Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Kasvava kasvain elimistössä voidaan pitää monimutkainen ekologinen ja evolutiivinen järjestelmä. Uusi ekologisen Evoluutiohypoteesi (jäljempänä ”Growth Rate Hypoteesi”, GRH) ehdottaa, että kasvaimet ovat koholla fosfori (P) vaatii lisääntyneiden jako P-rikas nukleiinihapot, erityisesti ribosomaalisen RNA, tavata proteiinisynteesiä vaatimuksiin kiihtyi leviämisen .

Menetelmät /Principal havainnot

Selvitimme alkuaine (C, N, P) ja nukleiinihapon sisältö pariksi pahanlaatuinen ja normaali kudoksia paksusuoli-, keuhko-, maksa- tai munuaisten 121 potilasta . Yhdenmukainen GRH, keuhko- ja paksusuolen kasvaimet olivat merkittävästi korkeampia (noin kaksinkertaiseksi) P pitoisuus (osa kuivapaino) ja RNA pitoisuus ja pienempi typen (N): P-suhde kuin pariksi normaalia kudosta, ja P RNA vaikutti merkittävästi suurempi osa koko biomassan P pahanlaatuinen suhteessa normaaleissa kudoksissa. Lisäksi potilas-erot varten% P välillä pahanlaatuinen ja normaali kudokset korreloi positiivisesti niin erot% RNA, sekä yleisestä tietojen ja kolmen neljästä elinkohdissa. Kuitenkin merkittäviä eroja% P ja% RNA välillä pahanlaatuinen ja normaaleissa kudoksissa ei havaittu maksassa ja munuaisissa ja kaiken RNA vaikutti vain ~11% koko kudoksen P-pitoisuutta.

Johtopäätökset /merkitys

Data for keuhko- ja paksusuolen kasvaimet antaa tukea GRH ihmisen syövässä. Kaksitahoinen vahvistus P sisältöä paksusuolen ja keuhkojen kasvaimet voivat asettaa vaiheessa mahdollisten P-rajoittaa niiden leviämisen, koska kyseiset erot usein nopeasti kasvaville eliöstölle ekosysteemeissä. Kuitenkin tiedot munuaisten ja maksan eivät tue GRH. Tilille näiden ristiriitaisten havaintojen ehdotamme, että paikalliset ympäristöt joissakin elimissä Valitse kasvainsolujen joissa mutaatiot yhä solunjakautumista rate ( ”r-valittu”, kuten paksusuolen ja keuhkojen), kun taas olosuhteet muualla voi valita alennettua kuolleisuus ( ”K -selected ”, kuten maksassa ja munuaisissa).

Citation: Elser JJ, Kyle MM, Smith MS, Nagy JD (2007) Biological Stoikiometria Human Cancer. PLoS ONE 2 (10): E1028. doi: 10,1371 /journal.pone.0001028

Academic Editor: Frederick Adler, University of Utah, Yhdysvallat

vastaanotettu: 26 huhtikuu 2007; Hyväksytty: 17 syyskuu 2007; Julkaistu: 10 lokakuu 2007

Copyright © 2007 Elser et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ rahoittivat National Science Foundation /National Institutes of Health avustuksen (NSF DMS-0342388) ja JJE ja JDN ja NSF /NIH ja NIH apurahat (NSF DMS-0342325 ja NIH GM060792) MSS.

Kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

huolimatta huomattavasti laajennettu tietopohja, post-esiintyminen syövän eloonjäämisluvut ovat osoittaneet vain vaatimattomia parannuksia viime vuosikymmeninä [1]. Niinpä uusia lähestymistapoja tarvitaan, että voidaan integroida erilaisia ​​elin tietoa tällä alalla, jotta saadaan parempi käsitys syövän ja parantaa käytettävissä hoitoja. Yksi entistä tärkeämpi painopiste syövän biologian on harkita kasvain ja isäntä niin monimutkainen ekosysteemi, jossa geneettisesti heterogeeninen kasvainpopulaatiot läpi evolutiivinen muutos [2], [3]. Tämä painotus yhä vakuuttava valossa havaintojen ”arvoituksellisesti syöpä”, jossa moderni molekyyli seulonta osoittaa laajaa läsnäoloa sisältävien solujen tunnetun onkogeeni mutaatioiden muutoin terveessä kudoksessa [4]. Vaikka tällaiset ”precancers” saattaa vielä puuttuu avain mutaatioita täydellistä syövän syntyyn, kuten havainnot viittaavat myös siihen, että tärkeitä näkökohtia geneettisesti erilaiset solun ympäristöön voivat olla kriittisiä sen mahdolliseen kehitykseen fysiologisesti merkittävä kasvain. Kuitenkin eko-kehittyvä lähestymistavat eivät ole vielä laajaa ja harvat on yritetty toteuttaakseen ekologisen mekanismeja leikkiä kasvain-isäntä ekosysteemin.

Ekologinen stoikiometrian on tutkimuksen energiatasapainoa ja useita kemiallisia alkuaineita ekologinen vuorovaikutukset [5]. Viime aikoina tämä lähestymistapa on laajennettu laajemmalle evoluution ja toiminnallisia kysymyksiä kuin ekologian; laajennetun teoria on biologinen stoikiometria [6]. Tässä yhteydessä on ehdotettu, että kasvainsolujen esittävät esimerkkiä stökiömetrinen oireyhtymä, jossa on lähellä positiivisia yhdistysten keskuudessa kasvu, biomassaa RNA pitoisuus (osa kuivamassaa), ja biomassa fosfori (P) pitoisuus [7] . Yhdistykset tapahtua koska nopeasti lisääntyviä soluja yleensä lisäävät niiden kohdentamista P-rikas ribosomaalisen RNA vastaamaan koholla proteiinisynteesiä vaatimuksiin voimakas kasvu. Tämä ”Growth Rate Hypoteesi” (GRH jäljempänä) on saanut paljon tukea viimeaikaisissa tutkimuksissa, joissa erilaiset eliöstön vaihtelevat hedelmä lentää bakteereihin [8]. Yksi seuraus tästä hypoteesi on, että kaikki muut tekijät pysyvät ennallaan, P-rikas eliöstö olisi useammin rajoittaa ympäristön tai ravinnon P tarjonnan [8]. Siten GRH ennustaa, että kasvaimet voivat olla herkkiä

in vivo

P-rajoitus kasvun [7]. Testasimme GRH yhteydessä syövän biologian arvioimalla typen (N), P, ja nukleiinihappo (RNA, DNA) sisältö pariksi pahanlaatuisten ja viereisen normaalin kudosnäytteistä, jotka ovat peräisin paksusuoli-, maksa-, munuais- ja keuhkosyövän.

Methods

Sample Analyysit ja tietokanta

Biopsia näytteet saatiin kautta Cooperative Human Tissue Network (CHTN) National Cancer Institute. Näytteet saatiin lähes yksinomaan primaarikasvaimista peräisin neljästä elimestä (maksa, munuainen, paksusuoli /peräsuolen, tai keuhkoissa). Standardin mukaan CHTN menettelyjä, näytteitä tuumorin ja terveiden viereisiin kudoksiin saatiin, jossa osa tutkinut patologi diagnoosista, ja jäljelle jäänyt materiaali pikajäädytettiin nestemäisessä typessä ja pidettiin -70 ° C: ssa, kunnes lähetys hiilihappojäissä ASU jossa ne pidettiin -80 ° C: ssa, kunnes se jatkokäsiteltiin. Nukleiinihappojen analyysiä, alaotoksia kustakin biopsianäytteestä oli murtunut kuivajäässä ja 50-100 mg näytteet homogenisoitiin välittömästi 1 ml Trizol (Invitrogen ™). Seuraavat perustettu uuttomenetelmillä [9], sen jälkeen, kun oli inkuboitu 10 minuuttia huoneenlämpötilassa yksi viidesosa tilavuus kloroformia lisättiin ja sekoitettiin, minkä jälkeen faasit erotettiin sentrifugoimalla 12000 g 15 minuutin ajan 4 ° C: ssa. Orgaaninen faasi uutettiin uudelleen ja yhdistettiin vesifaasin saostettiin isopropanolilla ja sentrifugoitiin 12000 g: llä 10 minuutin ajan 4 ° C: ssa. Sitten pelletti pestiin kylmällä 75% etanolia ja sentrifugoitiin uudelleen, kohti valmistajan protokollaa. Lopullinen RNA Tuote käsiteltiin RNAasi-vapaata DNAasi käyttämällä DNA-free-reagenssit (Ambion). DNA uutettiin jäädytetyistä osanäytteisiin käyttäen QIAamp DNA MINIKIT (QIAGEN ™). Nukleiinihappo pitoisuudet uutteet kvantitoidaan sitten käyttämällä NanoDrop® ND-1000 spektrofotometrillä. Koska näytteet nukleiinihapon analyysiä ei kuivata vertailun alkuaineanalyysi, kunkin elimen kehitimme empiirinen vakio muuntaa makean pakastetut paino kuivua paino. Arvioimaan mahdollisia RNA: n hajoamisen aikana näytteiden käsittely, kaikki uutteet altistettiin myös määrällinen reaaliaikainen PCR-määritys monistus 177 emäsparin mRNA hypoksantiini guaniinifosforibosyylitransferaasin 1 (HPRT) taloudenhoito geeni [10]. Näytteet mahdollisesti voidaan RNA: n hajoamisen jätettiin analyysin ulkopuolelle. Alaotoksiin alkuaineanalyysiin kuivattiin ja punnittiin ja sitten analysoitiin P kolorimetrisesti [11] tai hiilen (C) ja N (kautta PerkinElmer malli 2400 Elemental Analyzer). Kaikki tulokset ilmaistiin prosentteina kuivapainosta. Arvioida prosenttiosuus kaikista biomassan P myötävaikuttanut RNA, RNA-pitoisuus kerrottuna 0,086, massaosuus RNA myötävaikuttanut P [5], ja sitten verrataan koko P-pitoisuutta.

Tilastollinen analyysi

Kaikki vertaileva toimenpiteitä eli% P,% N, N: P-suhde,% RNA,% DNA ja% P myötävaikuttanut RNA, käsiteltiin samalla tavalla. Kunkin kudoksen alkuperän (paksusuolen /peräsuolen, munuais-, maksa- ja keuhkoissa), analysoitiin suoraan ja jälkeen koottu pareittain muoti kullekin potilaalle suhteessa pahanlaatuista kudosta normaaliksi. Suhdeluvut prosenttiosuus P myötävaikuttanut RNA oli log-transformoitujen. Poikkeavuuksien tarkoitetaan mitä tahansa mittaus- kuuluvan yli 1,5 sisä-neljännekseen vaihtelee yli lähimpään sisempi neljänneksen joukossa tiettyä kudosta, poistettiin ennen muihin analyyseihin. Ei enemmän kuin yksi tai kaksi datapistettä otettiin haltuun selkeä harha missä tahansa analyysissä. Poikkeamat normaalius koetettiin D’Agostino: n testi skewness ja Anscombe-Glynn testit huipukkuus. Testasimme varianssin homogeenisuudesta olettamuksia ja myös verrattuna varianssien normaalien ja pahanlaatuisten kudosten kaikkien toimenpiteiden avulla Fligner-Killeen testi varianssin homogeenisuudesta, sekä yleisestä tietoaineiston ja kunkin elimen päällä. Joka tapauksessa vain kaksi, Fligner-Killeen yhtyi analogisella Bartlett testi. Molemmissa poikkeuksin Bartlett algoritmi oli ilmeisesti vaikutti vinous tiedoissa. Jos normaalius ja varianssi oletukset täyttyivät, absoluuttinen tiedot analysoitiin kaksisuuntainen varianssianalyysi (ANOVA), jossa elin (maksa, munuaiset, paksusuoli-, keuhko-) ja kudostyypin (normaali, pahanlaatuinen) itsenäisiksi muuttujia. Pari-viisasta pahanlaatuinen /normaali suhteet arvioitiin merkittäviä eroja pahanlaatuinen ja normaaleissa kudoksissa neljän elinkohdissa käyttämällä yhden otoksen

t

-testaukset on hypoteesi, että kaikki (neljä) parametrinen suhteet vastasi yhtenäisyys . Jos oletukset normaaliuden eivät täyttyneet, suoritimme analoginen yhden otoksen Wilcoxonin testejä analoginen null. Saavutettu merkitys näiden monimuuttujille säädettiin käyttäen Holmin menettely jokaisen vertailevaa toimenpidettä. Lisäksi arvioimiseksi joukossa paikan eroja kemiallinen koostumus keskuudessa terveitä kudoksia, me myös suorittaa Kruskal-Wallisin testejä kunkin parametrin. Tämä testi on vankka vastaan ​​rikkomuksia oletuksista ANOVA. Raportoimme myös Pearsonin tulomomenttikorrelaatiokertoimen välillä yhteensä P ja RNA sisältöä. Kaikki tilastolliset laskelmat suoritettiin käyttäen R Statistical Software, versio 2.1.1.

Tulokset ja keskustelu

Varianssianalyysi osoitti, että neljästä elimestä otokseen erosivat merkittävästi yleistä lähes kaikissa toimenpiteisiin alkuaine ja biokemiallisten koostumus (taulukko 1). P-pitoisuus (prosenttia kuiva-aineesta) oli suhteellisen korkea normaaleissa näytteissä (kuvio 1A) sekä munuaisten ja maksan (~0.75-0.85%) verrattuna näytteisiin paksusuolen ja keuhkojen (~0.55%), vaikka tämä yleinen ero oli vain marginaalisesti merkitsevä (p = 0,06). Sen sijaan kudoksen N-pitoisuus oli merkitsevästi erilainen eri elimissä (p 0,015), mikä johtui pääasiassa jonkin verran vähentynyt% N maksassa (kuvio 1 C). N: P suhde normaalissa kudoksessa käänteisesti vastanneet näitä P pitoisuus (kuvio 2A) ja huomattavia eroja elinten (p 0,015), mikä johtui N: P munuais- ja erityisesti maksaan. Niistä elimen eroja sekä RNA pitoisuus (prosenttia kuivapainosta) ja DNA sisältöä normaaleissa kudoksissa (kuvio 3A ja 3C) olivat erittäin merkitseviä (p 10

-4), eli korkeampi maksassa (~1.3% ja 0,75 % vastaavasti) suhteessa normaaliin näytteitä munuaisen, paksusuolen ja keuhkojen (0,5-0,7% ja 0,25-0,35%, vastaavasti). Lopuksi joukossa elimen eroja P% RNA normaaleissa kudoksissa myös erosivat merkitsevästi (p 10

-4). Prosenttiosuus koko P myötävaikuttanut P RNA normaaleissa kudoksissa (kuvio 2C) vaihteli 7% (keuhko) ja 14% (maksa). Odotetusti suhteellisen yhtenäinen% C suurten biomolekyylien [5],% C ei paljon eroja elimiä, vaikka joukossa päällä erot olivat tilastollisesti merkitseviä (p 0,01). Mediaani% C arvot neljästä elimestä olivat: 48,9% (keuhko), 51,2 (paksusuoli), 51,2 (munuainen), 51,4 (maksa).

. ja B. P-pitoisuutta. C. ja D. N sisältöä. Havaintojen määrä edistää kunkin keskiarvo annetaan useissa liittyy jokaiseen baarissa tai piste. Data oikeanpuoleinen paneeli on ilmaistu keskiarvona potilaan tunnusluvut pahanlaatuisten suhteessa normaaliin kudokseen arvot (m /n-suhde) kullekin parametrille. Vaakasuora viiva esittää m /n suhde on yksi, osoittaa mitään eroa pahanlaatuiset ja normaaleissa kudoksissa. Virhe palkit osoittavat ± yksi keskivirhettä. Tähdellä vierekkäin symbolin oikeanpuoleiseen paneelit osoittavat tulokset elinspesifiseen

t

-testissä tutkii, m /n-suhde vaihtelee kyseisen elimen (*** = p 0,0001; * * = 0,0001 p 0,001; * = 0,001 p 0,05, ei tähti = ei-merkitsevä).

. Absoluuttiset arvot ja B. suhteelliset arvot N: P-suhde. C. Absoluuttiset arvot ja D. suhteelliset arvot P% RNA. Tiedot ilmaistaan ​​kuviossa 1.

. ja B. RNA sisältöä. C. ja D. DNA-pitoisuus. Tiedot ilmaistaan ​​kuviossa 1.

Seuraava pidämme eroja pahanlaatuisten ja normaaleissa kudoksissa. Siellä oli yleensä suurempi varianssi% P ja% RNA pahanlaatuinen kudoksissa suhteessa normaaleissa kudoksissa (katso kuviot 4 ja 5), ​​sekä yleisestä tietoaineiston ja kunkin elimen päällä tarkastellaan erikseen (p 0,04 mistä Fligner-Killeen testi, paitsi RNA-pitoisuus maksassa, jossa p = 0,80). Nämä erot todennäköisesti kuvastavat sitä, että pahanlaatuinen kudosnäytteitä sisältää vaihtelevia seoksia sekä normaalien että transformoitujen solujen kun normaalin näytteet sisältävät vain normaaleja soluja. Yhdenmukainen GRH, pahanlaatuinen kudosten erosivat merkittävästi normaaleista kudoksista kaikki parametrit analysoitiin {paitsi% N (p = 0,15 kaksisuuntainen ANOVA) ja% C (p = 0,89); huomata, että nämä eivät ennustetaan eroa alle GRH}. Kuitenkin nämä erot riippui elin, josta kasvain näytteet saatiin (kuviot 1-5, taulukko 1). Nämä erot ovat tarkemmin arvioida ottamalla huomioon potilaan erityisiä tiedot kunkin parametrin pariksi pahanlaatuinen ja normaaleissa kudoksissa (oikeanpuoleinen paneeli kuvissa 1-3 ja sirontakuviot varten pariksi% P ja% RNA tiedot kuvioissa 4 ja 5). Paksusuolen ja keuhkojen, kasvain P-pitoisuus oli noin kaksinkertainen normaalissa kudoksessa (p 10

-3, joka perustuu yhden otoksen

t

-testi, kuvio 1 B), kun taas munuaisten ja maksan kasvaimet tekivät ei eroa (p 0,5) P pitoisuus normaalista kudoksesta. Koska N-pitoisuus oli samanlainen pahanlaatuinen ja normaaleissa kudoksissa (lukuun ottamatta maksaan, jossa N-pitoisuus oli hieman korkeampi pahanlaatuinen näytteitä; kuvio 1D), N: P-suhdetta (kuvio 2B) olivat myös merkittävästi pienempi paksusuolen ja keuhkojen kasvain näytteet ( p 0,01), mutta eivät eronneet munuaisissa ja maksassa (p 0,08). Yhdenmukainen GRH, vallitsi laaja samankaltaisuus kuvioiden välistä havaittu P sisältöä ja RNA sisältöä (vertaa kuvio 3B kuvioon 1B ja Kuva 5 Kuva 4), kuten RNA pitoisuudet pahanlaatuinen kudos olivat ~2.5 kertaa suurempi kuin vuonna normaalit kudokset paksusuolen ja keuhkojen (p 10

-4) mutta ei munuaisten ja maksan (p 0,8). Tämä malli myös katsonut DNA pitoisuudet (p 0,02 paksusuolen, keuhko-, ja munuaisten mutta p 0,4 maksan, kuva 3D), todennäköisesti heijastaa lisääntynyt ploidia tasoa, jotka ovat usein havaittu kehittyneen kasvaimissa [12]. Lopuksi, prosenttiosuus P myötävaikuttanut RNA oli ~1.5-kertaa korkeampi pahanlaatuinen suhteessa normaaleissa kudoksissa kaikissa elimissä (kuvio 2D), mutta tämä oli merkittävää vain paksusuolen ja keuhkosyöpä (p 0,003; p 0,3 maksan ja munuaisten). Olemme myös suoritettu pariksi ANOVA Kunkin parametrin ja saadut tulokset hyvin pitkälti yhden otoksen

t

-testaukset. Lisätukea GRH tulee vertailusta potilaskohtaista ”jäämät” välillä% P ja% RNA tiedot kuvioissa 4 ja 5. Lopuksi määritimme potilaskohtaista eroja kasvaimen ja normaalin% P ja välillä kasvain ja normaali% RNA ja arvioidaan, yleisestä tietoaineiston ja kussakin elimessä sivusto, missä määrin potilaat, joilla on suuria korotuksia P% kasvainkudoksessa verrattuna normaaliin kudokseen oli myös vastaavasti suuria poikkeamia% RNA. Oli merkittäviä positiivisia korrelaatioita näiden potilaiden-eroja sekä yleisestä datajoukon (p 10

-8,

r

2 = 0,28) sekä kolme neljästä elinkohdissa ( p 0,05,

r

2 = 0,09-0,36, paksusuolen, p = 0,18,

r

2 = 0,02). Tämä osoittaa, että GRH omistaa paitsi yhteenlaskettu laajuus yleinen keskiarvo vaan myös mittakaavassa yksittäisten potilaiden.

katkoviiva kuvaa 1: 1 suhde. Yksi datapiste makaa viivan yläpuolella osoittaa, että P-pitoisuus on koholla pahanlaatuinen kudosten suhteessa normaaliin, että potilaalla.

katkoviiva kuvaa 1: 1 suhde. Yksi datapiste makaa viivan yläpuolella osoittaa, että RNA pitoisuus on koholla pahanlaatuinen kudosten suhteessa normaaliin, että potilaalla.

Vaikka havainnot juuri kuvattu ovat pääpiirteittäin samat kuin GRH, meidän näytteitä RNA vaikutti vain ~ 10% koko P, toisin kuin aikaisemmassa toteaminen -50% bakteereille, äyriäisiä, ja hyönteiset [8]. Suhteellisen pieni osuus RNA P meidän näytteitä voidaan heijastaa menetelmiin vaikutuksia tai todellisia eroja näiden ihmisen kudosten ja selkärangattomien ja bakteeri analysoitujen näytteiden aiemmin. Esimerkiksi RNA: n hajoamisen ennen näytteen pakastus voi johtaa aliarvioi panos RNA yleiseen P. Koska käytimme analyysi HPRT taloudenhoito geeni poistaa RNA-näytteet, jotka on voitu merkittävästi huonontunut, tämä ei todennäköisesti ole edistänyt merkittävästi havaintomme. Toinen mahdollisuus on, että RNA: n tehokkuuden meidän suhteellisen suuri ja biokemiallisesti heterogeeninen kasvain ja normaali näytteissä oli alhainen verrattuna RNA toipuminen pieniä selkärangattomien ja bakteerit. Jos näin on, niin alhaisempi osuus RNA yleiseen P havaittaisiin. Kuitenkin suhteellisen alhaisen arvon havaitsimme ihmiskudosten on todennäköisesti realistinen, sillä panos RNA biomassaan P ennustetaan supistuvan ihmisten pieniä selkärangattomia koska kasvun ja yleisen aineenvaihdunnan lisääntymistä myös pienentyä kehon kokoon [13] .

huolimatta näistä asioista, keskimäärin koko P-pitoisuus ja RNA sisältöä pahanlaatuisia tai normaaleissa kudoksissa neljän elimen tyyppiä osoitti vahvaa ja havaittava yhteys (p 0,001,

r

2 = 0,72). Yhteensä nämä tulokset osoittavat, että kasvaimen kehittymisen keuhkojen ja paksusuolen sisältää siirtymät biokemiallisten jakautumisesta mukaan lukien sekä RNA: ta ja DNA: ta, mikä johtaa enemmän kuin kaksi-kertainen massa, erityisen kysynnän fosforia. Toteamme, että tämä lisäys on todennäköisesti aliarvioitu kohonneiden P vaatimuksiin transformoituneiden solujen, kuten biopsianäyttei- tuumorikudoksista todennäköisesti liittyy määrittelemättömän molempia muunnetaan ja normaalit solut yhdessä soluton strooman matriisi.

Ilmeinen kysymys nousemassa tietomme vuoksi tuumorikudoksista rikastuvat P ja nukleiinihappojen paksusuolen ja keuhkojen muttei maksassa ja munuaisissa. Pitkäaikainen teoria r /K-valinnan evoluutioekologian [14] tarjoaa hypoteesi. R /K valinta teoria, ympäristöolosuhteet kuten häiriö tai korkeat saalistuksen uskotaan suosivan yksilöiden nopean kehityksen nopeus ja korkea hedelmällisyyden, jossa on yleinen kompromissi, koska ne ovat heikkoja kilpailijoita, kun resurssit tulevat rajoittaviksi [14]. Tämä on ”r valinta.” ( ”R” tarkoittaa enimmäismäärä populaation kasvusta Populaatiodynamiikka yhtälöt.) Sen sijaan, ”K valinta” merkitsee tilannetta, jossa vakaat olosuhteet johtavat ympäristössä, jossa resurssit voivat usein olla riittämätön tukea maksimaalista kasvua, mikä edistää vähensi kuolleisuutta ja parantaa kilpailuvalmius. ( ”K” viittaa kantokykyä parametri väestöstä yhtälöt.) B

Jos näitä ideoita tietomme oletamme, että koska ulkoinen epiteelikudoksissa kokea rutiininomaisesti epävakaat olosuhteet määrätä huomattavasti ulkoisesti kuolleisuus (keuhko, varsinkin jos on ulkoinen stressi, kuten tupakansavusta), kasvaimia keuhkoissa ja paksusuolen voivat heijastaa tuloksen pitkän aikavälin valinta suosimalla solujen muutoksia lisäämällä solunjakautumista rate ( ”r-valittu”). Sen sijaan, vakaampi paikallisia olosuhteita maksassa ja munuaisissa voi sen sijaan pääasiassa suosivat transformoituja soluja, jotka ovat saaneet alhaisempi solun kuolleisuuteen, kuten alentunut apoptoosin ( ”K-valittu”). Alle GRH, r-strategia edellyttää tietyn biokemiallisen jako vaikuttaa biomassaa P-pitoisuus, mutta K-strategia ei. Nämä ajatukset voidaan testata merkitystä kyseisessä geneettisiä muutoksia enemmistönä P-rikas kasvaimia vs. niitä enemmistönä matalan P kasvaimia. Meidän hypoteesi ennustaa, että P-rikas kasvaimet tulisi hallitsee soluja, joiden geneettiset vauriot häiritsee asianmukaista alas-säätely ribosomin tuotannon tai muiden solusyklin tarkastuksia taas matalan P kasvaimia olisi hallitsevat solut mutaatioita johtavat epäasiallisesti alhainen apoptoosin tai vanhenemisen merkkejä.

Olemassa tiedot aavistuksen mahdollinen voimassaolon tällaisen kehyksen. Esimerkiksi, on tunnettua, että yli-ilmentyminen c-

myc

proteiinia johtaa lisääntyneeseen soluproliferaatioon kautta monistettiin määrien ribosomin biogeneesiä [15] ja että

myc

on yli-ilmentynyt 70 % paksusuolen syövistä [16], sopusoinnussa P-rikas allekirjoitus että me dokumentoida (kuvio 1). Siten solutransformaatioon kautta

myc

edustaa mahdollista polku P-rikas ”r-valittu” kasvain. Ehdotamme samanlainen skenaario kasvaimien synnyn kautta mutaatioita, joihin liittyy retinoblastoomaproteiiniin, joka on mukana sääntelyn RNA polymeraasien I ja III [17]. Mitä kehittämiseen ”K-valittu” kasvaimia, mahdolliset geneettiset mekanismit voivat olla menettämisestä toiminnon mutaatioiden

Fas

-välitteisen [18] tai

COX

-välitteisen [19] signalointi väyliä apoptoosin. Todellakin,

Fas

-välitteisen apoptoosin tarjoaa kehittyvä mekanismi, jonka tuumorisolut kiertää apoptoosin signaaleja DcR3, joka on ”valereseptori” varten Fas proteiiniligandiin, FasL. DcR3 tehokkaasti sitoo FasL ja neutraloi sen tehokkuutta kuin effektorimolekyylin sytotoksisia T- ja NK-solujen. DcR3 on osoitettu merkittävästi monistaa 50% ensisijaisen keuhko- ja paksusuolen kasvaimissa [20]. Nämä todisteet valinta vähensi apoptoottisten tappio (väylän sopusoinnussa K-valinta, ei r-valinta) keuhkojen ja paksusuolen syöpä on ristiriidassa meidän väitettä, jonka P-rikas keuhko- ja paksusuolen kasvaimet ovat tuotteita r valinnan. Koska monet kasvainten ja onkogeeneihin on useita suoria ja epäsuoria vaikutuksia

molemmat

solujen replikaatiota ja solun kuoleman (

p53

on erinomainen esimerkki, [21]), on todennäköistä, että kasvaimen kehitys heijastaa samanaikaista toimintaa useiden mekanismien avulla. On myös tärkeää huomata, että r /K valinta teoria esittää, ei laadullinen luokittelu evoluution tuloksia vaan ehdottaa jatkuvaa gradienttia suhteelliset osuudet r-valittujen ja K-valittujen ominaisuuksien minkä tahansa lajin. Tämä todennäköisesti koskee myös kasvaimia. Haaste, keskellä valtava monimutkaisuus syövän genetiikan ja geenien ilmentymisen, jää, mitkä vaihtoehtoisia väyliä (replikointi kiihtyvyys vs. kuolleisuuteen) ovat eturivin millä edellytyksillä ja miksi. Kehittyvät genomista ja transcriptomic lähestymistavat pidä huomattavan lupaavia toiminnallisesti luokitella eri kasvaimissa pitkin r /K jatkumoa. Esimerkiksi genomista analyysit korkean P kasvaimet voivat paljastaa, että he hallitsevat, jotka sisältävät mutaatioita, joihin liittyy ensisijaisesti solusyklin sääntelyn tai ribosomin biogeneesin taas matalan P kasvaimia voi hallita -solut geneettisiä muutoksia johtaen alennettuja apoptoosin tai cellular vanhenemisen merkkejä.

Ekologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että P-rikas organismit ovat yleensä alttiimpia P rajoitettua kasvua riittämättömän toimitukset P ulkoisesta ympäristöstä tai ruokavalion [5]. Olipa kasvaimet kanssa monistettiin P-pitoisuutta (kuten ~ 2-kertainen P-pitoisuus paksusuolen ja keuhkojen kasvaimet) myös kokea P-rajoittanut kasvua vielä testaamatta. Kuitenkin olemassa olevat kliiniset tiedot eivät viittaa siihen, että kohonnut P vaatimuksiin lisääntyvien kasvaimia voi olla kehon laajuista fysiologisia vaikutuksia. Esimerkiksi onkologian hypofosfatemiaa on oletettu joissakin tapauksissa heijastaa siirto seerumin PO

4 osaksi jäljittelevän kasvainsoluihin [22]. Kasvaimen aiheuttama osteomalasia [23], joka on suhteellisen harvinainen sairaus, jossa kasvainsolut vapauttavat (vastatunnistetun) phosphatonins jotka johtavat kohonnut munuaisten PO

4 menetys ja mobilisointi PO

4 luista, on toinen kiehtova esimerkki yhteys kasvainten kehittymiseen ja P homeostaasin. Vaikka alustavat, havaintomme osoittavat, että ainakin joidenkin kasvainten, vaatimukset keskeinen ravintoaine elementti fosforia eroavat huomattavasti normaalien kudosten. Tulevaisuuden tutkimuksia tarvitaan sen arvioimiseksi, onko vahvistus P sisältöä tuumorikudoksissa että me dokumentoida on fysiologista merkitystä ja onko se voi tarjota lisää mahdollisuuksia hoito. Lisätyö edelleen kuvaavat stoikiometrinen allekirjoitus kasvain kudosten ja tutkimalla dynaamiset vaikutukset havaittu eroja kasvaimen etenemisen ja valinnan joukossa klonaalisen suvusta tarvitaan myös.

Kiitokset

Kiitämme jäseniä ASU-KU sisätautien Dynamics ryhmä niiden yhteistoiminnalle. Paperi paransi kommentit kaksi nimettömänä arvioijat.