaimia saattavat hyötyä muunlaisia ​​hoitostrategioiden [15] – [19].

tavoitteena tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida eroa in vitro kemosensi- ensisijainen verrattuna etäpesäkkeitä potilailla, joilla on CRC. Tutkimuksemme osoitti eron in vitro kemosensi- primaarinen ja metastaattinen kolorektaalisyöpä.

Potilaat ja menetelmät

Potilaat

CD-DST suoritettiin 940 kudoksissa (588 ensisijainen kasvaimet; 78 kasvaimia imusolmukkeiden, 124 kasvaimia maksassa, ja 27 kasvainten keuhkoissa) potilaista otettujen CRC elokuun 1999 joulukuuta 2011 Shiga University of Medical Science Japanissa. Kasvaimista 70%: n kasvun (33 imusolmukkeista, 42 maksan, kuusi keuhko-, ja 68 primaarikasvainten) valittiin myöhempää analysointia. Yhteensä 68 primaaristen kasvainten arvioitiin, joista kukin resektoitiin samasta potilaasta, jolla etäpesäkkeitä resekoitiin. Vertaileva chemosensitivities eri yksi- tai yhdistelmähoidot vertailtiin kesken eri kasvain sivustoja.

Kaikki potilaat olivat nuorempia kuin 85 vuotta, ja hänelle käsittelemättömän arvioitavissa metastaasien jotka diagnosoitiin tietokonetomografia (CT), 18F-fluorideoksiglukoosi positroniemis- tomografia-tietokonetomografiaa (FDG-PET-CT), ja /tai diffuusio-painotettu magneettikuvaus (DW-MRI). Ensisijainen kasvaimia ja etäpesäkkeitä kirurgisesti resektoitiin, ja kaikki kudosnäytteet tutkittiin CD-DST arvioida niiden chemosensitivities. Kaikki näytteet histologisesti vahvistettiin kolorektaalisen adenokarsinooman.

Tämä tutkimus sopeutui Clinical Research suuntaviivat Shiga University of Medical Science, ja hyväksyi tutkimuksen eettinen komitea Shiga University of Medical Science. Saimme kirjallinen suostumus osallistua tähän tutkimukseen kaikista potilaista.

Kollageeni Gel pisaroiden upotettujen Culture Drug Herkkyystestiä (CD-DST) B

CD-DST suoritettiin käyttäen kasvainkudoksen, ovat aikaisemmin kuvanneet Kobayashi et ai. [4], [5]. Lyhyesti, kirurgisesti resektoitiin näytteet digestoitiin dispersion kollagenaasia entsyymiä, ja dispergoitiin syöpäsoluja inkuboitiin kollageenigeelin päällystetty pulloon. Sitten elävien solujen kiinni kollageenin geelikerroksen otettiin talteen ja lisättiin uudelleen tyypin 1 kollageenin liuosta (Cell matriisi tyyppi CD ™, Kurabo, Osaka, Japani). Kolme tippaa näiden seokset sijoitettiin kuhunkin kuoppaan kuuden kuoppalevylle, ja sitten 5-fluorourasiilin (5-FU) (1,0 ug /ml), irinotekaani (SN38) (0,03 ug /ml), oksaliplatiinin (OHP) ( 0,5 ug /ml), 5-FU /SN38 (1,0 ug /ml, 0,03 ug /ml), tai 5-FU /kalvot (1,0 ug /ml, 0,5 ug /ml) lisättiin kuhunkin kuoppaan. Levyjä inkuboitiin 24 tunnin ajan. Poistamisen jälkeen sisältävä väliaine syöpälääke (s) kukin kuoppa inkuboitiin PCM-2-alustassa (Kurabo) ja 7 päivää. In vitro kemosensitiivisyys vaikutuksen kunkin aineen ilmaistiin suhteena koko pesäkkeen tilavuuden (T) käsiteltyjen solujen kuin käsittelemättömien solujen (C). Näyte suhteella T: stä C 60% tai vähemmän pidettiin chemosensitive [6], [12].

Tilastollinen analyysi

Tilastolliset analyysit lähtötilanteen ominaisuuksien suoritettiin käyttäen JMP ohjelmisto versioon 9 (SAS Institute Inc. Cary, NC, USA). Chi-square testiä käytettiin analysointiin. Studentin t-testiä käytettiin vertaamaan CD-DST data. Analyysit suoritettiin käyttäen Excel (Microsoft, Redmond, WA) ja Statcel2 (OMS Julkaisija, Saitama, Japani) ohjelmistoja. P-arvo on alle 0,05 pidettiin osoittamaan tilastollista merkittävyyttä.

Tulokset

Potilastiedot

Potilaiden ominaisuudet on esitetty taulukossa 1. Baseline ominaisuudet tasapainotettiin kussakin ryhmässä . Vuonna imusolmuke etäpesäke ryhmä, ensisijainen kasvaimia olivat paksusuolen 19 potilaalla ja peräsuolen 14 potilaalla. Maksassa etäpesäke ryhmä, ensisijainen kasvaimia olivat paksusuolen 24 potilaalla ja peräsuolen 18 potilaalla. Vuonna keuhkometastaasitestissä ryhmä, ensisijainen kasvaimia olivat paksusuolen kahdella potilaalla ja peräsuolen neljällä potilaalla. Kaikkiaan 68 ensisijaisen kasvaimia arvioitiin, joista jokainen resektoitiin samasta potilaasta, jossa etäpesäkkeitä resekoitiin.

Kemosensitiivisyys Single Agent Kemoterapia Versus Yhdistelmä kemoterapia

Herkkyydet kemoterapia on esitetty taulukossa 2. Herkkyys oli suurempi ja 5-FU /SN38 hoidon kuin 5-FU-hoidon seuraavissa kasvaintyypeissä: primaaristen kasvainten (p 0,001), imusolmukkeesta kasvaimet (p 0,001), maksan kasvaimet ( p 0,001). Herkkyys oli suurempi ja 5-FU /OHP hoidon kuin 5-FU-hoidon seuraavissa kasvaintyypeissä: primaaristen kasvainten (p = 0,0014), imusolmukkeesta kasvaimet (p 0,001), maksan kasvaimet (p = 0,03).

ei ollut merkitsevää eroa kemosensitiivisyys yhden agentin kemoterapia vs. että yhdistelmä kemoterapian keuhkokasvaimia.

kemosensitiivisyys Primary versus etäispesäkekasval-

ei ollut merkitsevää eroa kemosensitiivisyys verrattaessa imusolmuke kasvaimet ja yhteensovitetut primääriset kasvaimet (taulukko 3). Kemosensitiivisyys oli merkitsevästi pienempi maksakasvainten kuin sovitetun primaarikasvainten (5-FU, p 0,001; SN38, p = 0,045; 5-FU /SN38, p 0,001; OHP, p = 0,037; 5-FU /OHP; p = 0,045) (taulukko 4). Ei ollut merkitsevää eroa kemosensitiivisyys verrattaessa keuhkokasvaimia ja sovitettu ensisijainen kasvaimia (taulukko 5).

Keskustelu

Tämä tutkimus osoitti eron vuonna vitro kemosensitiivisyys peräsuolen ensisijainen ja etäpesäkkeitä, ja osoitti, että yhdistelmä kemoterapiaa oli yli tehokas kuin ainoana lääkkeenä.

tulokset CD-DST in vitro syöpälääkettä Herkkyystestiä [1] – [6] korreloivat hyvin hoitotuloksia; hoidetuista potilaista hoito pidettyjen ”herkkä” mukaan CD-DST määritys oli parempia tuloksia verrattuna niille potilaille, jotka saivat hoitoja, joiden katsottiin ”tunteeton” [12], [13]. Koska potilaat, joiden kasvaimet katsotaan solunsalpaajaresistentti perustuvat CD-DST testausta ei hyötyä tällaisesta muita terapeuttisia lähestymistapoja tulee harkita niille potilaille [15] – [19].

Management metastaattisen CRC voi koostua lääketieteellisiä hoitoja (esim tavanomainen systeeminen kemoterapia, molecularly kohdennettuja aineita) ja /tai leikkaus. Vaikka 5-FU, SN38, ja kalvot ovat hoidon standardit hoitoon CRC, jotkut potilaat saattavat olla resistenttejä näitä hoitoja. Siksi olisi hyödyllistä ennakoivasti, mitkä aineiden odotetaan olevan tehokkaita verrattuna niihin, odotetaan olevan tehoton. George et ai. raportoi, että 93%: lla synkroninen vaihe IV CRC jotka saivat kemoterapiaa ei edellytä palliatiivisen leikkaus primaarikasvaimen [20]. Primaarikasvaimen resektio suoritetaan, jos potilas on oireenmukaista syystä katsotaan tapauskohtaisesti. Mentha et ai. kuvataan uuden strategian hallinnointiin maksan etäpesäke [21], jossa alustava valvonta ja downstaging maksan etäpesäke ennen primaarikasvaimen resektio johtanut enemmän resectability ja parempaan lopputulokseen. Maksan etäpesäkkeiden pidetään merkittävä prognostinen tekijä, ja se voi vaikuttaa lopputulokseen. Hoito maksan etäpesäke voidaan antaa etusija että primaarikasvainten. Tässä tutkimuksessa maksan etäpesäke oli herkkä kemoterapia verrattuna primaarikasvaimen, joka tukee ehdottamaa strategiaa Mentha et al. Okumura et ai. raportoi, että maksan etäpesäke on merkittävästi vastustuskykyisempi 5-FU verrattuna primaarikasvaimen hiirimallissa [9], [22]. Tässä tutkimuksessa dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) ja tymidylaattisyn- rylaasia (TP) mRNA-tasot lisääntynyt toistuvia maksan etäpesäke. DPD ja TP voi välittää hankinta chemoresistance 5-FU aikana maksan etäpesäke. Maksan etäpesäke voi olla pitkä toipuminen siitä pisteestä in vitro kemosensitiivisyys.

Toisaalta, keuhkoissa etäpesäkkeitä ryhmä, kemosensitiivisyys välillä primaarikasvainten ja etäpesäkkeitä ei ollut merkitsevää eroa. Gorlick et ai. raportoitu, että tymidylaattisyntaasia (TS) mRNA: n ekspressio oli merkittävästi korkeampi keuhkometastaasitestissä verrattuna maksan etäpesäkkeitä [23]. Kuitenkin DPD ilmentyminen keuhkometastaasitestissä oli alhainen verrattuna Hyväksytty primaarikasvaimen, kun taas maksan etäpesäke oli korkea [24]. TP, TS, ja DPD ovat aktiivisesti mukana 5-FU aineenvaihduntaa. DPD-alhainen ilmentyminen voi liittyä että keuhkometastaasitestissä ei solunsalpaajaresistentti varten primaarikasvaimen verrattuna maksan etäpesäke.

Tämä tutkimus osoitti, että yhdistelmä kemoterapiaa oli yli tehokas kuin monoterapiaan. Maksassa etäpesäke ryhmä, yhdistelmä kemoterapia on tarpeen, koska maksan etäpesäke on suhteellisen solunsalpaajaresistentti, ja monoterapia on yhteydessä huonoon tuloksia. CD-DST voi arvioida herkkyys suhteellisen uudempia aineita. In vitro herkkyys yhdistelmähoidon avulla uudempi aineet voidaan arvioida sekä yhdistelmähoito 5-FU /SN38 ja 5-FU /OHP. Sopivin syövän vastainen hoito voidaan tunnistaa käyttämällä CD-DST analyysi. Potilaat, joilla kasvaimet ovat solunsalpaajaresistentti perinteisiin kemoterapiaan, mukaan CD-DST tulee harkita vaihtoehtoisten hoitostrategioiden, kuten leikkaus ja molecularly kohdennettuja lääkkeitä [15] – [19]. Tällä olisi se etu välttää haittavaikutukset liittyvät systeemisiin hoitoihin, jotka eivät muuten hyötyä tällaisesta hoidosta [18], [19]. Itse asiassa, CD-DST voidaan käyttää täydentämään tietoon perustuvan suostumuksen ennen hoidon aloittamista.

Yhteenvetona, esillä oleva tutkimus osoitti, että in vitro kemosensitiivisyys maksan etäpesäke oli suhteellisen resistentti verrattuna ensisijainen kasvaimia, ja osoitti että yhdistelmä kemoterapiaa oli yli tehokas kuin monoterapiaan.