Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Nopea reagointi kemoterapiaa metastasoituneen kolorektaalisyövän syöpä (metastasoitunutta kolorektaalisyöpää) potilasta (vaste 12 viikon kuluessa kemoterapia) saattaa lisätä täydellinen resektio ja parantunut selviytymistä. Harvat molekyylimarkkerit ennustaa irinotekaania aiheuttama nopean toiminnan ja eloonjäämisen. Yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) in liuenneen aineen kantaja geenejä raportoidaan korreloivan muuttuvan irinotekaanin farmakokinetiikkaa ja folaatin syöpäpotilailla. Tutkimuksen tavoitteena on arvioida ennakoivaa roolia 3 SNP metastasoitunutta kolorektaalisyöpää hoidetuilla potilailla irinotekaanin fluoropyrimidiinipohjaiseen sisältävä hoito.

Materiaalit ja menetelmät

kolme SNP valittiin ja genotyyppi on 137 metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilailla alkaen Kiinan tuleva monikeskustutkimus (NCT01282658). Chi-neliö testi, yhden muuttujan ja monimuuttuja logistinen regressiomalli, ja vastaanotin toimivat ominaisuus analyysiä käytettiin arvioimaan korrelaatioita genotyyppien ja nopean toiminnan. Kaplan-Meier selviytymisen analyysin ja Coxin suhteellisen vaaran malleja käytettiin arvioimaan assosiaatioita genotyyppien ja selviytymisen tuloksia. Benjamini ja Hochberg False Discovery korjausta käytettiin useita testaus

Tulokset

Genotyypin GA /AA SNP rs2306283 geenin

SLCO1B1

ja genotyyppi GG SNP rs1051266 että geeni

SLC19A1

liittyi korkeampi nopeasti vaste (riskisuhde [OR] = 3,583 ja 3,521, 95% CI = 1,301-9,871 ja 1,271-9,804,

p

= 0,011 ja p = 0,013, vastaavasti). Vastausprosentti oli 70% potilailla, joilla molemmilla genotyypit, verrattuna vain 19,7% jäljellä potilailla (OR = 9,489, 95% CI = 2,191-+41,093, Fisherin testiä

p

= 0,002). Niiden merkitykset olivat kaikki säilyy kunnes useiden testaus (kaikki

p

c

0,05). Rs2306283 GA /AA genotyyppi oli myös itsenäinen ennustetekijä pidempien etenemisestä vapaan eloonjäämisen (PFS) (riskisuhde = 0,402, 95% CI = 0,171-0,945,

p

= 0,037). Mikään SNP ennustetun kokonaiselinaika.

Johtopäätökset

polymorfismit liuenneen aineen lentoyhtiöiden voi olla hyödyllinen ennustaa nopea vastaus irinotekaani plus fluoropyrimidiiniä ja PFS in metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilailla.

Trial rekisterin

ClinicalTrials.gov NCT01282658

https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01282658

Citation: Huang L, Zhang T, Xie C, Liao X, Yu Q, Feng J, et al. (2013) SLCO1B1 ja SLC19A1 Gene variantit ja irinotekaania aiheuttama nopean ja Survival A Prospective monikeskustutkimus farmakogenetiikan Study metastaattisen kolorektaalisyövän. PLoS ONE 8 (10): e77223. doi: 10,1371 /journal.pone.0077223

Editor: Robert Lafrenie, Sudbury Regional Hospital, Kanada

vastaanotettu: 9. maaliskuuta 2013. Hyväksytty: 29. 2013. Julkaistu: 15 lokakuu 2013

Copyright: © 2013 Huang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Natural Science rahastojen nro 81071832 ja nro 81272492. rahoittajat ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Tällä kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on yksi johtavista syistä syövän kuolemaan Yhdysvalloissa ja Kiinassa [1,2]. Täydellinen resektio kaikista tunnetuista mukana olevien tahojen valituilla metastasoitunut kolorektaalisyöpä (metastasoitunutta kolorektaalisyöpää) potilaat parantaa merkittävästi niiden selviytymistä [3]. irinotekaanin plus fluoropyrimidiinien (± leukovoriiniin) on yksi tärkeimmistä hoito-metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon ja voi auttaa muuntamaan leikkaushoitoon potilaan jonkin kokoisen tilan [4]. Kuitenkin vain 30-50% potilaista reagoi ensilinjan irinotekaania plus fluoropyrimidiini kemoterapiaa [5,6]. Tähän mennessä muuntaminen ja neoadjuvant hoito on yleensä rajoitettu 2-3 kuukautta. Response 12 viikon kuluessa kemoterapian parantaa huomattavasti mahdollisuuksia täydellinen resektio ja pidempi eloonjäämisen metastasoituneen kolorektaalisyövän potilaille. Siksi on suuri merkitys tunnistaa potilaat, jotka reagoivat asiaan kemoterapia 12 viikon kuluessa.

Jotkut ituradan polymorfismit metaboloivien entsyymien 5-fluorourasiilin (5-FU) ja irinotekaani on kuvattu korreloivan myrkyllisyyden CRC potilailla. Kuitenkin kliiniset tiedot eivät yksiselitteisesti tue niiden vaikutus syövän vastaus tähän asti. Vain vähän tietoa ennustaa nopeaa toimintaa ohjaamaan hoitoon valinta [4,7-13] ..

liuenneen aineen kantajia osuus vaihtelevan irinotekaanin farmakokinetiikkaa ja folaatin syöpäpotilailla. Esimerkiksi liuenneen aineen kantaja orgaanisten anionien kuljettajaproteiini perheenjäsen 1B1 (

SLCO1B1

) on merkittävä tulva kuljettaja ilmentyvät basolateraalisessa kalvo ihmisen maksasoluilla, joka välittää 7-etyyli-10-hydroksi-kamptotesiini (SN38, aktiivinen metaboliitti irinotekaanin) disposition [14].

SLCO1B1

yhden emäksen monimuotoisuus (SNP), rs4149056 (521T C), on osoitettu olevan yhteydessä korkeampaan ala konsentraatio-aika käyrä SN38 (AUC

SN38) ja arvosana ≥ 3 neutropenia keuhkosyöpä hoidetuilla potilailla irinotekaanin ja sisplatiinin [15-17]. Kuitenkin näyttöä yhdistyksen välillä

SLCO1B1

SNP ja irinotekaania liittyviä tuumorivaste ja selviytymisen metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilailla on vielä epäselvä.

Ihmisen liuenneen aineen kantaja perheen 19, member1 (

SLC19A1

) geeni koodaa folaatinkuljettajaproteiinin kantajaproteiini 1 (RFC1), joka välittää solunsisäisiä ottoa folate- [18,19]. Aiemmat tutkimukset havaittiin, että ihmisen paksusuolen syövän solulinjat säilytetään korkean folaatin väliaineessa osoitti pienempi herkkyys fluorourasiilin (5-FU) yksin tai 5-FU plus leukovoriiniin (aktiivinen muoto folaatin) kuin sama solulinjat säilytetään matalan folaatti keskipitkän [20]. Kuitenkin on ollut vähän tutkimuksia keskittyen suhde

SLC19A1

geenin variantit ja potilaiden välinen vaihtelu yhdistettynä irinotekaanin ja fluoropyrimidiinien hoito (FOLFIRI [irinotekaani plus 5-FU ja leukovoriinia] /mCapeIRI [irinotekaanin plus kapesitabiinia] ).

ei ole epäilystäkään siitä, että ei-geneettinen kovariaattina tarkastukset ovat erittäin tärkeitä ymmärtämisen osuus geneettistä vaihtelua farmakogeneettisten tutkimuksissa. Täällä teimme mahdollisille monikeskustutkimuksessa in metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilaat tutkia SNP liuenneen aineen kantaja geenejä liittyi nopea kasvaimen vaste FOLFIRI /mCapeIRI ja parantunut selviytymistä.

n

%

No. of patients137 100 Age, yearsMedian (alue) 53 (18-75) SexMale 87 63.5 Nainen 50 36,5 KPS 60% 16 11,7 70% 44 32,1 ≥80% 77 56,2 SmokerNo 84 61,3 Kyllä 53 38,7 Kemoterapia regimenFOLFIRI 104 75,9 mCapeIRI33 24,1 Ensisijainen tumorColon 73 53.3 peräsuoli 64 46,7 Taulukko 1. Potilaiden ominaisuudet.

KPS, Karnofsky: n indeksi suorituskyky asema; FOLFIRI, irinotekaani plus 5-FU ja leukovoriinia; mCapeIRI, irinotekaani plus kapesitabiinia. CSV Lataa CSV

Materiaalit ja menetelmät

Potilaan kelpoisuus ja tutkimuksen suunnittelu

Tämä hyväksyi tutkimuksen eettisen komitean Huazhong tiede ja teknologia 12. marraskuuta 2010 rekisteröitiin http: //www.clinicaltrials.gov viitenumerolla NCT01282658. Kuusi syöpä keskukset Hubein maakunnassa oli mukana (taulukko S1 File S2). Tutkimuksen koordinoi ja sponsoroi Syöpätautien, Tongji sairaala, Tongji Medical College, Huazhong tiede ja teknologia, Wuhan, Kiina. Kaikkien osallistuvien laitosten hyväksynyt tutkimussuunnitelman. Kirjallinen suostumus saatiin kunkin potilaan ennen rekrytointia. Perifeerisen veren näytteet saatiin potilailta, jotka suostuivat luovuttamaan verta.

Valitsemme tyypin I virhe α = 0,05, 1-β = 0,8, kaksipuolinen testi, kunhan tavoite SNP-alleelin frekvenssi populaatiossa oli noin 20%, hoito tehokkuus oli noin 30%, OR ≥ 3,5, lasketun näytteiden koko oli 86 Quanto (versio 1.2.4).

Soveltuvuusvaatimukset sisälly histologisesti varmennettu leikkaushoitoon metastasoitunut adenokarsinooman colorectum; ikä 18- 75 vuotta vanha; mitattavissa oleva tauti, joka määritellään mukaan Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia versio 1.1 (RECIST1.1) [21]; no edellinen irinotekaani altistumista; ei odoteta sädehoidon aikana ensilinjan kemoterapiaa; Karnofsky: n indeksi toimintakykyluokka ≥ 60 tai Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale ≤ 2; potilaat ole raskaana tai imettävät; potilaat vapaaehtoisesti allekirjoittaneet tietoisen suostumuksen; kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN); aspartaattiaminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi ≤ 2,5 kertaa ULN (≤ 5 kertaa ULN maksan etäpesäkkeiden läsnä); kreatiniinipuhdistuma 50 ml /min tai seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN.

Ensisijainen tavoitteina oli arvioida korrelaatio perimä ja nopean vastausprosentti (RRR) kiinaksi metastasoituneen kolorektaalisyövän potilaalla. Nopea reagointi määriteltiin vähintään 30%: n lasku summasta pisin halkaisija tavoite vaurioiden 12 ensimmäisen viikon kemoterapiaa. Toissijaiset tavoitteet sisältyvät suhdetta geenivarianttien ja ilman taudin etenemistä (PFS), irinotekaani liittyvä aika hoidon epäonnistumiseen (IR-TTF), ja kokonaiseloonjääminen (OS). PFS oli de fi ned kuin aika kului ensimmäisen päivän irinotekaanin hoidon ja taudin etenemiseen (PD) tai kuolema mistä tahansa syystä, kumpi tapahtui ensin. IR-TTF laskettiin alusta irinotekaanin hoidon sen lopettamisen syistä kuten PD, siedä tai kuolema. OS laskettiin aika irinotekaani hoidon aloittamisesta kunnes kuolema mistä tahansa syystä tai viimeisimmän seurannan [22].

SNP

Gene

Alleelisia muuttaa

Function

AA muutos

Soita nopeudella

n

(%) B HWE

p

MAF

genotyyppi taajuus,

n

(%)

wt/wt

wt/var

var/var

rs1051266

SLC19A1

A GMH27R201(99.0)0.30 0,4857 (28,4) 93 (46,2) 51 (25,4) 97 (99,0) 0,66 0.4418(18.6)50(51.5)29(29.9)rs2306283

SLCO1B1

A GMN130D200(98.5)0.930.2412(6.0)73(36.5)115(57.5)97(99.0) 0.360.223(3.1)36(37.1)58(59.8)rs4149056

SLCO1B1

T CMV174A203(100.0)0.800.13153(75.4)46(22.7)4(1.9)98(100.0) 0,81 0,1374 (75,5) 22 (22,4) 2 (2,1) Taulukko 2. SNP tietoa ja genotyypin taajuuksilla 203 ruoansulatuskanavan syöpään ja 98 metastasoituneen kolorektaalisyövän potilaalla.

SNP, Single-nukleotidipolymorfismien; AA, aminohappo; metastasoituneen kolorektaalisyövän, metastasoitunut kolorektaalisyöpä; HWE, Hardy-Weinberg tasapaino; MMM, pienet alleelin taajuus; p-, villityypin; var, variantti; M, missense. CSV Lataa CSV

Protokolla tälle kokeelle ja tukevat TRENDI tarkistuslista ovat saatavilla olevat tiedot; katso pöytäkirja S1 ja tarkistuslista S1.

Tehoa ja myrkyllisyys arviointi

Potilaat jäivät sairaalaan 3 päivää kemoterapiaa. Tehoa arvioitiin johdonmukaisesti kuvantamismenetelmä (magneettikuvaus tai tietokonetomografia skannaus) 6 viikon välein, jonka RECIST 1.1. Myrkyllisyydestä kerättiin face-to-face kyselyt ja luokiteltiin käyttäen National Cancer Institute Common Toxicity Criteria haittatapahtumien 4.0 jokaisen jakson. Yksittäinen kemoterapiajakson katsottiin tarpeeksi arvioida myrkyllisyyttä; muuten, ainakin kolme kierrosta (6 viikkoa) kemoterapian tarvittaisiin vasteen arvioinnissa analyysi. Aiemmin vaste arviointi sallittua vain silloin, kun potilaalla oli vakavia oireita osoittavat etenemistä. Veriarvoja ja biokemialliset testit tehtiin 72 tunnin kuluessa alussa jokaisen jakson ja 7-10 päivää jokaisen jakson. Arvioinnit tehtiin sokaissut geneettinen tuloksia ja arvioitiin erikseen kahden lääkärin. Kolmas lääkäri ratkaistu epäjohdonmukaisuuksia. Kliiniset tiedot seurattiin tutkimuksen sponsori.

Hoito

potilailla, jotka hyväksytään FOLFIRI saivat suositusten mukaisesti ohjeiden National Kattava Cancer Network, irinotekaani (Camptosar, Pfizer, Sydney, Australia) 180 mg /m

2 laskimoon (IV) infuusiona 30-90 minuuttia, päivä 1; Leucovorin 400 mg /m

2 laskimoinfuusio kestoa vastaavaksi irinotekaanin infuusio, päivä 1; 5-FU 400 mg /m

2 laskimoboluksena, päivä 1; Sitten 1200 mg /m

2 /vrk x 2 päivää (yhteensä 2400 mg /m

2 yli 46-48 tuntia) jatkuvana infuusiona; Tämä toistettiin 14 päivän välein. Potilaat, jotka laskivat jatkuvana infuusiona myöhemmin muuttuneet siinä mCapeIRI [23] hoito (irinotekaania 125 mg /m

2, päivinä 1 ja 8; kapesitabiinia 825-1000 mg /m

2, kaksi kertaa päivässä päivinä 1-14 ; toistaa 21 päivän välein). Me muutettu standardi irinotekaanin plus kapesitabiinia (CapeIRI [24] tai XELIRI [25]) hoito, koska kokemuksemme Myrkyllisyystarkistus. Kaikki potilaat hyväksytty 5-hydroksitryptamiini-reseptorin antagonisti (5 mg kerran päivässä) 30-60 minuuttia ennen irinotekaanin. Kriteerit irinotekaanin annoksen pienentämistä esitetään taulukossa S2 File S2. Kemoterapia jatkettiin taudin edennyt tai sietämättömiä toksisuuksia tuli ulos tai potilaita pyydetään vetäytyi tahansa syystä.

genotyypin

Haimme National Center for Biotechnology Information (NCBI) SNP tietokanta (dbSNP, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/) ja siihen liittyvät kirjallisuus tunnistaa funktionaalinen SNP päässä

SLCO1B1

ja

SLC19A1

geenejä. Kriteerit SNP valintaa olivat seuraavat :. (1) Kun pieni alleelin frekvenssi on yli 0,15 Aasian väestöstä (2) genotyyppi puhelu on ≥ 95%, (3) Missense SNP. Kolme SNP (

SLCO1B1

rs2306283 ja rs4149056 sekä

SLC19A1

rs1051266) valittiin genotyypitys. Genomi-DNA uutettiin periferaalisen veren käyttäen Fuji kokoveren DNA Kit (Fujifilm Corporation, Tokio, Japani). Alukkeet suunnitellut genotyypin Työkalut ja MassARRAY Pitoisuus suunnittelu (versio 3.0, Sequenom Inc., San Diego, Kalifornia). SNP genotyypattiin käyttäen Sequenom MassARRAY iPLEX alustalla. Tiedot käsiteltiin ja analysoitiin Sequenom MassArray typer 4,0-ohjelmisto. Tiedot PCR-reaktiot ja alukesekvenssit ovat saatavilla File S1 ja taulukossa S3 File S2 vastaavasti. Viisi prosenttia näytteistä valittiin satunnaisesti ja genotyyppi suoralla sekvensoinnilla, joiden tuloksena konkordanssin oli 100%. Puhelun hinnan kynnys asetettiin vähintään 95% jokaista SNP. Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) testattiin kautta χ

2 testi ja

p

0.05 ilmoitettu poikkeama tasapaino.

Tilastollinen

Jokainen variantti arvioitiin yhdessä jokaisen ominaisuuden. Korrelaatioita RRR ja genotyyppien testattiin käyttämällä Pearsonin khiin neliö testi. Monimuuttujasäätimessä logistinen regressiomalli (Enter) käytettiin säätämään mahdollisten covariates (sukupuoli ja tupakointi asema dikotominen muuttujia, ikä, pinta-ala, ja suorituskyky asema jatkuvia muuttujia, rs1051266, rs2306283 ja rs4149056 genotyyppien kuin dikotomista muuttujat). Tupakointi alensi merkittävästi altistusta irinotekaani, jotka aiheuttivat hoidon epäonnistuminen tapauskontrollitutkimuksessa [26]; Siksi me osuus tupakoinnin asemaa monimuuttujamenetelmin. Kertoimet suhde (OR) ja niiden 95%: n luottamusväli (CI) laskettiin arvioita korrelaatioita. Vastaanotin toimii (ROC) dikäyrät vertailla mallien kanssa ja ilman myönteisen vastauksen ennustajia. Kaplan-Meier-analyysi ja log-rank-testi suoritettiin jakautumisen arvioimiseksi PFS, IR-TTF, sekä käyttöjärjestelmän ja vertailla eroja eloonjäämiskäyrien. Arvioida suhdetta genotyyppien ja PFS, IR-TTF, ja OS, Coxin monimuuttuja regressio (Enter) suoritettiin korjattuna mahdollisten sekoittavien kovariantteja. Hazard suhde (HR) ja niiden 95%: n luottamusväli laskettiin arvioita korrelaatioita. Arvo

p

0,05 pidettiin tilastollisesti merkitseviä kaksisuuntaista testiä. Korjattu P-arvo (

p

c

) saatiin Benjamini ja Hochberg False Discovery korjausta useita testejä. Haploview (versio 4.2) avulla laskettiin Kytkentäepätasapaino (LD) välillä polymorfismien ja analysoivat Johdettujen haplotypes. Tilastollinen analyysi suoritettiin käyttäen SPSS 16.0 tilasto-ohjelmalla (SPSS Inc., Chicago, IL).

Tulokset

Potilaiden ominaisuudet ja hoitotuloksia

Potilaiden ominaisuudet on esitetty taulukossa 1. marraskuuta 2010 kesäkuussa 2012 139 potilasta otettiin. Kaksi potilasta todettiin tukikelvottomiksi mukaan seurantakomitealle arviointia, ja jätettiin kädessä.

vuokaavio on esitetty kuviossa 1. Response arviointi oli käytettävissä 120 potilasta. Seitsemäntoista potilaita ei voitu arvioida vaste takia: varhainen lopettaminen kemoterapiaa (vähemmän kuin kolme jaksoa) johtuen insufferable myrkyllisyys (

n

= 5) tai ei-lääketieteellisistä syistä (

n

= 6); vielä tarkkailussa vasteen (

n

= 4); tai muut anti-syövän hoidossa häiritsee tehokkuuden arviointi (

n

= 2).

RRR ja toksisuudet on esitetty taulukossa S4 ja S5 File S2. Niistä 120 potilasta, jotka katsottiin soveltuvan vasteen arviointiin, 33 potilasta (27,5%) saavutti nopean toiminnan, heistä 13 potilaalla (39,4%) vastasi ensimmäisen 6 viikon kemoterapiaa, ja 20 potilasta (60,6%) reagoinut 12 viikon kemoterapian aloittamista (taulukko S4 File S2). Yhdeksänkymmentä kahdeksan potilasta edellyttäen verinäytteitä ja genotyypattiin, ja vastaus oli arvioitavissa vuonna 88,8% (

n

= 87). Ei ero RRR välillä havaittiin genotyyppi ja ei-genotyyppi potilasta (26,4% vs. 30,3%, p = 0,672; Pearsonin khiin neliö -testi).

Kolmekymmentä kolme potilasta (24,1%) hyväksynyt mCapeIRI hoito . RRR (27,6% vs. 27,5%,

p

= 0,990; Pearsonin khiin neliö testi) ja eloonjäämisen (kuva S1 File S3) eivät osoittaneet mitään eroja mCapeIRI ja FOLFIRI ryhmiä. Joten emme suorittaa alaryhmäanalyysi mukaan eri solunsalpaajahoitojen.

N

Potilaat, joilla RRR n (%) B OR (95%CI)

p

P

c

rs2306283

aGG518(15.7)GA/AA3514(40.0)3.583(1.301-9.871)0.0110.022rs1051266

aGG 2411 (45,8) 3,521 (1,271-9,804) GA /AA 6212 (19,4) 0.0130.017rs4149056

BTT 6718 (26,9) CT /CC 205 (25,0) 0,907 (0,288-2,858) 0.8680.868rs2306283 (GA /AA) + rs1051266 (GG) 10 7 (70,0) 9,489 (+2,191-41,093) others7615 (19,7) 0.002

※ 0.008Table 3. RRR potilaille mukaan genotyyppien (Pearson chi-squared test).

RRR, nopea vaste; OR, odds ratio; CI, luottamusväli;

※ Fisherin testiä, N lkm arvioitavissa potilaiden;

p

c

, P-arvo korjataan Benjamini ja Hochberg False Discovery korjausta. geneettinen malli on REC.b geneettinen malli on DOM. CSV Lataa CSV

SNP tietoa, geno- ja haplotypic taajuudet ja LD analyysi

Sen lisäksi meidän monikeskustutkimus kohortin me genotyyppi SNP 203 Chinese ruoansulatuskanavan syöpäpotilailla (98 metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilasta ja 105 mahalaukun syöpäpotilaat) . Genotyyppi taajuudet on esitetty taulukossa 2. vähäinen alleelin frekvenssi (MAF) kunkin SNP oli verrattavissa aikaisemmin raportoituihin tietoihin NCBI-tietokanta, paitsi rs2306283, jonka MAF oli alhaisempi väestöstä [27,28] kuin aikaisemmin raportoitu. Kaikki variantit olivat HWE (

p

0,05).

OCF (muut kliiniset tekijät) sisältää sukupuoleen, pinta-ala, suorituskyky tila ja tupakoinnista. Agene sisältää ikä, rs2306283 ja rs1051266. SE, keskivirhe.

Ei sidos ei havaittu näiden kolmen variantteja (kuva S2 File S3). Haplotypic taajuudet

SLCO1B1

* 1B, * 1A ja * 15 on esitetty taulukossa S6 File S2.

Variate

RRR (N = 85)

TAI

95% CI

P

rs2306283GA /AA vs. GG4.0701.155-14.3470.029rs1051266GG vs. GA /AA4.3951.282-15.0640.019rs4149056CT /CC vs. TT2.0820.502-8.6430.313sex0.8610.141-5.2430.871age1.0721.013-1.1350.017SA3.5380.027-458.5590.611PS1.0140.945-1.0870.701SS0.5080.119-2.1680.360Table 4. Monimuuttuja regressioanalyysimme (Enter) on RRR.

RRR, nopea vaste; N, määrä arvioitavissa potilaiden; OR, odds ratio, CI, luottamusväli; SA, pinta-ala; PS, suorituskyky tila; SS, tupakointi asema. CSV Lataa CSV

korrelaatio genotyyppien ja vastaus

täydellinen assosiaatioita kunkin SNP ja RRR on esitetty taulukossa 3. Sekä rs2306283 (GA /AA) ja rs1051266 (GG) liittyi merkittävästi korkeampi RRR by khiin neliö testi (taulukko 3) ja yhden muuttujan logistista regressioanalyysiä (taulukko S7 File S2). Kuten taulukosta 3, RRR oli 40% (14 35 potilaista) rs2306283 (GA /AA) ryhmässä verrattuna 15,7% (8 51 potilasta) in rs2306283 (GG) ryhmä,

p

= 0,011 . In rs1051266 (GG) ryhmä, RRR oli 45,8% (11 24 potilasta) verrattuna 19,4% (12 62 potilaista) rs1051266 (GA /AA) ryhmä,

p

= 0.013. Potilaat, joilla rs2306283 (GA /AA) ja rs1051266 (GG) osoittivat merkittävämpi ero RRR (70% vs. 19,7%, OR = 9,489,

p

= 0,002). Erot olivat vielä merkittävät vielä korjaamisen jälkeen mukaan Benjamini ja Hochberg False Discovery korjausta (

p

c

0,05) ja korjattuna mahdolliset kliiniset (sukupuoli, ikä, pinta-ala, toimintakykyluokka, ja tupakointi) ja geneettisen (rs4149056) covariates monimuuttuja regressioanalyysimme (taulukko 4). Lisäksi geneettiset tekijät, ikä oli ainoa kliininen tekijä liittyy RRR. Vaikutuksen arvioimiseksi geneettisen tekijöiden ennustamiseen RRR, ROC analyysi suoritettiin käyttäen muut kliiniset tekijät (OCF), pelkästään iän ja ikä + rs2306283 + rs1051266 (AGene) vastaavasti. AGene tuotti korkeimman AUC-arvo (0,776,

p

0,001) ja paras herkkyys (kuvio 2), jotka osoittavat, että geeni tekijät saattavat parantaa ennustavan tarkkuutta RRR.

korrelaatio genotyyppien ja selviytymisen

mediaani seuranta 270 päivää (vaihteluväli 36-594 päivää), 69 potilasta oli kuollut, 3 potilaalla ei tullut heidän seurata tapaaminen, ja 125 potilasta oli vetäytynyt tutkimuksesta (53 kokenut PD, 15 kärsi sietämättömiä asteen ≥ 3 toksisuuksia [1 potilas vetäytyi takia nopean PD ja sietämätöntä toksisuutta], 41 potilasta ilman PD päätti luopua syövän hoito, 15 ei- Parkinson-potilailla hyväksytty leikkauksen tai transkatetri- valtimon chemoembolization hoito, ja 2 potilasta valmistunut 12 solunsalpaajahoitojaksoa ilman etenemistä). Tutkimuksessamme mediaani OS oli 343 päivää. Sulkea pois, että erot PFS ja IR-TTF johtuivat ei-kemoterapian tekijät, PFS ja IR-TTF arvioinnin ulkopuolelle ne potilaat, joilla ei ole lääketieteellistä peruuttamisen syyt ja ei-Parkinson-potilailla, jotka suostuivat syövän hoitoon muuta kuin kemoterapiaa. Niinpä 41 ja 54 potilasta genotyypattiin ja analysoitavissa PFS ja IR-TTF, vastaavasti. Joista, 1 potilaita ei genotyyppi varten rs1051266. Kaplan-Meier-analyysi, potilailla, joilla on rs2306283 (GA /AA) oli merkitsevästi pidempi PFS (n = 41, mediaani 124 vs. 104 päivää, log rank

p

= 0,014) ja IR-TTF (n = 54 , mediaani 96 vs. 86 päivää, log rank

p

= 0,046) verrattuna niihin genotyypin GG. Samanlaisia ​​tuloksia yhden muuttujan Coxin regressioanalyysi PFS, IR-TTF ja OS esitetty taulukossa S8 File S2. Monimuuttuja Coxin regressioanalyysi osoitti, rs2306283 (GA /AA) uudelleen osoittautunut riippumaton ennustetekijä PFS (n = 40, HR = 0,402, 95% CI = 0,171-0,945,

p

= 0,037), mutta menettää merkitystään näytteille pidemmän IR-TTF (n = 53,

p

= 0,076; taulukko 5). Ei havaittu yhteyttä välillä rs1051266 tai rs4149056 ja PFS tai IR-TTF. Mikään SNP oli merkittävä ennustaja OS (n = 96,

p

0,05, taulukko 5). Kaikki eloonjäämiskäyriä rs2306283, rs1051266 ja rs4149056 on esitetty kuviossa 3.

satunnaismuuttujan

PFS (N = 40) B-IR-TTF (N = 53) B-OS (N = 96 )

HR(95%CI)

P

HR(95%CI)

p

HR(95%CI)

p

rs2306283GA/AA vs. GG0.402 (0.171-0.945) 0.0370.543 (0.277-1.066) 0.0760.966 (0.536-1.741) 0.909rs1051266GG vs. GA /AA1.329 (0.542-3.260) 0.5340.714 (0.358-1.423) 0,3391. 321 (,688-+2,538) 0.403rs4149056CT /CC vs. TT1.197(0.527-2.718)0.6671.042(0.531-2.043)0.9050.688(0.341-1.390)0.297sex0.724(0.234-2.238)0.5740.941(0.350-2.534)0.9050.893(0.363-2.201)0.806age0.997(0.964-1.030)0.8521.008(0.981-1.035)0.5880.969(0.946-0.992)0.008SA0.827(0.018-39.075)0.9231.298(0.058-29.145)0.8700.266(0.023-3.113)0.292PS1.007(0.961-1.055)0.7711.006(0.969-1.045)0.7570.971(0.936-1.009)0.130SS0.934(0.339-2.575)0.8951.079(0.475-2.452)0.8562.201(1.053-4.602)0.036Table 5. monimuuttuja Coxin regressioanalyysi (Enter) PFS, IR-TTF ja OS.

PFS, ilman taudin etenemistä, IR-TTF, irinotekaania liittyvä aika hoidon epäonnistumiseen, OS, kokonaiselinaika, N lkm arvioitavissa potilaiden HR, riskisuhde; CI, luottamusväli; SA, pinta-ala, PS, suorituskykyluokan, SS, tupakointi asema. CSV Lataa CSV

keskustelu

Olemme havainneet, että yhteinen

SLC19A1

SNP, rs1051266 (GG), joka oli läsnä 29,9% meidän kohortin liittyi korkeampi FOLFIRI /mCapeIRI nopea vaste. parhaan tietomme mukaan tämä on ensimmäinen ennakoiva tutkimus arvioida vaikutusta

SLC19A1

variantteja on FOLFIRI /mCapeIRI farmakodynamiikkaan in metastasoituneen kolorektaalisyövän potilaalla. SLC19A1 kuljetin on lähinnä paikallistaa apikaalisella nukkasolut kalvo tyhjäsuolen ja paksusuolen ja pidetään hallitseva reitin folaatin sisäänoton nisäkässoluissa [19] . Leucovorin (aktivoitu muoto folaatin) voi auttaa 5-FU estää tymidylaattisyntaasia (TS) muodostamalla kolmen komponentin kompleksin TS-FdUMP. Siksi leukovoriini-5-FU yhdistelmät ovat osoittaneet parempi terapeuttinen indeksi kuin 5-FU yksin kehittynyt peräsuolen syöpä [29-32]. Alhainen folaattitasot voivat lisätä kykyä leukovoriinin kompleksin muodostamiseksi [20]. Backus, et al (2000) raportoi, että neljä itsenäistä koolonsyöpäsolulinjoissa viljeltiin alhainen folaatti väliaineessa oli suurempi herkkyys joko 5-FU yksin tai yhdistettynä leukovoriiniin [20]. Aiemmat tiedot ovat osoittaneet, että yksilöiden genotyypin rs1051266 (GG) oli alhaisemmat plasman folaatin tasot [18]. Korkeampi RRR of rs1051266 (GG) potilasta tutkimuksessamme voidaan osittain selittää alemmat plasman folaatin ja lisääntynyt TS esto, mutta tämä selitys tulee varmistaa jatkotutkimuksissa.

SLCO1B1 välittää maksan virtaa SN38 alkaen veri. Toinen tärkeä havainto on, että rs2306283 (GA /AA) on

SLCO1B1

liittyy korkeampi RRR, pidempi PFS ja IR-TTF in metastasoitunutta kolorektaalisyöpää hoidetuista potilaista FOLFIRI /mCapeIRI hoito, kun taas rs4149056 (CT /CC) epäonnistui ennustaa RRR tai selviytymistä. Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että rs2306283 (A G) voi olla vähän vaikutusta SLCO1B1 toimintaa [33,34] ja tilastollisesti merkitseviä ilmoitettiin välillä rs2306283 ja AUC

SN38 tai kasvaimen vasteen 81 keuhkosyöpäpotilaita [35 ], kun taas C-alleelin rs4149056 johtaa alentuneeseen kalvon ilmaisua SLCO1B1, väheni liikenne toimintaa, vähentää huumeiden puhdistuma [36-39] ja suuremmat plasman AUC

SN38 keuhkosyöpäpotilaiden [35]. Tuore genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa keskuudessa 699 lasten akuutti lymfaattinen leukemia paljasti, että rs2306283 liittyi lisääntynyt metotreksaatin (MTX, myös substraatteja SLCO1B1) puhdistuma oikaisun jälkeen rs4149056 [37]. Mielenkiintoista, meidän havainnot tukevat että rs2306283 (GA /AA) oli itsenäisesti yhteydessä korkeampaan RRR, pidempi PFS ja IR-TTF oikaisun jälkeen rs4149056. Nämä havainnot osoittavat, että in vitro tai pieniä, retrospektiivinen, single-laitos tutkimukset on yleensä liian monia monimutkaisia ​​covariates tehdä tuloksista johtopäätöksiä. Erilainen etninen tausta, eri sairauksien, erilaiset hoito ja eri irinotekaanin annosta voidaan johtaa kiistanalaisia ​​tuloksia. Uudistettu assosiaatioita rs2306283 (GA /AA) ja hoitotuloksia oikaisun jälkeen rs4149056 prospektiivisissa tutkimukset ovat tavoittelemisen arvoisia lisätutkimuksissa.

Olemme myös havainneet, että 70%: lla potilaista sekä rs2306283 (GA /AA) ja rs1051266 (GG) saavutettu nopea vastaus, paljon suurempi kuin muut potilaat, jotka genotyypattiin. Tähän mennessä ei ole toiminnallista tietoa vaikutukset ja

SLCO1B1

ja

SLC19A1

geenivarianttien ennustamisessa vastauksena FOLFIRI /mCapeIRI. Erot RRR (70% vs. 19,7%), jos vahvistetaan, antaisi arvokasta tietoa kliinistä päätöksentekoa. Ennustavan funktio rs2306283 (GA /AA) yhdistettynä rs1051266 (GG), voi auttaa lääkäreitä selvittää yksi potilaiden alaryhmässä hyötyvien muuntaminen /neoadjuvanttikemoterapian ennen leikkausta. Mutta koska pieni otoskoko, meidän havainnot tarvitsevat validointi suuremmissa sarjassa.

Yhtään 3 SNP todettiin liittyvän OS tutkimuksessamme, vaikka useita SNP ennusti paremman vastauksen. Tämä voi johtua eri myöhemmin hoitoja, jotka voivat aiheuttaa remission potilailla resistenttejä ensilinjan kemoterapiaa. Tutkimuksessamme vastausprosentti on alhaisempi ja elinaika on lyhyempi kuin aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa [6,24]. Tämä saattaa johtua siitä, että olemme menettäneet niille potilaille, jotka olisivat vastanneet viimeistään 12 viikkoa kemoterapian koska potilaalla on stabiili tauti sai pienemmän mediaani määrä kemoterapiaa jaksoa (mediaani lukumäärä, 4, alue, 2-12). Lisäksi keskeyttäneiden määrä ennen PD oli korkea (34,2%) johtuen sosioekonomiset syistä. Mikä parasta, vain 5 potilaalla (4,2%) hyväksyttiin resektio maksametastaaseja. Nämä syyt voivat selittää, miksi hyvä vaste eivät liity enää OS Tutkimuksessamme.

Yhteenvetona tuloksista monikeskustutkimus mahdollisille aiheen olettaa, että rs2306283 (GA /AA) on

SLCO1B1

yhdessä rs1051266 (GG) on

SLC19A1

liittyvät merkittävästi kasvaimen nopeasta vastaus FOLFIRI /mCapeIRI Kiinan metastasoituneen kolorektaalisyövän potilaalla. Tämä voi auttaa lääkäreitä optimoimaan ensilinjan kemoterapian metastasoituneen kolorektaalisyövän potilaista. Uudistettu assosiaatioita rs2306283 (GA /AA) ja hoitotuloksia kannattaa jatkaa tulevaisuudessa.

tukeminen Information

Tiedosto S1.

Tiedot PCR-reaktioiden.

doi: 10,1371 /journal.pone.0077223.s001

(DOCX)

Tiedosto S2.

Taulukko S1 S8.

doi: 10,1371 /journal.pone.0077223.s002

(DOCX)

Tiedosto S3.

Kuva S1 S2.

doi: 10,1371 /journal.pone.0077223.s003

(DOCX)

tarkistuslista S1.

TREND tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0077223.s004

(PDF)

Protocol S1. Trial Protocol.

doi: 10,1371 /journal.pone.0077223.s005

(DOC) B

Kiitokset

Kiitämme potilaita ystävällisesti toimittaa biologisten näytteiden. Kiitämme Michael Heuser ja Nathan Sušnik Hannover Medical School, Saksa niiden apua käsikirjoituksen kirjoittaminen, ja CapitalBio (Peking, Kiina) kokeisiin ja bioinformatiikan apua.