PLoS ONE: välisen korrelaation puuttuminen kantasolujen lisääntyminen ja säteily- tai Tupakointi-Associated Cancer Risk
tiivistelmä
Background
Tuore paperi Tomasetti ja Vogelsteinin (
Science
2015 347 78-81) ehdotti, että vaihtelu luonnon syövän riski oli selittyy pitkälti kokonaismäärä kantasolujen osastojen, ja että useimmat syövät ovat syntyneet sattumalta. He ehdottivat ylimääräisen riskin pisteet kuin tapa erottaa vaikutusten stokastisen, replikatiivista komponentti syöpäriski muista aiheuttavat tekijät, erityisesti niitä, koska ulkoisen ympäristön ja peri mutaatioita.
Tavoitteet
Testasimme hypoteesia esille Tomasetti ja Vogelsteinin arvioimalla korrelaatio kantasolujen osastojen ja niiden extra-riskiluku kanssa säteily- ja tupakka-liittyvä syöpäriski.
Methods
asennettu erilaisia lineaarinen ja log-lineaarisia malleja ja tietoja kantasolujen rajapintojen vuodessa ja kumulatiivinen kantasolujen osastojen koko eliniän ja luonnon syöpäriskiä, jotkut otettu paperi Tomasetti ja Vogelsteinin lisättynä nykyisillä US elinikäiseen syöpäriskiin tiedot, ja myös säteily- ja tupakka-liittyvä syöpäriski.
tulokset
tiedot koottu Tomasetti ja Vogelsteinin, kuten täydennetty täällä, ovat ristiriidassa teho-of-ikä suhteen yleisesti havaittu syövän ilmaantuvuus ja ennustukset monivaiheisessa karsinogeneesin malli, jos yksi tekee vahva oletus tasalaatuisuus määrä kuljettajan mutaatioista poikki syöpä sivustoja. Analyysi ylimääräisen riskin pisteet ja monia muita toimenpiteitä (lukumäärä kantasolujen rajapintojen vuodessa, kumulatiivinen määrä kantasolujen Erimielisyydet life) pitävät Tomasetti ja Vogelsteinin viittaa siihen, että nämä ovat huonosti ennustavat tällä hetkellä saatavilla olevat arviot säteily- tai tupakointiin liittyvä syöpäriski-for vain yksi 37 toimenpiteiden tai logaritminen muutoksia sen on olemassa tilastollisesti merkitsevä korrelaatio (
p
0,05) kanssa säteily- tai tupakointiin liittyvää riskiä.
Johtopäätökset
käyttämät tiedot Tomasetti ja Vogelsteinin ovat ristiriidassa ennusteita monivaiheisen mallin karsinogeneesin olettaen homogeenisuudesta määrä kuljettajan mutaatioista useimmissa syöpä sivustoja. Heidän hypoteesi, että jos ylimääräinen riskin pisteet kudoksen tyyppi on suuri, voisi olettaa, että ympäristötekijät soittaisi suhteellisesti suurempi merkitys, että syövän riski on ristiriidassa puute korrelaatio extra-riskiluku ja muut varsi -solujen lisääntymistä indeksien ja säteily- tai tupakointiin liittyvät syöpäriskiä.
Citation: pieni MP, Hendry JH, Puskin JS (2016) välisen korrelaation puuttuminen kantasolujen lisääntyminen ja säteily- tai Tupakointi-Associated syöpäriski . PLoS ONE 11 (3): e0150335. doi: 10,1371 /journal.pone.0150335
Editor: Keitaro Matsuo, Aichi Cancer Center Research Institute, Japani
vastaanotettu: 29 lokakuu 2015; Hyväksytty: 10 helmikuu 2016; Julkaistu: 31 maaliskuu 2016
Tämä on avoin pääsy artikkeli, vapaa kaikki tekijänoikeudet, ja saa vapaasti jäljentää, levittää, välittää, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta. Teos on saatavilla Creative Commons CC0 public domain omistautumista.
Data Saatavuus: Kaikki käytetyt tiedot analyysimme annetaan pääosa nykyisen paperin, taulukoissa 1 ja 2, ja ne ovat kaikki johdettu tieto, joka on jo julkaistu, ja siksi julkisesti saatavilla. Olemme myös ladata kaikki aineistoja käytetään sekä kaikki asiaankuuluvat R koodin S2 teksti ja S3 teksti, vastaavasti.
Rahoitus: työ MPL tukivat Intramural tutkimusohjelma National Institutes of Healthin National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiology and Genetics.
kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia uhkaa esiintyä.
Johdanto
kantasolut ovat eräänlainen solun kussakin kudoksessa jotka ovat vastuussa siitä, että kudoksen homeostaasiin. Yhä enemmän huomiota kiinnitetään kantasoluihin ja niiden rooli karsinogeenisia prosessissa [1]. Tuore paperi Tomasetti ja Vogelsteinin [2] herätti suurta kiinnostusta, ja ehdotti, että ”elinikäinen riski syöpiä monentyyppisiä [oli] korreloi voimakkaasti … kokonaismäärään piirien normaalin itseuudistuvien [varsi] soluja” . Tomasetti ja Vogelsteinin ehdotti syy-tulkinta havainnoista, jossa todetaan, että ”sisällyttäminen replikatiiviseen komponentin … kvantitatiivinen määräävä syöpäriski voimien pohtia uudelleen meidän käsitykset syövän syy. Osuus klassisen vaikuttavat tekijät (ulkoinen ympäristö ja perinnöllisyys) ja [replikatiivisia, solu-divisioona liittyvä] kasvaimia on minimaalinen. Jopa [deterministinen, Relikoitumattoman] kasvaimet kuitenkin replikatiivisia [solu-division liittyvät] vaikutukset ovat olennaisia ”ja että” meidän analyysi osoittaa, että stokastinen vaikutuksia, jotka liittyvät DNA-replikaation edistää merkittävällä tavalla ihmisten syövän ilmaantuvuus Yhdysvalloissa ”[2].
Tomasetti ja Vogelsteinin [2] analysoitiin tiedot 31 syöpätyyppejä, korreloivat luonnollinen syöpäriski erityisen kudoksen kanssa sen kokonaismäärän kantasoluja alueet. He ehdottivat, että suuri korrelaatio (
ρ
= 0,804, 95% CI 0,63, 0,90), ja suhteellisen korkeat R
2 (0,646, 95% CI 0,395, 0,813) merkitsi, että korkean osuus, ”65% … erojen syöpäriski eri kudoksissa voidaan selittää kokonaismäärä kantasolujen osastojen näissä kudoksissa”. Siksi ne johtuvat suuren osan vaihtelusta syöpäriski sattuman tai ”huonoa onnea”, nimenomaan stokastisia vaikutuksia DNA: n replikaation aiheuttaman mutaatioita. Tomasetti ja Vogelsteinin [2] on määritelty extra-riskiluku (ERS) varten erottamaan ”vaikutuksista tämän stokastisen, replikatiivisia komponentti muiden syiden selvittämiseksi-eli ne johtuvat ulkoisen ympäristön ja perinyt mutaatioita”.
Yksi yleisempiä malleja iän ilmaantuvuus käyrät epiteelisyövissä on, että esiintyvyys vaihtelee suunnilleen
C
[ikä]
β
joillekin vakioita
C
ja
β
. Useimmille epiteelin syövät aikuisiässä, eksponentti
β
iässä näyttää olevan välillä 4 ja 6 [3]. Ns monivaiheinen malli syövän synnyn ja Armitage ja Doll [4] kehitettiin keinona osuus tästä on noin log-log vaihtelu syövän ilmaantuvuus iän myötä. Paljon on käytetty ja Armitage-Doll moniportaisen mallin kehyksenä ymmärtämiseksi ajankulku syövän, erityisesti mallinnus vaikutuksia erilaisten työ- ja ympäristöaltisteiden, ja vuorovaikutus eri karsinogeeneja [5-9]. Armitage-Doll mallia on käytetty määrittämään lukumäärän kuljettajan geenin mutaatioita, joihin liittyy kaksi syöpien [10]. Armitage-Doll malli [4], oletetaan, että pahanlaatuinen kasvain syntyy normaalin solun seurauksena
k
peruuttamattomia periytyviä muutoksia (niin kutsuttu ”driver mutaatioita”). Nopeudella
λ
i
(
t
) solua kohti aikayksikköä kohti, vuotiaana
t
solut osastossa jotka ovat kertyneet
i
-1 periytyviä kuljettaja mutaatiot hankkia yksi. Jos odotettua solujen määrä osastossa, jotka ovat kertyneet
i
periytyviä kuljettaja mutaatiomuutosten saadaan
N
i
(
t
) (jossa
N
0 kantasoluja kohti kudosta), niin jos kuljettaja mutaatio hinnat oletetaan vakio (
λ
m
(
t
) ≡
λ
m
) syövän esiintyvyys vuotiaana
t
on noin annetaan [11] seuraavasti: (1)
Tämä viittaa siihen, että huomioon havaitun vaihtelun syövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus
C
[ikä]
β
kanssa
β
välillä 4 ja 6 [3], määrä kuljettaja mutaatio vaiheiden
k
tulisi olla välillä 5 ja 7.
Tämä malli voidaan yleistää helposti ottamaan huomioon Väliosastossa kasvulukujen
k
osastoja, kuten on tehnyt Tomasetti
et al
. [10], joka perustuu likimäärillä Durrett ja Moseley [12]. Olettaen, että kasvu aiheuttama
i
nnen kuljettaja mutaatio on
g
i
sitten syöpäriskiä tulee: (2) B
Expression (2) tarkoittaa, että elinikäinen syöpäriski (korjattuna kuolleisuus muista syistä),
CR
, on noin: (3), jossa
L
on odotettu elinikä. Jos kaikki mutaatio hinnat ovat samat (
λ
m
≡
λ
) tämän (noin) pienenee: (4) B
Koska odotettu määrä kantasoluja rajapintojen yli elämä,
D
, saadaan: (5) tämä edellyttää, että: (6) missä: (7) eli syöpä korko pitäisi olla verrannollinen
F
((
g
i
),
k
) th valtaa odotettua määrää solunjakautuminen kohti kantasolu,
D Twitter /
N
0, ja lineaarinen funktio määrän kantasoluja,
N
0. On myös verrannollinen [
k
–
F
((
g
i
),
k
)] th valtaa odotetun eliniän,
L
, mutta kuten [
k
–
F
((
g
i
),
k
)] oletetaan olevan vakio kaikkialla kudoksissa (oletus keskusteltiin ja analysoidaan jäljempänä), kuten on
L
tämä termi yhdessä lopullisen -ln [ ,,,0],
k
!] termi ovat vakioita. Kuten by Tomasetti
et al
. [10], on vain vähän tietoa kasvuvauhti
g
i
. Sen jälkeen Tomasetti
et al
. [10] me siis olettaa, että kunto etu lisännyt kunkin peräkkäisen kuljettaja mutaatio on vakio, jolloin
g
1 /
g
k
= 1 /
k
, niin että: (8) B
riittävyys approksimaatio (8) voidaan mitata sillä, että
k
= 5 vasen laidassa ilmaisua voidaan laskea olevan 3,08 verrattuna oikealla puolella 1 + ln [5] = 2,61, ja jossa
k
= 7 vasemmalla puolella ilmaisun (8) voi olla lasketaan olevan 3,45 verrattuna oikealla puolella 1 + ln [7] = 2,95. Emme kuitenkaan käytä approksimaatio (8) edelleen täällä. Ainoa ominaisuus tarvitsemme on
F
((
g
i
),
k
), joka seuraa välittömästi tarkastus lausekkeita (7) ja (8), että se on monotoninen kasvava funktio
k
.
Ehdotamme useita ongelmia tulkinnan, Tomasetti ja Vogelsteinin [2] tarjoavat. Näitä ovat:
asiat, jotka aiheutuvat standardin monivaiheinen syövän synnyn malli Armitage ja Doll [4] edellä; ja
analyysi säteily- tai tupakointiin liittyvä syöpäriski suhteessa ERS ja monia muita toimenpiteitä harkita Tomasetti ja Vogelsteinin [2].
Kaikki analyysi perustuu esittämien tietojen Tomasetti ja Vogelsteinin [2], ja annetaan taulukoissa 1 ja 2 ja S2 teksti. Tietojen analyysissä valossa vastikkeen (a) on esitetty taulukossa 3, ja analyysi valossa vastikkeen (b) taulukoissa 4-6.
menetelmät ja Data
Testasimme ennustaminen ilmaisun (6) kautta regressio logaritmi elinikäinen luonnon syöpäriskiä, ln [
CR
], vuonna suhteessa lokia määrän solunjakautumisten kohti kantasolu, ln [
D Twitter /
N
0] ja login määrän kantasoluja, ln [
N
0]. Erityisesti olemme asennettu mallia, jossa log eliniän syöpäriskiä oletetaan kaavasta: (9) B
käytetyt tiedot on peräisin Tomasetti ja Vogelsteinin [2], tehdään pieniä muutoksia, jotka koskevat koskevien kohtien glioblastoma ja varhaissolukasvaimessa; määrä rajapintoja kohti kantasolujen (koko elinaikana) johdettiin jakamalla kumulatiivinen määrä kantasoluja osastojen kokonaismäärällä kantasolujen. Määrä rajapintoja kohti kantasolujen vuodessa oli peräisin tämä luku jakamalla 80 (likimääräinen keskiarvo elinikä, vuosia).
Tomasetti ja Vogelsteinin [2] arvioida extra-riskiluku (ERS), kaavasta: (10) B-
on huomattava, että
CR
, että todennäköisyys, on aina pienempi tai yhtä suuri kuin 1, ja
D
on tavallisesti olennaisesti suurempi kuin 1, kuten on esitetty taulukoissa 1 ja 2, niin että
ERS
on lähes aina negatiivinen. Tomasetti ja Vogelsteinin käytetään mukautetun ERS toimenpide, joka määritellään
ERS
+ 18.49; Kuvassa 18.49 on johdettu
K
yhdistetty elin klusterointi analyysi [2]. [Huomautus: me pitää alkuperäisen määritelmän ERS antama Eq (10) jäämää geelisuodatuksella vakio ei ole merkitystä mihinkään tilastollisen päättelyn avulla sitä.] He arveltu, että ”jos ERS varten kudoksen tyyppi on korkea-eli jos on suuri syöpäriski tuon kudostyypin suhteessa sen määrä kantasoluja rajapintojen-niin voisi olettaa, että ympäristö- tai perinnöllinen tekijät soittaisi suhteellisesti suurempi merkitys, että syövän riski ”[2]. Useimpien analyysi Taulukot 4-6 me uudelleen arvioitu
CR
jokaiselle syöpämuodon käyttäen lähtötilanteen US syöpäriski [13], käyttämisen sijaan antamien arvioiden Tomasetti ja Vogelsteinin [2]; ainoastaan analyysin alarivissä taulukossa 6 ovat alkuperäisen syövän riskiä Tomasetti ja Vogelsteinin palveluksessa. Tästä syystä ERS eri päätepisteiden lasketaan uudelleen käyttäen Eq (10) käyttämisen sijaan arvoja palveluksessa Tomasetti ja Vogelsteinin [2]. Uudelleen arvioidut arvot
CR
ja ERS esitetään taulukoissa 1 ja 2.
Testi voidaan tehdä oletus Tomasetti ja Vogelsteinin [2], että ERS voidaan korreloida vaihtelu alttiutta kudoksen ympäristötekijät, käyttäen säteilyyn liittyvän ja tupakointiin liittyvät syövän riskiä esimerkkeinä sellaisista tekijöistä, sekä perimän muutoksia, jotka saavat aikaan suuren määrän syöpien [14, 15]. Mietimme säteilylle altistumisen aiheuttama syövän esiintymisen riskiä (Reić) arvioinut ionisoivan säteilyn vaikutusten tieteellinen komitea (UNSCEAR) [Taulukko 70 liitteessä A [14]] eri syövän sivustoja, kuten taulukosta 1; leukemia käytämme säteilylle altistumisen aiheuttama syöpä kuoleman riskin (REID) arvioitiin UNSCEAR [Taulukko 65 liitteessä A [14]]; kuolleisuus oli käytetty koska leukemian esiintyvyys ei arvioitu uusimpia LSS syövän esiintymisen raportissa [16], alustava versio, joka muodosti perusteella UNSCEARiin arviointien [14]. Tämän teemme sovittamalla malli, jossa: (11) B
Samankaltaisia malleja sovitettiin korvaamalla selittävä (riippumaton) muuttuja,
ERS
, millä tahansa: (a) kumulatiivinen määrä kantasolujen Erimielisyydet eliniän; (B) määrä kantasoluja rajapintojen vuodessa; tai (c) määrä kantasoluja, kun keskustelemme alla. Tästä lähtien yhtälössä (11) ja myöhemmät keskustelut on ymmärrettävä, että Reić korvataan REID aina tarvittaessa (ts leukemia). Olemme erittäin kiinnostuneita täällä parametri
α
1, muutos Reić kohti
ERS
. Toimenpiteet on Reić tai REID ovat ne arvioitiin käyttämällä yleistynyt absoluuttinen riski tai yleistynyt suhteellisen riskin malliin asennetaan nykyiseen Japanin atomipommin jääneen datan UNSCEAR [14]. Syöpä esiintyvyys [16] ja kuolleisuutta [17] saatujen tietojen Japani atomipommi perhe elinikä Study (LSS) kohortti ovat ensisijaisena perustana useimpien sarjaa riskiarvioita saatu kansallisten ja kansainvälisten säteilyturvallisuuden komiteoiden, kuten International Commission säteilysuojelutoimikunta (ICRP) [18], UNSCEAR [14], ja biologisia ionisoivan säteilyn vaikutuksista (BEIR) komitea [19]. On huomattavaa epävarmuutta siitä, miten pitäisi siirtää säteilyn riskiarvioita populaatioiden välillä. Olemme käyttäneet elinikäinen väestön riski arvioita nykyinen väestö on niin lähellä kuin mahdollista toisioakseliin kohortin eli Japani väestöstä. Kuitenkin myös tässä tapauksessa ei ole selvää, kuinka siirtää riski siitä sodan ajan alttiina LSS kohortti, jollei erilaisia privations, jotta nykyinen japanilainen väestöstä [20]. Kaksi yleisintä menetelmistä siirtää perustuvat riskimalleja ilmaistaan ylimääräisen suhteellisen riskin (ERR) tai ylimääräinen absoluuttinen riski (EAR) tuottama ionisoivasta säteilystä aikana atomi pommitusten. Käyttö ehdot ERR ja EAR on tässä yhteydessä hieman harhaanjohtava, sillä useimmat tiedekomiteoiden [18, 19] ovat kehittäneet malleja suhteellisen ja absoluuttisen riskin lisääntyminen korjattuna vuotta täyttänyt, ikä altistumisen ja muita riskejä muuntavien muuttujia. Riskien siirtäminen on usein oletetaan olevan välimuoto lisäainetta (eli se on perustunut EAR malleissa) tai multiplicative (eli se on perustunut ERR malleissa) [20], ja ICRP [18] ja BEIR [19] ovat kehittäneet riippumaton syöpä-site-specific painorakenteita että panokset EAR ja ERR malleja. Tästä syystä on käytetty sekä Reić perustuvat molemmat (ICRP [18], BEIR [19]) järjestelmät taulukossa 4, samoin kuin ne, jotka perustuvat puhtaaseen EAR tai ERR siirtoa.
Samalla tavoin, arvioimme korrelaatiot tupakoinnin liittyvän syöpäriski tietojen avulla eroista kuolleisuus lyhyt- ja entiset tupakoitsijat,
Sm
JM
, British lääkäreiden kohortin [15] , kuten taulukosta 2, istuva malli, jossa: (12) B
Olemme eniten kiinnostuneita täällä parametri
α
1, muutos
Sm
JM
kohden
ERS
. Testasimme korrelaatiot kaatopaikkakohtaisten syöpäriski kanssa:
määrä kantasoluja rajapintojen vuodessa (tai log
10 [määrä kantasoluja rajapintojen vuodessa]);
log
10 [kumulatiivinen määrä kantasoluja osastojen koko eliniän];
ERS; ja
log
10 [kokonaismäärä kantasolujen].
Testit yhdistys tehtiin sovittamalla lineaarisia malleja, joissa on huollettavia toimenpiteet:
Reić ( prosenttia Sv
-1) (tai log
10 [Reić]); ja
ero kuolleisuus (per 10
5 vuodessa) tupakoijilla ja entiset tupakoitsijat Britannian lääkäreiden kohortin [15].
Lopuksi arvostellaan tärkeänä vaikutuksen arvioimiseksi valinnan syövän sivustoja mukana valitsemassa säteilyyn liittyvän ja tupakka-liittyvää riskiä. Taulukot 1 ja 2 edustavat valittu osajoukko 31 syövän sivustoja pitävät Tomasetti ja Vogelsteinin [2], eli niille tietoa säteilyllä tai tupakoinnin riskiä, numerointi 10 ja 12 päätepisteet vastaavasti. Sellaisena se on mahdollista, että meillä voi olla vahingossa valinnut syöpiä, jotka ovat eri mallia riskin. Tämän mahdollisuuden testaamiseksi, me asennettu lineaariregressiomallin log
10 [elinikäinen syövän ilmaantuvuus riski], suhteessa log
10 [kumulatiivinen kantasolujen osastojen] näiden kahden osajoukkoja, samoin kuin alkuperäinen Tomasetti ja Vogelsteinin tietojen kautta malli: (13) B
Olemme eniten kiinnostuneita täällä parametri
α
1, muutos ln [
CR
] kohden ln [
D
].
Koska mahdollisuutta heterogeenisyys tyyppisiä kasvain harkitaan, ja erityisesti eroja kasvainten määrän kuljettajan mutaatioita, tiettyjen herkkyys analyysit (taulukot 3 ja 6 sekä taulukot A ja B S1 teksti) arvioimme malli sopii rajoitetaan niille yhteisiä epiteelin sivustoja, jotka arvioitiin olevan melko suurempi useita kriittisiä kuljettajan mutaatioita, erityisesti jättämällä kolme syöpätyyppejä (leukemia, luusyöpä ( osteosarkooma), kilpirauhasen syöpä), jotka näyttävät olevan lyhyempi latenssi induktion jälkeen säteilyaltistuksen [14].
Kaikki lineaarinen taantumat tehtiin kautta pienimmän neliösumman [21], käyttäen R [22].
p
-arvoja esitetään taulukoissa 4-6 olivat yleensä arvioitiin käyttämällä
F
-testi [21], ja ovat suhteessa vastaavaan suuntaus parametrit (
α
1,
α
2). Taulukon 3
p
-arvot kunkin parametrin (
α
1,
α
2) arvioitiin käyttämällä 2-puolinen
t
-testi [21]. Tiedot kantasolujen käytetyn liikevaihdon (taulukot 1 ja 2) ovat suurelta osin peräisin Tomasetti ja Vogelsteinin [2] (vähäisin muutoksin varten glioblastoma kuten yllä). Kuitenkin varten sopiva mallien (11) ja (12) käytimme hieman erilaisia arvioita eliniän syöpäriskiä [13], ja vastaavasti muutettu arviot ERS, johdettiin lauseke (10).
Tulokset
taulukossa 3 kuvataan sopivuus mallin (6), ja osoittaa, että teho
D Twitter /
N
0 (oikaistuna
N
0) on
α
1 = 0,524 (95% CI 0,281, 0,767), ja teho
N
0 (oikaistuna
D Twitter /
N
0) on
α
2 = 0,540 (95% CI 0,312, 0,769), eli molemmat
α
1 ja
α
2 ovat huomattavasti vähemmän kuin 1. Taulukko osoittaa, että analyysit ovat pääosin ennallaan, jos niiden kasvainten lyhyillä latenssi (leukemia, luu, kilpirauhasen) on jätetty pois analyysistä.
taulukot 4 ja 5 ja kuviot A ja B S4 teksti osoittavat, että ei ole olemassa todisteita yhdistysten (
p
0,05) kaikista näistä toimenpiteistä (lukumäärä kantasoluja rajapintojen vuodessa, log
10 [kumulatiivinen määrä kantasoluja osastojen koko eliniän], ERS, log
10 [määrä kantasoluja]) kanssa Reić tai tupakoinnin kuolleisuuden ero, riippumatta käytetystä mallista. On rajatapaus-merkittäviä lisääntymässä eri toimenpiteistä säteilyn riski, erityisesti log
10 [Reić] log
10 [kumulatiivinen määrä kantasoluja alueet] (
p
= 0,077), Reić ERS (
p
= 0,079) ja log
10 [Reić] log
10 [lukumäärä kantasolujen] (
p
= 0,024) (taulukko 4) , ja nämä mallit ovat myös ainoita R
2 0,2, vaikkakin yleensä heikompi suuntaukset (
p
0,2) ja pienempi R
2 ( 0,2) on havaittu riskejä arvioitu käyttäen BEIR VII tai ICRP painotetun EAR /ERR malleja. Analyysit ovat pääosin ennallaan, jos niiden kasvainten lyhyillä latenssi (leukemia, luu, kilpirauhasen) on jätetty pois analyysistä (taulukot A ja B S1 Text), vaikka mitään suuntauksia lähestyä tilastollista merkitystä (
p
0,1 ) ja useimmat T
2 ovat pieniä (kaikki vaan neljä ovat 0,2).
tulokset istuva malli (13), on esitetty taulukossa 6, viittaa siihen, että on olemassa merkittävä (
p
= 0,009) suuntaukset log
10 [käyttöikä luonnon syövän ilmaantuvuus riski] vs yksikkö log
10 [kumulatiivinen kantasolujen osastojen] sarjassa 10 säteily-syöpä sivustoja (taulukko 1), kun myös (
p
= 0,036) on sarja 12 tupakan syöpää sivustoja (taulukko 2). Taulukko 6 osoittaa myös, että analyysit ovat pääosin ennallaan, jos niiden kasvainten lyhyillä latenssi (leukemia, luu, kilpirauhasen) on jätetty pois analyysistä.
Keskustelu
Kuten johdannossa, yksi olisi odottaa syöpä korko on verrannollinen
k
th valtaa odotettu määrä solunjakautumisten kohti kantasolujen, jossa
k
välillä 5-7 kuten hiljaista muodon ikä -incidence suhde useimmat syövät [3]. Ilmentyminen (6) tämä tarkoittaa, että syöpä korko olisi oltava suhteessa valtaan odotettu määrä rajapintoja kohti kantasolujen, toisin sanoen verrannollinen kanssa
F
((
g
i
),
k
) välillä 3.08 ja 3.45. Olemme osoittaneet, että syöpä on verrannollinen teho odotettu määrä rajapintoja kohti kantasolujen 95% ylempi CI, joka on alle 0,8 (taulukko 3), noin neljännes alaraja ehdotettu alue, 3,08, mikä on jonkin verran ristiriitaista kanssa ikään ilmaantuvuus suhde ja ennusteet monivaiheisessa karsinogeneesin malli, jos yksi tekee vahva oletus tasalaatuisuus määrä kuljettajan mutaatioista poikki syöpä sivustoja, josta puhutaan alla. Analyysi ERS ja monia muita toimenpiteitä harkita Tomasetti ja Vogelsteinin viittaa siihen, että nämä ovat huonosti ennustavan säteily- tai tupakointiin liittyvä syöpäriski (taulukot 4 ja 5). On heikkoa näyttöä marginaalinen tasoilla tilastollista merkitystä (
p
= 0,024-,080) suuntaus neljälle toimenpiteitä, kaksi suhteessa ERS, yksi suhteessa kumulatiivinen kantasolujen rajapintojen ja yksi suhteessa numeroon kantasolujen (taulukko 4). Kuitenkin todennäköisyys neljän tai useamman itsenäisen tapahtumia pois 37 testattu suuntauksia taulukoissa 4 ja 5, joissa jokaisessa on todennäköisyys
p
, on, joka saa arvon 0,218, kun keskiarvo
p
-arvo näistä neljästä,
p
= 0,065, korvataan. Jos 37 ei-merkitsevä (
p
0,1) suuntaukset taulukoissa A ja B S1 teksti sisällytetään tähän yhteensä niin analoginen laskenta on, joka saa arvon 0,716, kun keskiarvo
p
-arvo on
p
= 0,065 korvataan. Nämä tulokset eivät siis ehdottaa mitään muuta kuin mahdollisuus havaintoja.
Tomasetti ja Vogelsteinin suoritetaan lisäanalyysi, korreloivat käyttöikä määrä kantasolujen osastojen tai kokonaismäärä kantasolujen kanssa tietoja EAR tai ERR altistustasoina 30-vuotiaana, otettu taulukosta 11 Preston
et al
. [16], on kuvattu hieman summarial tavalla online teknisessä raportissa [23]. Tomasetti ja Vogelsteinin [23] havaittu mitään korrelaatiota eliniän määrä kantasolujen rajapintoja, tai kokonaismäärä kantasoluja, ja säteilyyn liittyvän EAR tai ERR, jossain määrin rinnalle havaintomme. Tomasetti ja Vogelsteinin väittävät, että tämä puuttuminen korrelaatio merkitsee sitä, että ”korrelaatio … välillä havaittu syövän riskiä ja kokonaismäärä kantasolujen rajapintojen ei johdu vaikutuksia ympäristöön liittyvät tekijät, vaan Replikoitumattoman mutaatioita” [23]. Heidän myöhempää analyysia ei ota huomioon sitä, että ei ole yhden numeron, joka kuvaa säteilyyn liittyvän ERR tai EAR, joka useimmissa syöpä sivustoja voimakkaasti modifioitu ikä altistuksen, ja vuotta täyttänyt, kuten käy ilmi joka tapauksessa Preston
et al
. [16], ja paljon muita tietoja [14]. Käyttämällä vain yksi numero ERR tai EAR, altistumista ikä 30 kunkin syöpämuodon on siis hieman mielivaltainen, ja siinä ei riittävästi oteta huomioon eliniän säteilyyn liittyvän syöpäriskin me arvioimme olevan erityisen perusteltua määrää; esillä paperin olemme arvioineet nämä säteilyyn liittyvän riskejä useilla tavoilla, kautta Reić ja REID. Ei ole rinnakkaista analyysia tupakoinnin tietojen Tomasetti ja Vogelsteinin [23], niin että joka tapauksessa suurimman osan analyysin olemme tehneet, raportoitu taulukoissa 3-5 ja taulukoissa A ja B S1 teksti, katsot ei yksinkertaisesti eliniän määrä kantasolujen osastojen tai numeroita kantasoluja, mutta myös useita kantasoluja rajapintojen vuodessa ja logaritminen muunnokset näistä toimenpiteistä, ei ole kuitenkaan samankaltaista tässä online raportissa [23].
voisi päätellä käytön että Tomasetti ja Vogelsteinin [2] soveltavat transformoidaan logaritmisesti muuttujat (esim elinikäiseen syöpäriskiin, yhteensä kantasolujen pääryhmä) analyysissään, että suhteellinen riski on merkittävin toimenpide, jonka avulla arvioitiin ”ulkoisia” ympäristöllisesti perustuva ja ” luontainen ”cell-replikointi ajettu riski. Kuten selvästi nähdään taulukosta 4 ei juuri eroa selvitetään, onko yksi käyttää suhteellisen riskin malleja, absoluuttinen riski malleja tai jonkin näiden kahden seosta arvioimiseksi elinikäinen säteilyriskimallien.
Huomattava äskettäin paperi Wu
et al
. [24] analysoitiin uudelleen datan Tomasetti Vogelstein [2]. Niiden analyysi yhdistettynä oivalluksia saatu matemaattinen syöpään malli he kehittivät, ehdotti, että ”luontainen [Relikoitumattoman] tekijät vaatimattomasti (alle ~ 10-30% elinikäinen riski) syövän kehitystä”, silmiinpistävän erilainen arviointi kyseisestä tekemät Tomasetti ja Vogelsteinin [2].
kriittinen oletus analyysimme teho-ikä suhde on, että alla oleva prosessi on kuvattavissa jonka monivaiheista mallia Armitage ja Doll, jossa on vakiomäärä kuljettaja mutaatio vaiheet
k
. Tämä tarkoittaa, että esiintyvyys vuotiaana
t
potenssi ikä on noin
CN
0
t
k
-1 [4, 8, 11]. Vaikka tämä pätee useimmat syövät pidetään täällä, joiden valikoima eksponentin
k
välillä 5 ja 7 [3], se ei todellakaan ole kuitenkaan koske tiettyjä lapsipotilailla kasvainten, erityisesti akuutin lymfaattisen leukemian, joka ei ole yksi kasvainten pitävät Tomasetti Vogelstein [2]. Yksi mahdollinen tapa, jolla analyysimme voidaan aliarvioida kaltevuus suhde ln [syöpäriski] ja ln [kantasoluja rajapintojen per kantasolujen] (ts ln [
D Twitter /
N
0]), joka ilmaisulla (6) vastaa
F
((
g
i
),
k
) (monotoninen kasvava funktio
k
), olisi, jos olisi olemassa voimakas negatiivinen korrelaatio määrän kuljettajan mutaatioiden määrä ja kantasolun liiketoimintayksiköiden syöpätyypin. Tämä ei odottaisi-jos jotain voisi odottaa, että korrelaatio pitäisi mennä vastakkaiseen suuntaan. Organismi ei ole varaa olla kudoksissa, joissa on korkea kantasolujen rajapintojen, mutta jossa yksi mutaatio voi johtaa syöpään. Tätä tukee data-todellakin kasvaimista lyhyt latenssi (leukemia, luu (osteosarkooma), kilpirauhasen), ja oletettavasti siksi, jolla on pienempi joukko syövän kuljettajan mutaatioita kuin jäljellä (ja melko suurempi) ryhmän epiteelikasvaimet, taipumus on määrä kantasoluja mutaatioiden vuodessa, eli yhteensä jotka ovat alle keskiarvon, ja luun ja kilpirauhassyövän ovat pienimpiä arvoja yhteenlaskettuna (taulukot 1 ja 2). Olemme myös Toteutettujen herkkyysanalyysien ilman kasvaimia lyhyillä latenssi (leukemia, luu (osteosarkooma), kilpirauhasen); tulokset Tämän analyysin ovat pääosin samat kuin pääanalyysi (taulukot 3 ja 6 sekä taulukot A ja B S1 Text), mikä viittaa siihen, että materiaali bias ei johdu tällaisesta epäyhtenäisyys.
Se on väistämätön heikkous analyysin että käymme että yhdistämme yli syöpätyyppeihin. Meillä on vain yksi mittauksia solujen uusiutumista kohti syöpä päätepisteen, ja samoin yksi arvioita eri syöpäriskin toimenpiteitä kohti päätepistettä. Kuitenkin, siinä määrin, että malli Armitage ja Doll, jossa yleistys käytämme ottamaan huomioon Väliosastossa kasvuvauhdin [10, 12], käsitellään johdanto, tarjoaa yhdistävä kehys, jossa on vakiomäärä kuljettaja mutaatio vaiheiden
k
, kuten edellä, tämä voi olla laillista.
viime vuosina on ollut siirtyminen pois käytöstä Armitage ja Doll malli [4], joka siro joukko riippumattomia rate -rajoittavia mutaatiot ja muodossa yleisesti käytetty myös käyttää approksimaatio ehdolliseen todennäköisyys, että stokastisesti ”tarkka” malleja, jotka mahdollistavat väli- solujen lisääntymisen tai apoptoosin. Esimerkkejä tämän vaihtoehtoisen lähestymistavan ovat kahden mutaation malli Moolgavkar, Venzon, ja Knudson [25, 26], ja erilaisia yleistyksiä tämän jotka mahdollistavat useampien mutaatioiden vaiheessa [27], ja sisällyttämällä erilaisia genomisen epävakaus [28, 29]. Yhdysvaltain väestöstä paksusuolen syövän esiintyvyys voidaan kuvata tällaista mallia sisältää vain kaksi nopeutta rajoittavaa mutaatioita yhdistettynä epävakautta mutaatiotapahtumaa tapahtuma [29-31].