Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Terapeuttinen rokottaminen levitetty eturauhassyöpä (PCA) on osittain tehokas joillakin PCa potilailla. Oletimme, että hoidon tehokkuus paranee, yksilöllisiä Rokotusohjelmat räätälöidä yksinkertaisia ​​matemaattisia malleja.

Menetelmät /Principal Havainnot

Olemme kehittäneet yleinen matemaattinen malli kattaa perus vuorovaikutukset rokotteen, immuunijärjestelmää ja PCa soluja, ja validoitu sen tulokset kliinisessä tutkimuksessa testataan allogeenisen PCa kokosolurokotet-. Mallin validointi ilman kaikkia muita asiaankuuluvia markkeri, käytimme kliinisesti mitattuna muutoksia eturauhasen antigeenin (PSA) tasot korrelaattina kasvaintaakkaa. Jopa 26 PSA-pitoisuudet mitattiin potilasta kohden jaettiin kunkin potilaan opetusjoukolla ja hänen validointi asetettu. Koulutuksen, käytetty mallin personointi, sisälsi potilaan alkusekvenssin PSA tasolla; validointi sarja sisälsi hänen myöhemmät PSA datapisteitä. Henkilökohtainen malleja simuloitiin ennakoimaan muutoksia kasvaintaakkaa ja PSA tasot ja ennusteita verrattiin validointi asetettu. Malli ennustaa PSA-arvot koko mitatun ajanjakson 12 15 rokotuksen vastanneilla potilailla (determinaatiokertoimen ennustetun ja havaitut PSA-arvot olivat

R

2 = 0,972). Mallia ei voinut selittää epäjohdonmukainen muutoksia PSA-tasot 3 ja 15 reagoivat potilaiden hoidon päättyessä. Jokainen validoitu henkilökohtainen mallia simuloidaan monien hypoteettinen immunoterapia protokollia ehdottaa vaihtoehtoisia Rokotusohjelmat. Yksilöllisiä hoito ennustetaan voimistaa hoidon erosivat potilaiden keskuudessa.

Johtopäätökset /merkitys

käyttäminen muutaman alustavan mittauksia, rakensimme kestävä potilaan erityisiä malleja Eturauhassyövän immunoterapia, jotka jälkikäteen validoitu kliinisten tutkimusten tulokset. Tuloksemme korostavat mahdollinen arvo ja toteutettavuus yksilöllisiä malliin ehdotti immunoterapian protokollia.

Citation: Kronik N, Kogan Y, Elishmereni M, Halevi-Tobias K, Vuk-Pavlović S, Agur Z (2010) Hoitojen Outcomes Eturauhassyöpä immunoterapia mukaan Henkilökohtainen Matemaattiset mallit. PLoS ONE 5 (12): e15482. doi: 10,1371 /journal.pone.0015482

Editor: Sven G. Meuth, University of Muenster, Saksa

vastaanotettu: 9. elokuuta, 2010 Hyväksytty 23 syyskuuta 2010 Julkaistu: 08 joulukuu 2010

Copyright: © 2010 Kronik et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: NK, YK, ME, KHT, ja ZA kiittää Chai säätiö tukea tätä työtä. S.V.P. haluaa kiittää tukea rouva Adelyn L. Luther, Mayo Clinic Cancer Center, ja NIH Grant P50CA91956. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Eturauhassyöpä (PCA) on toiseksi yleisin pahanlaatuinen kasvain miehillä [1]. Ensisijainen hoito sisältää prostatektomia ja /tai sädehoitoa. Jos verenkierrossa eturauhasen antigeenin (PSA) lisääntyminen jälkeen ensisijainen hoito, ne osoittavat aktivoitumista jäljellä syöpä sitten terapeuttisesti ohjataan androgeenien puute. Kuitenkin levitetään syöpäsolut muuttuvat usein androgeenista riippumaton, joka johtaa toiseen kasvuun kiertävän PSA tasoilla ja ilmentää etäpesäkkeitä [1]. Vuodesta havainto jälkimmäinen nousu PSA ulkonäön oireenmukaista etäpesäkkeitä, että tauti ei aiheuta oireita vaikuttamatta fyysiseen hyvinvointiin. Tästä syystä ei hoitoa annetaan, jottei elämänlaatuun vaikuttaa haitallisesti kemoterapiaa, jota käytetään nykyään terminaali PCa [2]. Niinpä ajan oireeton PSA nousu on katsottu aiheelliseksi tutkimuksiin tehokkuuden testaamiseksi immunoterapia, joka on yleensä vailla merkittäviä haittavaikutuksia.

Eturauhassyövän immunoterapia on alkanut tuottaa rohkaisevia kliinisiä vaikutuksia, mutta ei lopullista parannuskeinoa [3] – [4]. Esimerkiksi osittaisia ​​vasteita on indusoitu autologinen siirtäminen

ex vivo

aktivoitu antigeeniä esitteleviä soluja [5] – [6], sytokiinien erittävät tuumorirokotteet [7], rokotteita, jotka sisältävät yhdistelmä-DNA-proteiineja tai nukleiinihappoja ja muita solu-strategioita kohdistaminen syöpäantigeenejä, kuten PSA ja prostataspesifisen kalvo antigeenin [8]. Uusimpana käyttävää

ex vivo

jalostettu autologista antigeenia tarjoavat solut yhdessä eturauhasen hapan fosfataasi [9] on saanut viranomaisilta hyväksynnän metastaattisen PCa. Hiljattain vaiheen 2 kliinisessä tutkimuksessa, allogeeninen PCa kokosolurokotet- stimuloidaan laajennus kasvain-spesifisen immuunijärjestelmän soluja ei-metastaattinen androgeeni-riippumaton PCa potilaista [10]. Hoito oli turvallinen, ja määrä PSA lisäys ( ”PSA nopeus”) väheni 11 ulos 26 tutkituilla potilailla [10]. Silti potilaat osoittivat merkittävää vaihtelua hoitovasteen, joka saattaa johtua eroista yksittäisten immuuni historian ja tuumoribiologiassa [11]. Tukahdutti immuniteetti PCA potilailla voisi osallistua myös suhteellisen vähäinen tehon Eturauhassyövän immunoterapia [12] – [16]. Palauttamiseen ja lisäämiseen koskemattomuus olisi tärkeä tavoite immunoterapia [17], mutta monimutkaisuus immuunijärjestelmän uhmaa yrittää saavuttaa se. Tästä syystä immuniteetti on usein tutkittu matemaattisen mallinnuksen.

matemaattinen mallintaminen on ollut arvokas väline kuvataan, määrällisesti ja ennustamista käyttäytymistä monimutkaisia ​​järjestelmiä. Erityisesti matemaattisia malleja on ollut tärkeä tehtävä tarjota ei-intuitiivinen oivalluksia kasvaimen kasvua ja etenemistä [18] – [21], kasvaimeen liittyvät angiogeneesiin [22] – [25], ja kehitys lääkeresistensseihin [26] – [27]. Matemaattiset mallit ovat validoitu ja haki järkevä suunnittelu syöpähoidon, optimointiin tehokkuuden minimoiden myrkyllisyys [28] – [32], ja virtaviivaistamista lääkekehityksen ja kehitys [33]. Viime aikoina sytokiini-pohjainen ja solujen immunoterapia on mallinnettu ja tarkastettu [34] – [44], ja joissakin malleissa validoitiin kokeellisesti ja kliinisesti [39], [45].

Erot yksittäisissä vastauksissa PCa rokotus [10] kysyä, matemaattinen mallinnus voi tukea ennustaa vaikutuksia immunoterapia yhdelle potilaalle kvantitatiivisesti kuvaavat vuorovaikutuksia syövän ja immunoterapia-moduloidun immuunijärjestelmää. Tehtäväksi tutkia tätä kysymystä, olemme kehittäneet yksinkertaisen matemaattisen mallin kuvaavat perus ajan riippuvuuksista PSA ja immuniteetin saavilla potilailla allogeenisen PCa kokosolurokotet- [10]. PSA tasot mitattiin kullekin potilaalle [10] käytettiin yksilöllisiä ja vahvistaa mallimme. Vaikka PSA on hylätty kvantitatiivisena mittana PCa [46], ilman Tarkemmassa merkki käytimme sen verenkierrossa korrelaattina kasvaintaakkaa ja osoitin akuutin hämminki terapialla. Simuloimalla terapia tuloksia seuraavista

in silico

hoidon mukauttaminen (säätö rokoteannoksesta tai antoaikataulu), olemme myös määritelleet yksilöllinen hoito-testattaviksi tehokkaampia kliinisiä tuloksia.

Tulokset

yleinen matemaattinen malli

ensin rakensimme yleisen matemaattisen mallin immuunivasteen PCa saaneilla potilailla rokotushoito (Fig. 1, menetelmät ja Supplemental materiaali S1). Malli antaa yleinen kuvaus dynamiikkaa taudin, immuunijärjestelmän stimulointi ja immunosuppressiota. Siinä otetaan huomioon ajan funktiona vuorovaikutus näistä prosesseista, kuten vaikuttaa jatkuva rokotus, kaikki määritettäessä perimmäinen kliininen tulos. Mallia voidaan yksilöidä potilaan parametreja.

K

m

, antigeenejä esitteleviä ihon dendriittisolut;

D

C

, kypsät dendriittisolut;

D

R

, ”loppuun” dendriittisolujen;

R

, sääntely /estävää soluja;

C

antigeenispesifisiä efektorisolujen (

esim

., Sytotoksiset T-solut).

Retrospective mallin validointi

Seuraavaksi testasimme kyky mallin kuvaamaan PSA kurssi potilailla, jotka aiemmin vastanneet hoitoon (ks Methods). Käytimme PSA tasot mitattiin ennen ja alkuvaiheen viisi-yhdeksän hoitojaksoa (yhteensä 10-15 mittaukset; ”koulutus set”) yksilöllisiä malliin. Yksittäisten mallien onnistuneesti ennusti PSA kurssin aikana seuraavissa sykleissä ja sen jälkeen ( ”validointi set”) 12 joukossa 15 vasteen (Fig. 2). Ennustettu PSA-arvot noudatettiin tarkasti mitatut arvot validoinnissa sarjaa (

R

2 = 0,972).

Patient-specific parhaiten sopivan mallin parametrit saatiin sovittamalla malli vastaaviin esikäsittely PSA-arvoja ja ensimmäinen in-hoidon PSA-arvot (punainen). Myöhemmät PSA-pitoisuudet (sininen) ennustettiin käyttämällä saadun parhaan sovituksen parametrit. Tässä ja muissa kuvioissa pystysuora katkoviivat osoittavat alussa rokotuksen hoidon päivänä 0. saavuttaminen hyviä ennusteita tarvitaan erikokoista harjoitussarjassa kullekin potilaalle. Musta laatikko korostetaan Potilas 3 joiden tietoja analysoidaan kuvassa. 3A; harmaa laatikko koskee Potilasvakuutuksiin 20 analysoidaan kuvassa. 3B.

määrä PSA mittausten koulutukseen sarjaa (punainen) Potilas 3 (A) ja potilaan 20 (B) asteittain, ja sovitetun mallin ennusteita verrattiin PSA mittausten validoinnissa setti (sininen). TP = koulutus pistettä. Boxed paneelit (15 TPS A 11 TPS b) osoitetaan yksilöllisesti säätää, vähän koulutusta joukkoja, jotka saadaan tarkka malli ennusteita (myös esitetty boxed paneelien kuvassa. 2).

Ensimmäinen vaiheittainen lisäys koon opetusjoukolla paransi ennustearvon kaikille potilaille, mutta jossain vaiheessa parantamiseen tuli mitätön (Fig. 3). Ennustetarkkuus funktiona harjoitussarjassa koko seurasi eri malleja eri potilailla. Esimerkiksi Potilas 3, ennusteen tarkkuus parani vähitellen ja monotonisesti saavuttaa lähes paras tasolla melko vähän koulutusta pistettä (Fig. 3A, seitsemäs paneeli). Sitä vastoin Patient 20, hyvä tarkkuus saavutettiin jo neljännessä iteroinnin 11 koulutus pistettä (Fig. 3B, neljäs paneeli), mutta lisää koulutusta pisteitä tarkkuutta vähentynyt kunnes se vakiintui toistumisvälillä 9.

Kolme potilasta näkyy epätavallinen ja selittämättömästi äkillisiä muutoksia PSA tasolla, tai epäjohdonmukainen PSA trendejä, loppupuolella hoito; Mallin ei voinut selittää tätä käyttäytymistä (Fig. 4). Kuitenkin näiden potilaiden yleinen sopivuus suurimman osan rokotuksen hoito oli hyvässä sopusoinnussa PSA-arvot.

Best-fit malli parametrit Potilaat 1, 9, ja 10 saatiin sovittamalla malli koulutukseen setti (punainen). Solid viivat osoittavat ennustetun myöhemmän suunnat PSA muutos. Kuitenkin mitatun PSA-arvot osoittavat dramaattinen muutos käyttäytymisessä PSA tasot (sininen).

henkilökohtaistaminen malli-ohjattu terapia

Kun validoitu mallia, voisimme testata vastaus muuttamiseen hoidon,

eli

., muutokseen annoksen koko tai antamisaikataulua. Oletimme, että käyttämällä henkilökohtaista mallit, voimme ehdottaa hoitoa muutoksia vakauttamiseksi PSA-arvot. Niinpä me simuloitu hoitoprotokollat ​​modifioitu joko lisääntynyt rokoteannosta tai vähentynyt välit rokotusten yksilöllisesti parametroidun malleja, yhdeksän potilasta, joka on täyttänyt hoitoa.

Huomasimme, että kullekin potilaalle, oletetun vakauttaminen PSA tasoilla tarvitaan eri muunnoksia rokoteannosta tai väli rokotukset (taulukko 1). Esimerkiksi Patient 14 kohtalainen väheneminen välin (

eli

., 21 päivää verrattuna standardin 28 vrk) ennustettiin riittää, kun taas muut potilaat tarvitsivat useammin rokotuksen standardin annoksella (2,4 × 10

7 solua). Potilas 20 kuitenkin tarvitaan joko suurin joukossa pidetään rokoteannosta (30-kertainen), tai vuorokaudessa standardin annoksen.

Jos haluat säilyttää ehdotettu hoito kliinisessä rajoitteita, olemme tutkineet vaikutukset väli pienenee rokotusten 14 tai 21 päivää tai kaksinkertaistaa tai kolminkertaistaa standardin annoksen, ja vertasi ennustettua aikaansaannokset todellisuudessa mitattu vaikutukset annettiin tavanomaista hoitoa. Kuva. 5 näyttää kaksi esimerkkiä tällaisesta vertailusta: for Patient 18, rokotukset standardin annoksen useammin (joka 21. päivä), tai kaksinkertaisen annoksen antaa tavallisella 28 päivän välein, ennustetaan saada samanlaisia ​​vaikutuksia PSA tasolla. Vuonna Patient 21, sama ennustettu vaikutus olisi aiheuttama standardin annos niin usein kuin joka 14 päivän tai kolminkertainen annos 28 päivän välein.

Individualized malleja Potilaat 18 ja 21 käytettiin ennustamaan PSA dynamiikka muuttamisen jälkeen rokotusohjelmaa rajoissa katsotaan kliinisesti mahdollista. Ohut harmaa viivat edustavat parhaiten sopivan kaartaa PSA dynamiikkaan tarkkailtiin tavallinen hoito (2,4 x 10

7 rokote solujen annettiin 28 päivän välein; vertaa Fig. 2); paksu punainen linjat ovat ennustettu kursseja PSA tasoilla kun Rokotusohjelmat muutetaan. Potilaan 18, simuloitu vaikutukset on esitetty kaksinkertaistuminen rokotteen annoksen (4,8 x 10

7 rokote-solut; A) tai vähentämällä rokotuksen aikaväli 21 päivä (B). Potilaan 21, rokoteannoksesta oli kolminkertaiseksi (7,2 x 10

7 rokote solujen C) tai rokotus väli puolittuu (D).

Keskustelu

Co-kehityksestä kasvaimia ja koskemattomuus on monimutkainen ja ei täysin ymmärretä. Prosessi sisältää ajasta riippuva vuorovaikutuksia, jotka muokkaavat sekä koskemattomuuden ja kasvain, ja mitkä ovat voimassa. Tilanteissa, jolloin immuniteetti vallitsee, meillä on vain vähän tietoa tekijöistä, jotka määräävät tuloksen; Kun kasvaimet vallitessa, havaitsemme vain niiden ilmeinen vaihe vaikka kasvain vaikutukset immuniteetin saattanut alkaa edes precancerous vaiheessa [47]. Vähäisyys tarvittavien tietojen ja luontainen järjestelmän monimutkaisuutta edellyttävät matemaattista mallinnusta muodollisesti kuvaamaan ja määrällisesti yhteistyön kehittäminen maligniteetin ja immuniteetin, ja ennustaa strategioita ylimääräisiä immuuni manipulointi parantaa kliinisiä tuloksia. Toteutettavuuden Tämän lähestymistavan juuret ovat roolissa matemaattisia malleja on ollut tarjota ei-intuitiivinen oivalluksia kasvaimen kasvua, eteneminen, ja hoito.

Olemme kehittäneet yksinkertaisen matemaattisen mallin, yksilöllisesti sen asentamisesta PSA-arvot kirjataan yksittäisille potilaille ennen ja sen aikana rokotushoito, validoitu mallin mukaan myöhemmät yksittäiset PSA-arvoja, ja käytetään tuloksia ennustaa välitön reaktio PSA tasoilla muutoksia rokoteannosta tai antamisaikataulua. Malli oli huomattavan onnistunut ennustamaan PSA muutokset 12 ulos 15 analysoitu hoidon vastanneilla potilailla. Manifested sitkeyden sopii ei vaarantunut mallin yksinkertaisuus, joka käsittää enintään neljän potilaan parametreja, muiden muuttujien ollessa johdettu prekliinisten ja kliinisten tietojen kerätty erilaisia ​​julkaistu lähteistä. Ilmeisesti yleinen esitys vuorovaikutuksen immuuniaktivaatiota ja vaimennus riittää kuvaamaan kliiniset vasteet ilman tarvetta harkita kaikkia yksittäisiä mekanistinen elementit osallistuvat immuuni sääntelyn erikseen.

johtaminen potilaan parametrien harjoituskentältä laskee ja onnistunut validointi yksilöllisten mallien varmistua ennusteita mallimme. Kolmen potilasta, validointi epäonnistui, koska ei-monotoninen käyttäytyminen PSA tasot lopussa rokotussarjan. Huomattavaa on, että poikkeaman aikana PSA tasoilla yksitoikkoisuus voisi osoittaa arvaamaton merkittäviä muutoksia väliset dynaamiset suhteet koskemattomuutta ja kasvain. On houkuttelevaa spekuloida, että tämä tapahtui, koska rokotus katkesivat syövän etenemiseen.

Koska rokotusvasteeseen erosivat joukossa potilaita merkittävästi, merkittävä vaikutin Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, onko mahdollista parantaa yksilöllistä hoitoa. Kun validoitu yksilöllisesti parametroitu mallien vaikutuksesta rokotuksen, testasimme onko malli voi ehdottaa muutoksia rokoteannos tai antoaikataulu tarvitaan vakauttamiseksi PSA-arvot. Ehdotetuista muutoksista myös erosivat potilaiden joukossa, toteamus korostaen mahdollinen arvo testattaessa yksilöllisten rokotusohjelmien kliinisissä tutkimuksissa. On huomionarvoista, että muunnelmia joko koko rokoteannosta tai annosten väli voi johtaa verrattavissa tuumorivasteita, mahdollistaa huomattavan joustavuuden valittaessa kliinisesti ja logistisesti parhaiten toteutettavissa protokollia. Siten eduksi menetelmä on, että se voisi tunnistaa potilaat, jotka eivät vastaa hoidon ja parantaa hoidon tehoa niille, jotka tulevat.

Tarkkojen ennustava malli, huomasimme, että jokainen potilas tarvitsi eri määrä PSA mittausten suorittamiseen hänen henkilökohtainen koulutus asetettu. Tämä herättää kysymyksen, voidaan määrittää, hoidon aikana, mittausten lukumäärä riittävä arviointi henkilökohtaisen mallin parametrien, niin että mallia voidaan käyttää yksilöllistä muuttamista myöhemmin hoidon. Siksi olemme hiljattain kehittäneet algoritmia, jolla voidaan määrittää useita kertyneiden mittausten joka riittää Koulutuksen päätyttyä joukko (Y. Kogan

et al

., Valmisteilla).

mekanistinen perustana mallin voitaisiin suuresti tehostaa ottamalla käyttöön tekijät liittyvät suoraan muutoksiin taajuus ja aktiivisuus immuunisolujen ja molekyylit, niiden integroitu vaikutuksia kasvaimen sekä vaikutukset kasvaimen koskemattomuudesta. Tämä on kuitenkin valtava tehtävä, kuten on osoitettu lukuisissa laboratorioparametreihin koottu samasta potilaista analysoitiin tässä tutkimuksessa [10]. Meidän analyysi, mikään yksittäinen immuuni parametri korreloi viive puhkeamista PSA etenemisen (päätepiste tutkimuksen); kuitenkin, tekoälyä analyysi paljasti heikko suuntauksia integroitujen tuloksia useita parametreja, jotka saattavat ajaa koskemattomuus tiettyyn suuntaan (

esim

. kohti T

H1-tyypin vaste [10]). Tämä oivallus avaa lukuisia mahdollisuuksia, mutta haastava, rakentamisesta ja testaamisesta deterministinen matemaattisia malleja yhteistyön kehityksestä kasvaimia ja koskemattomuuden ja tutkimuksiin, jotka koskevat immuuni manipulointi hoitotarkoituksiin. Mallimme voidaan käyttää muiden biomarkkerit syövän etenemisen tai muuta hoitoa tyyppejä. Käyttö muihin syöpäindikaatioissa olisi tutkittava.

Yhteenvetona olemme esittäneet ja jälkikäteen validoitu uusi henkilökohtainen matemaattinen malli lyhytaikaiset vaikutukset rokotuksen PCa. Iteratiivisilla mallin sovitus, huomasimme, että vain muutama esikäsittely ja hoitoa PSA mittausten riittää tuottamaan ennakoivan henkilökohtaisen malli. Mahdollisuus ennakoida kliinisiä tuloksia ennen hoidon päättymisen avaa oven in-hoidon terapiassa muutos parantaa kliinisen vasteen.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaat ja hoito

keräsi de identifioitu dataa kliinisen vaiheen 2 olevan

in vitro

valmistettu allogeenista PCa kokosolurokotet-, antaa oireeton nonmetastatic PCa potilailla, joiden verenkierrossa PSA-pitoisuudet olivat nousussa huolimatta androgeenireseptorin vaimennus (kohortti 1 ref. [10]). Hoito mukana 14 intradermaalinen sovelluksia rokotteen, kaksi ensimmäistä sisältää

Bacille Calmette-Guerin

(BCG). Kolmen ensimmäisen annokset toisistaan ​​kaksi viikon välein, minkä jälkeen 11 annosta toisistaan ​​neljä viikon välein, niin että käsittely kesti noin yksi vuosi. Kiertävä PSA mitattiin ennen hoitoa, on rokote injektiot, ja satunnaisesti välillä ruiskeita ja hoidon päättymisestä. Määrä esikäsittely, in-käsittely ja jälkikäsittely-PSA mittausten vaihteli potilaiden.

luokittelee potilaiden hoitovaste, arvioimme yksittäisiä PSA nopeuden (muutu lineaarisesti logaritmin PSA tasot) ennen hoitoa ja neljän ensimmäisen hoitosyklin. 15 potilaalla rokotus vähensi PSA nopeus, kun taas toisissa se ei ole. Olemme tutkineet PSA tietoja yksinomaan vastaaville potilaille.

Yleinen matemaattinen malli

mallinnettu perus vuorovaikutusta Eturauhassyövän ja koskemattomuuden järjestelmällä seitsemän tavallisten differentiaaliyhtälöiden osuus vuorovaikutusten rokotteen, immuunijärjestelmän ja syöpäsolujen ihon sisällä, imusolmukkeiden ja muiden kudosten (levittää kasvainsoluja). Malli perustuu siihen oletukseen, että rokote stimuloi syöpää spesifistä immuniteettia, mutta myös, että normaali sääntelymekanismeja ja kasvain tukahduttaa tämän immuniteetin. Malli on täysin yksityiskohtainen kuvassa. 1 ja Supplemental materiaali S1.

Model toteuttamista

Malli ja käyrä istuva algoritmit toteutettiin sijoitukset MATLAB® ohjelmointialusta (MathWorks, Natick, MA). Olemme ratkaisseet mallin yhtälöiden numeeristen tavallinen differentiaaliyhtälö ratkaisussa saatavilla MATLAB. Sovitus mallin tietoihin suoritettiin käyttäen rajoitettu optimointi menettelyjä.

Individualized mallit

yksilöinyt sitä mallia, arvioimme valitut parametrit yksittäisille potilaille. Useimmat malli parametreja arvioitiin julkaistuista

in vitro

ja

in vivo

tietoja ja oletettiin olevan samanlaisia ​​kaikille potilaille (taulukko 2; katso lisätietoja Supplemental materiaali S1). Kasvaimen kasvunopeus (

r

), CTL tappaminen vaikutus (

p

) sekä

ja

B

, The kaksi parametrit korreloivat kasvaintaakkaa ja PSA-arvot, katsottiin potilaskohtaista, perustuu havaintoihin, että kasvaimen kasvu, PSA eritys hinnat ja intensiteetti rokotteen aiheuttaman immuunivasteen vaihtelevat merkittävästi yksilöiden välillä. Välttää liiallista parametrointi, me johtuvan intensiteetti immuunivaste yksi parametri

p

.

Voit arvioida potilaan parametrit yksittäisten mallien, me asentaa mallin pienimmän neliösumman menetelmää asiaa ”koulutus set”, joka sisälsi kaikki esikäsittely ja useita alkuperäisen in-hoito PSA-arvot kullekin potilaalle; lukumäärä koulutuksen datapisteiden saattaa poiketa hoidettavien joukossa. Seuraavaksi käytimme tulokset simuloimaan jatkuessa PSA muutoksen ja vertasivat simuloinnin PSA mittausten kirjattiin seuraavat mittaukset harjoitussarjassa ( ”validointi set”). Jos ennuste tarkkuus oli pieni, koko koeryhmä iteratiivisesti kasvoi myöhemmin PSA mittaus, vähentämällä pisteen validointi asetettu.

Mallin validointi

ennustaa PSA dynamiikka kuin koulutus set, me simuloidaan kunkin yksilöllisen mallin mukaisesti henkilökohtainen rokotusohjelma (johon voisi sisältyä minuutin poikkeamia yleisestä aikataulusta). Kunkin potilaan ennusteita verrattiin kliinisesti havaittu PSA tasot validointi asetettu. Hyvyys fit arvioitiin kokoamalla yhteen kaikki validointi datapisteet kaikista potilaista. Verrata ennusteita ja mittaukset, laskimme determinaatiokertoimen,

R

2, ennustetun ja havaitut PSA-arvot.

Therapy yksilöllistyminen

probed onko tehostamalla hoito voisi parantaa rokotteen tehoa yksittäisillä potilailla. Näin ollen, perustuen validoitu yksittäisten mallien yhdeksän potilasta, jotka saivat hoidot loppuun, simuloitiin vaikutukset monia tehostetun rokotusohjelmien kullekin potilaalle. Voimaperäistyminen sisältyi porrastettu 10 prosentin kasvu ylittää tavanomaisen rokoteannosta tai lajitellut yhden päivän vähentämistä hallinnon väli suhteessa standardia aikataulussa. Me korostettu yksittäisten rokotteen antamisen aikataulut joiden pitäisi johtaa vakauttamiseen PSA tasolla vuoden hoidon pitoisuuksina enintään 10 prosentin yläpuolella esikäsittelyä tasolle. Kunkin potilaan minimaalisen kasvun rokoteannos ja minimaalinen väheneminen annosvälin jotka täyttävät edellä mainitut PSA vakauttaminen kriteeri on esitetty taulukossa 1.

tukeminen Information

Material S1.

tiedosto sisältää (a) matemaattisen mallin eturauhassyövän terapeuttiseen rokottamiseen; (B) parametri arviointi.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0015482.s001

(DOCX) B

Kiitokset

Kiitämme tohtori Anthony Walker (Onyvax Ltd.) joka ystävällisesti jakaa kliinisen PSA tiedot.

Dedication

SV-P. omistaa hänen panoksensa tähän työhön muistiin Mrs Adelyn L. Luther (1920-2010).