Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Vandetanib on multikinaasi estäjä, joka on arvioitavana ja hoidettaessa erilaisia ​​syöpiä. QT-ajan pidentymiseen on yksi tärkeimmistä haittavaikutukset tämän lääkkeen, mutta raportoitu ilmaantuvuus vaihtelee huomattavasti keskuudessa kliinisissä tutkimuksissa. Suoritimme järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi saada parempi käsitys riskin QT-ajan pidentymiseen joukossa sairastavilla potilailla vandetanib.

Menetelmät ja tärkeimmät havainnot

hyväksyttävät tutkimukset olivat faasin II ja III prospektiivisessa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui syöpäpotilaita, joille määrättiin vandetanib 300 mg /vrk ja joka sisältyi tietoja QTc-ajan pitenemistä. Yleinen esiintymistiheys ja riski QT-ajan pidentymiseen laskettiin käyttäen random-vaikutuksia tai kiinteiden vaikutusten malleja riippuen epäyhtenäisyyttä mukana tutkimuksissa. Yhdeksän tutkimuksissa 2188 potilasta otettiin mukaan meta-analyysi. Yleinen esiintymistiheys kaiken-asteen ja korkea-asteen QT-ajan pidentymiseen oli 16,4% (95% CI, 8,1-30,4%) ja 3,7% (8,1-30,4%), tässä järjestyksessä, joukossa ei-kilpirauhasen syöpäpotilailla, ja 18,0% ( 10,7-28,6%) ja 12,0% (4,5-28,0%), vastaavasti, kesken kilpirauhassyöpä potilailla. Potilaat, joilla on kilpirauhasen syöpä, joka oli pidempi hoidon kesto oli myös suurempi ilmaantuvuus korkealaatuisesta tapahtumia, joiden suhteellinen riski 3,24 (1,57-6,71), kuin potilailla, joilla oli ei-kilpirauhassyöpä. Vandetanib liittyi merkitsevästi suurentunut riski saada kaikki-luokan QT-ajan pidentymiseen yleisen Peto kertoimella suhteet 7,26 (4,36-12,09) ja 5,70 (3,09-10,53) potilailla, joilla on ei-kilpirauhassyöpä ja kilpirauhassyöpä, vastaavasti, verrattuna tarkastukset.

Johtopäätökset /merkitys

hoito vandetanib liittyy merkittävä kasvu esiintyvyys ja riski QT-ajan pidentymiseen. Eri syöpätyyppeihin ja hoito kestot voivat vaikuttaa riski sairastua korkealaatuisesta QT-ajan pidentymiseen.

Citation: Zang J, Wu S, Tang L, Xu X, Bai J, Ding C, et al. (2012) ilmaantuvuus ja riski QT-ajan pidentymiseen joukossa syöpäpotilaille Hoidettu Vandetanib: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS ONE 7 (2): e30353. doi: 10,1371 /journal.pone.0030353

Editor: Giuseppe Biondi-Zoccai, Modenan yliopisto ja Reggio Emilia, Italia

vastaanotettu: 3. heinäkuuta 2011; Hyväksytty: 14 joulukuu 2011; Julkaistu: 17 helmikuu 2012

Copyright: © 2012 Zang et ai. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat kaksi avustusta National Nature Science Foundation of China (30872186, 81072388), apurahan Leading Talents of Science in Shanghai 2010 (022), apurahan sponsoroi Program Shanghai Aihe Chief Scientist (09XD1405500), ja ”strateginen Priority tutkimusohjelma” Kiinan tiedeakatemia, Stem Cell ja regeneratiivisen lääketieteen Research (XDA01040104). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Vandetanib on multikinaasi-inhibiittori, joka on tällä hetkellä tutkittavana hoitoon useita kiinteitä kasvaimia. Sen kohteena avain signalointireitteihin syövän estämällä verisuonten endoteelin kasvutekijän reseptori (VEGFR) -riippuvaista tuumoriangiogeneesissa, ja epidermaalisen kasvutekijän reseptori (EGFR), ja järjestää uudelleen aikana transfektion (RET): sta riippuvainen kasvainsoluproliferaation ja eloonjäämisen [1], [ ,,,0],2].

Clinical hyötyy antamisen vandetanib monoterapiana havaittiin faasin II kliinisessä tutkimuksessa, ja kestävä objektiivinen osittainen vaste ja tautien torjunnan havaittiin potilailla, joilla on edennyt tai etäpesäkkeinen perinnöllinen medullary kilpirauhassyöpä (MTC) [3]. Faasi III satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (ZETA) osoitti myös 54% pienempi riski sairauden etenemisen joukossa MTC saaneilla potilailla vandetanib lumelääkkeeseen verrattuna [4]. Huhtikuussa 2011 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi vandetanib kuin harvinaislääkekäyttöaihe joita voitaisiin käyttää hoitamaan MTC sopimattomia poistettu kirurgisella tai metastasoituneen MTC [5].

tehoa vandetanib havaittiin myös hoidettaessa potilaita, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), jos samanaikaisesti doketakselin kanssa [6]. Verrattuna gefitinibin, vandetanib osoitti myös merkitsevästi pidempi (progression free survival, PFS) [7]. Avoimessa vaiheen II tutkimuksessa (ZACTHYF), jossa arvioitiin hyväksi vandetanib potilaille, joilla on paikallisesti levinnyt tai metastaattinen papillaarinen tai follikulaarinen kilpirauhassyöpä osoittivat myös merkittävästi parantunut PFS lumelääkkeeseen verrattuna (11,0 kuukautta

vs.

5,8 kuukautta) [8]. Testien määrä arvioidaan hyväksi vandetanib hoitoon kolorektaalisyövän [9], eturauhassyöpä [10], maksasyövän [11], ja monet muut syövät on viime aikoina kasvanut.

Kuitenkin, kuten monet muut terapeuttiset lääkkeet, vandetanib liittyy merkittäviä haittavaikutuksia. Ripuli, pahoinvointi, ihottuma, ja kohonnut verenpaine ovat yleisimmin raportoidut haittavaikutukset, kun potilaat määrätty vandetanib hoitoon. QT-ajan pidentymiseen on merkittävä haitallinen vaikutus, joka on todettu kokeissa; se liittyy suuri riski kammioperäisten rytmihäiriöiden (esim kääntyvien kärkien [TdP], pyörtyminen, ja äkillinen kuolema) [12], [13]. Näin ollen on olennaista, että lääkärit sekä potilailla, jotka saavat vandetanib hoitoa tunnistaa ja hallita riskejä QT-ajan pidentymiseen.

Kuitenkin ilmaantuvuus QT-ajan pidentymiseen vaihtelee kliinisissä tutkimuksissa, ja vaihtelee 5,1%: sta 44,4 % [14], [15]; yleinen riski QT-ajan pidentymiseen potilailla verrattuna kontrolleissa on epäselvä, koska rajallinen otoskoot kussakin kokeessa. Siksi pyrimme perinpohjaisesti ilmaantuvuutta ja suhteellista riskiä QT-ajan pidentymiseen potilailla annettiin vandetanib.

Methods

Haku strategia

Haimme PubMed (tiedot 1966 huhtikuu 2011), EMBASE (tiedot vuodesta 1980 huhtikuuhun 2011) ja Cochrane sähköisiin tietokantoihin. Avainsanat sisälly hakuun olivat ”vandetanib ’,’ ZD6474 ’,’ syöpää” ja ”QTc”. Haku rajattiin kliinisissä tutkimuksissa ja artikkeleita on julkaistu Englanti. Proceedings varten vuosikokouksiin American Society of Clinical Oncology (ASCO) ja European Society of Medical Oncology (ESMO) (vuodesta 2001 huhtikuuhun 2011) etsittiin manuaalisesti käyttää samoja avainsanoja. Lisäksi etsimme kliinisen tutkimuksen rekisteröitymissivuston (https://www.ClinicalTrials.gov) saada tietoa rekisteröidyistä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT). Olemme myös tutustuneet viiteluettelot alkuperäisen ja katsaukset tunnistaa asiaankuuluvat tutkimukset.

Tutkimus valinta ja tiedonkeruun

Kaksi arvioijat (JJZ ja SQW) itsenäisesti arvioineet tukikelpoisuuden artikkeleita ja tiivistelmät tunnistetaan etsintä, ja poikkeamia ratkaistiin yksimielisesti. Koska päiväannos vandetanib hyväksynyt FDA on 300 mg /vrk [5], arvioimme riski QT-ajan pidentymiseen vandetanib tällä annoksella varmistaa kliinistä merkitystä. Koska annoksen variaatioita ja rajoitettu otoskoot vaiheen I tutkimukset, me jätetty näissä tutkimuksissa analyysistä. Vain faasin II ja III kliinisissä tutkimuksissa, joissa vain vandetanib annettiin rajatulla annoksella olivat mukana. Analysoimme tutkimukset, jotka täyttivät seuraavat kriteerit: prospektiivisessa kliinisessä tutkimuksessa syöpäpotilailla; osallistujat koe- vain vandetanib annoksella 300 mg /d; ja saatavuus turvallisuuteen liittyviä tietoja QT-ajan pidentymiseen.

Data louhinta valmistui itsenäisesti 3 arvioijat (YC, EMK, ja LY), jotka käyttivät yhdenmukaistetun tiedonkeruun muotoja. Jokaisessa tutkimuksessa että täyttivät, poimimamme seuraavat tiedot: ensimmäinen tekijän nimi; julkaisuvuosi; hoitoryhmissä; määrä otetuista potilaista; määrä potilaita hoidettaessa ja kontrolliryhmissä (jos saatavilla); ja haittavaikutuksia kohteisiin (QT-ajan pidentymiseen).

Kliininen päätepisteet

QT-ajan pidentymiseen kirjattiin mukaan version 2 Common Terminology Criteria (CTC) tai versio 3 yhteisen terminologia Kriteerit Haitallisia Events (CTCAE) [16]. Ylempi raja-arvo QT /QTc pidentyminen oli 0,48 s versiossa 2 CTC ja 0,45 s version 3 CTCAE. Trials että käytetty versio 2 kriteerit tunnistaa QTc pidentyminen saattavat menettää joitakin tapahtumia, koska potilailla, joiden QTc vaihtelivat 0,45 s 0,48 s ei kirjattu. Jos kuitenkin mukana vain kokeiden että käytetyt uudet kriteerit, tietoa olisi menetetty. Siksi me luokiteltu kriteerit seuraavasti: luokka 1, QTc 0,45-0,47 s tai oireeton eikä vaadi hoitoa; grade 2, QTc 0,47-0,50 s, ≥0.06 s yli lähtötason tai oireellinen, mutta jotka eivät tarvitse hoitoa; asteen 3, QTc 0,50 s tai oireenmukaista ja vaativat hoitoa; ja asteen 4, QTc 0,5 s hengenvaarallisia merkkejä tai oireita (esim rytmihäiriöt, sydämen vajaatoiminta, hypotensio, sokki, pyörtyminen, TdP). Me sisältyvät kaikki ilmaantuvuus QT-ajan pidentymiseen Asteen 1 tai edellä analyysimme.

Tilastollinen

Käytimme version 2 Kattava Meta-analyysi ohjelma kaikille tilastolliset analyysit. Aineisto on potilaiden määrä kaikki laadut ja korkeat arvosanat (asteen 3 ja 4) QTc-ajan pidentymisen ja potilaiden määrä saavien vandetanib poimittiin haittatapahtumia tuloksia. Jokaisessa tutkimuksessa me johdettu osuus ja 95%: n luottamusväli (CI) potilailla, joilla on QTc-ajan pitenemistä. Käyttävissä tutkimuksissa kontrolliryhmään samassa tutkimuksessa olemme myös laskea ja verrata suhteellinen riski (RR) QTc-ajan pidentymistä.

Koska kilpirauhasen toiminnan häiriöt voivat johtaa rytmihäiriöitä, jotka voivat pidentää QTc [17 ], ja koska potilaat kilpirauhassyöpä on pidempi hoidon kesto, joka voi myös lisätä riskiä sairastua QT-ajan pidentymiseen verrattuna potilaisiin, joilla ei kilpirauhassyöpä, me yhdistettiin tuloksia luoda riippumaton kilpirauhassyövän ja kilpirauhasen syöpä ryhmiä. Tutkimuksen laatu arvioitiin käyttäen 5 pisteen asteikolla Jadad pisteet [18]. Kokeilu tuloksella 3 tai yli pidettiin laadukkaita.

meta-analyysi, käytimme molemmat kiinteiden vaikutusten ja random-vaikutus malleja. Kussakin meta-analyysi, χ

2 ja I

2-arvot lasketaan ensin arvioida heterogeenisuus mukana tutkimuksissa [19]; p 0,10 varten χ

2 testi ja I

2 25% tulkittiin merkitsevän matalan tason heterogeenisuus. Kun ei ollut tilastollisesti merkitsevä heterogeenisyys, yhdistetyssä vaikutus laskettiin käyttäen kiinteiden vaikutusten mallia; muuten, satunnainen vaikutusten mallia käytettiin. Laskea yhdistettiin esiintyvyys, käänteinen varianssi tilastollista menetelmää käytettiin. Laskea yhdistettiin RR, jos tapahtuma oli yli 1%, käytimme Mantel-Haenszel tilastollinen menetelmä; muuten Peto kertoimet suhdeluvut (syrjäisimpien alueiden) käytettiin yhdistämään RRs kun tapahtumat olivat harvinaisia. Tässä yhteydessä arvioita kertoimet ja riskit ovat lähes identtiset, ja molemmat tulokset voidaan tulkita suhteet todennäköisyyksien [20]. Suppilo tontteja [21] ja Egger testi [22] käytettiin myös arvioimaan todennäköisyyttä julkaisun puolueellisuudesta. Kahden pyrstö p 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

rooli rahoituslähteen

sponsorit Tutkimuksen ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu, tietojen analysointia, tietojen tulkinta tai kirjallisesti raportin. Vastaava tekijä oli täysi pääsy kaikkiin tietojen tutkimukseen ja oli lopullinen vastuu päätöksestä jättää tutkimuksen julkaistavaksi.

Tulokset

Flow sisältyi tutkimuksia

yhteensä 182 mahdollisesti merkitystä tutkimuksissa vandetanib tunnistettiin hakustrategia, 173 jotka oli jätetty syistä kuvassa 1. Yhdeksän tutkimuksissa täyttänyt kriteereillä; 7 julkaistiin artikkeleita, ja loput kokous tiivistelmät. Kaikkiaan 2188 potilasta oli käytettävissä meta-analyysi. Kuusi kokeet olivat RCT kanssa ohjausvarren, ja 3 olivat yhden hoitoryhmän tutkimuksissa.

Tutkimus ominaisuudet

Taulukossa 1 esitetään ominaisuudet yksittäisten tutkimuksissa. Syöpätyyppien hoidossa mukana pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) [23], kehittyneet NSCLC [7], [14], [15], [24], kilpirauhassyöpä [4], [8], ja rintasyövän [25 ]. Ilmaantuvuus analyysi mukana kaikki potilaat 9 kokeissa. Mediaani hoidon kesto vaihteli +1,8-+24,0kuukautta ja mediaani ilman taudin etenemistä vaihteli +1,6-+27,9kuukausi. Laskemiseksi RRS, 6 RCT yhdistettiin; 1134 potilasta jaettiin huumeiden ryhmään (vandetanib, 300 mg /d) ja 976 määrättiin valvontaan tai lumelääkeryhmässä. Jadad mittakaavassa käytettiin laadun arvioimiseksi mukana tutkimuksissa. Kaiken kaikkiaan viisi tutkimuksissa oli Jadad pisteet 5, yksi sijoitettiin 4, yksi sai 3 ja kaksi sai 2. muodollisesti kriittistä arviointia 9 kokeet osoittivat, että laatu oli korkea 7 tutkimuksissa (Jadad score≥3) ja alhainen kahdessa tutkimuksessa (Pöytä 1). Yksi tutkimusten kanssa Jadad pisteet kaksi oli yksihaaraisen tutkimus, ja toinen oli faasi 2 kohorttitutkimuksessa.

Quantitative data synteesi

liittyvät tiedot esiintyvyys kaikki-asteen QT-ajan pidentymiseen joukossa 873 potilasta ei-kilpirauhassyövän ryhmä, jotka oli otettu 6 tutkimuksissa oli saatavilla analyysiä varten. Ilmaantuvuus vaihteli 5,1-44,4%; alin esiintyvyys havaittiin faasin III erlotinibi-ohjattu satunnaistetussa tutkimuksessa potilailla, joilla on NSCLC, ja suurimman vaikutuksen havaittiin vaiheen II yhden haaran tutkimus potilailla, joilla on rintasyöpä. Meta-analyysi paljasti heterogeenisyys mukana tutkimuksissa (I

2 = 91,4%, p 0,001). Olemme tutkineet mahdollista lähdettä heterogeenisyys analysoimalla satunnaistetussa kontrolloidussa ja ei-satunnaistettu tutkimuksissa erikseen. Tulokset osoittivat, että heterogeenisuus oli olemassa RCT [7], [14], [23], [24], mutta ei ei-satunnaistetut tutkimukset [15], [25]. Kuitenkin, ei ollut mitään pakottavaa syytä jättää nämä kokeet. Analyysi käytettäessä satunnaista vaikutusten malli paljasti yleinen esiintyvyys 16,4% (95% CI, 8,1-30,4%) keskuudessa ei-kilpirauhasen syöpäpotilailla määrätty vandetanib. Ennustaminen väli laskettiin olevan 0,063-0,427 (kuvio 2A).

liittyvät tiedot korkealaatuista QT-ajan pidentymiseen potilailla ei-kilpirauhassyövän ryhmä oli käytettävissä 250 potilasta, jotka osallistuivat 5 tutkimuksissa. Ilmaantuvuus vaihteli 0,6%: sta 5,6%, alin esiintyvyys faasin II gefitinibiä-ohjattu satunnaistetussa tutkimuksessa potilailla, joilla on NSCLC, ja korkein vaiheen II yhden haaran tutkimus potilailla, joilla on rintasyöpä. Yleinen esiintymistiheys korkealaatuisesta QT-ajan pidentymiseen keskuudessa ei-kilpirauhassyöpä potilailla oli 3,7% (95% CI, 1,7-7,8%; p heterogeenisyyden = 0,442, I

2 = 0,0%), kun määritetään käyttämällä kiinteää -effects malli (kuvio 2B).

analysoitava tarkemmin esiintyvyys QT-ajan pidentymiseen potilailla, joilla on kilpirauhasen syöpä. Yleinen esiintymistiheys kaiken-asteen ja korkea-asteen QT-ajan pidentymiseen oli 18,0% (95% CI, 10,7-28,6%, p heterogeenisyyden = 0,058, I

2 = 72,2%) ja 12,0% (4,5-28,0; p heterogeenisyys = 0,026, I

2 = 79,7%), vastaavasti (kuva 3), joka määritetään random-vaikutus malli.

erilainen havaittiin ilmaantuvuuden vandetanib- liittyvä korkealaatuisesta QTc-ajan piteneminen (RR, 3,24; 95% CI, 1,57-6,71) potilaiden välillä kilpirauhassyöpä ja ne, joilla ei-kilpirauhasen maligniteetti. Ei ollut eroa ilmaantuvuudessa kaikkien luokan QTc-ajan piteneminen (RR, 1,10, 0,67-1,87) potilaiden välillä kahdella syöpien.

Meta-analyysi RR QT-ajan pidentymiseen vandetanib verrattuna kontrolleihin suoritettiin varten RCT koostuu potilaalla on sekä ei-kilpirauhasen ja kilpirauhassyöpä. Neljä ja 3 RCT sisällytettiin analyysi kaikista-asteen ja korkea-asteen QTc-ajan piteneminen, vastaavasti, joukossa ei-kilpirauhasen syöpäpotilailla. Niistä 4 RCT sisältyy analyysi kaikista-luokan tapahtumia, 1-tutkimuksessa käytettiin lumelääkettä kontrollina [23], toinen käytetty lumelääkkeen ja paklitakselin ja karboplatiinin [24], toinen tutkimuksessa käytettiin gefitinibi [7], ja lopullinen tutkimuksessa käytettiin erlotinibi [14]. Kaikissa tutkimuksissa QTc pidentyminen oli alhainen kontrolliryhmissä (0/53, 0/52, 0/85, ja 1/614, vastaavasti). Koska tapahtuma nopeuden kontrolliryhmän kunkin tutkimus oli pienempi kuin 1%, käytimme Peto yksivaiheisen syrjäisimmille alueille. Yleinen Peto OR oli 7,26 varten vandetanib verrokkiin kaikissa luokan QT-ajan pidentymiseen keskuudessa ei-kilpirauhasen syöpäpotilailla (95% CI, 4,36-12,09; p heterogeenisyys = 0,970, I

2 = 0,0%) laskettuna käyttämällä kiinteiden vaikutusten mallin (kuvio 4A). Kolme RCT analysoitiin korkealaatuisesta tapahtumat [7], [23], [24]. Kuitenkin tapahtuma hinnat sekä hoidossa ja kontrolliryhmien olivat nolla 2 tutkimuksissa [7], [24]. Näin ollen vain 1 tutkimus [23] sisältyi meta-analyysiin. Yleinen Peto OR oli 5,78 varten vandetanib vs. ohjaus korkealaatuisesta QT-ajan pidentymiseen keskuudessa ei-kilpirauhasen syöpäpotilailla (0,77-43,27) (kuvio 4B). Siten vandetanib liittyi merkitsevästi suurentunut riski saada kaikki-luokan QT-ajan pidentymiseen potilailla, joilla on ei-kilpirauhassyöpä verrattuna niihin, jotka eivät ole osoitettu vandetanib.

Kaksi RCT [4], [8 ] otettiin mukaan analyysiin kaikkien luokan QT-ajan pidentymiseen joukossa kilpirauhassyöpä potilaiden, ja yksi [8] jätettiin analyysistä korkealaatuisesta tapahtumia. Kummassakin tutkimuksessa käytettiin lumelääkettä kontrollina. Yleinen Peto OR oli 5,70 (95% CI, 3,09-10,53; p heterogeenisyys = 0,199, I

2 = 39,5%) ja 3,48 (1,27-9,54) varten vandetanib versus kontrolli kaikkiin luokan ja korkea-asteen QTc ajan pidentymiseen, vastaavasti, joukossa kilpirauhassyöpä potilaiden, kuten laskettuna kiinteiden vaikutusten malli (kuva 5).

Ei todisteita julkaisun bias havaittiin esiintymistiheyden tai Peto syrjäisimmille alueille QTc-ajan pidentymisen tapahtumia (kaikki-asteen ja korkea-asteen) joko suppilon tonttien tai Egger n testit (tuloksia ei ole esitetty).

TdP esiintyi 1 potilaalla faasin III erlotinibi-ohjattu satunnaistetussa tutkimuksessa; potilas toipui ilman jälkiseurauksia jälkeen vandetanib lopetettiin.

Keskustelu

Parhaan tietomme mukaan tämä on ensimmäinen meta-analyysi tutkimaan yleistä riskiä QT-ajan pidentymiseen liittyviä vandetanib vuonna syöpäpotilaiden ja löytää eroja riskin potilaiden välillä kilpirauhassyöpä ja ne, joilla ei-kilpirauhasen maligniteetti. Meta-analyysi perustui 9 kokeisiin ja 2188 potilasta.

huomata, että yleinen ilmaantuvuus kaikista-asteen ja korkea-asteen QT-ajan pidentymiseen vandetanib (300 mg /vrk) oli 16,4% (95% CI, 8,1% -30,4%) ja 3,7% (1,7% -7,8%), vastaavasti, potilailla, joilla on ei-kilpirauhassyöpä, ja 18,0% (10,7-28,6%) ja 12,0% (4,5-28,0%), vastaavasti, potilailla, joilla on kilpirauhasen syöpä. Ennustaminen aikaväli esiintyvyys kaikkien luokan QT-ajan pidentymiseen potilailla, joilla on ei-kilpirauhassyöpä, jotka oli osoitettu vandetanib laskettiin 0,063-0,427. Tämä väli osoittaa, että vähintään 95% yksittäisten opetusmenetelmiään on esiintyvyys kaikista-luokan QT-ajan pidentymiseen vaihtelee 6,3%: sta 42,7%.

esiintyvyys raja QT-ajan pidentymiseen vaihteli 14%: sta 15 % hoidon aikana Syöpäpotilaille havaittu aiemmassa tutkimuksessa, kun taas arseenitrioksidi, joka voi pidentää QTc, oli yhteydessä esiintyvyys 68,8% [26] – [29]. Jotkin ei-rytmihäiriölääkkeiden kuten sisapridi [13] (a huumeiden hoidetaan refluksitaudin) ja terfenadiinin [30] liittyy usein paljon suurempi esiintyvyys QTc-ajan pitenemistä. Verrattuna ilmaantuvuus muiden lääkkeiden, jotka saattavat luoda pitkäaikaista QTc ilmaantuvuus kaikkien luokan QT-ajan pidentymiseen liittyy vandetanib on kohtalainen.

riski lääkkeen aiheuttamista katastrofaalinen kammioarytmian on erittäin kiinnostaa FDA kehittämiseen onkologian toimenpiteisiin. Kaikkein koskeva kysymys on esiintyvyys TDP polymorfinen rytmihäiriö, joka voi johtaa äkilliseen kuolemaan. QT-ajan pidentymiseen on yksi tärkeimmistä riskitekijöistä indusoi tätä hengenvaarallisia seuraus. Tiedosta paljon hoidon aiheuttamaa TdP on johdettu joilla on synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä (LQTS), jossa mahdollisia TdP näyttää olevan suurempi, jos QTc on 500 ms [31] (tämä määritellään korkea -laadun QT-ajan pidentymiseen tutkimuksessamme). Intensiivinen seuranta ja hallinta korkealaatuisesta QT-ajan pidentymiseen ovat ratkaisevia potilasturvallisuutta. Yksi potilas havaittu tutkimuksessa [14], joka koski pääasiallisesti hoito NSCLC kehitetty TDP; kuitenkin, potilas toipui lopettamisen jälkeen vandetanib. Tulevaisuudessa liittyvät riskit vandetanib tulee punnita sen tehoa, kun vandetanib on kliinisessä käytössä.

Lisätietoja valmistelevan analyysejä löytyi merkittäviä eroja ilmaantuvuus vandetanib liittyvän korkealaatuisesta QTc-ajan pitenemistä (RR 3,24, 95% CI 1,57-6,71) potilaiden välillä kilpirauhassyöpä ja ne, joilla ei-kilpirauhasen maligniteetti. Niinpä lääkärit ja potilaat haluavat tietää, että on olemassa erilaisia ​​riskejä eri sairauksiin.

Yhtäältä vaihtelevuutta ilmaantuvuuden korkealaatuisesta QT-ajan pidentymiseen eri syöpätyyppejä voi johtua vaihteluista hoidon kesto. Mediaani hoitojakso ei-kilpirauhasen maligniteetti vaihteli 1,8-3,0 kuukausi. Kuitenkin keston mediaani kilpirauhassyövän hoito oli 18,8 kuukautta.

Toisaalta, QT-ajan pidentymiseen on myös havaittu potilailla, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta ja piilevä kilpirauhasen vajaatoiminta (SH) [17], [32] , [33], sekä potilailla, joilla on runsaasti vapaita tyroksiinin tasoja ja liikatoiminta [34] – [36]. Jotkut yksilöt kilpirauhassyöpä useammin liittyy epänormaali kilpirauhasen toiminta [17], [37], ja ovat alttiimpia hankkia pitkittynyt QTc välein. Kun annetaan lääkettä, joka mahdollisesti pidentää QTc, kilpirauhassyöpä potilaat saattavat olla alttiimpia vakavia sivuvaikutuksia pidempään QTc kuin ne, joilla on ei-kilpirauhasen maligniteetti.

analyysi tietojen RCT paljasti myös huomattavia 5.70- ja 7.26-kertainen korotukset Peto syrjäisimmillä alueilla kaikkien luokan QT-ajan pidentymiseen potilailla, joilla on kilpirauhasen syöpä ja ne, joilla ei-kilpirauhasen maligniteettien vastaavasti verrattuna kontrolleihin. Peto syrjäisimmillä alueilla korkealaatuisesta QT-ajan pidentymiseen arvioitiin myös erikseen. Oli 3,48-kertainen lisäys Peto OR korkealaatuisesta QT-ajan pidentymiseen potilailla, joilla on kilpirauhasen syöpä. Eroa ei havaittu joukossa ei-kilpirauhasen syöpäpotilailla. Kuitenkin kokeiden lukumäärä oikeutettuja riskin arvioimisen korkealaatuisesta QT-ajan pidentymiseen näissä 2 syöpätyyppeihin oli pieni ja lisää kokeita olisi sisällytettävä arvioimaan todellista riskiä korkealaatuisesta QT-ajan pidentymiseen tulevaisuudessa.

vahvuutena nykyisen meta-analyysi on, että me määrällisesti tunnistaneet QTc pidentämistä tietojen avulla tutkimuksissa potilailla, jotka tehtiin vandetanib hoidon eri syöpiä. Vandetanib hyväksyttiin FDA hoitoon potilailla, joilla on pitkälle edennyt MTC [5]. Se on myös raportoitu olevan tehokkaita hoidettaessa muita syöpiä [6], [8], [38]. Näin ollen on syytä suunnata resursseja kohti yksityiskohtainen arviointi sen haittavaikutuksia, koska se saattaa olla laajassa kliinisessä käytössä. Lisäksi yksityiskohtainen analyysi haittavaikutusten olisi aiheellista, jos tietoa mahdollisista haittoja näyttää olevan välttämätöntä ohjaamiseksi päätösten kliinikot, kuluttajat, ja päättäjiä. Monet RCT tutkimuksessamme oli erittäin harvat potilaat että tiedot eivät olleet luotettavia havaitsemiseksi merkityksellisiä eroja haittavaikutusten esiintyvyydessä. Tämä meta-analyysi yhdistetään tietoja useista tutkimuksista ja oli siis suurempi tilastollinen luotettavuus. Lisäksi johdonmukaisesti tuottanut tuloksia suhteessa herkkyysanalyysien eikä näyttöä julkaisun bias todettiin.

Tutkimuksemme piti eroa ilmaantuvuus QT-ajan pidentymiseen yhdessä molempien eri syöpätyyppien ja hoidon kesto . Se on lähes mahdotonta suorittaa tutkimus, joka ensisijaisesti vertaa eri riskit yksi haittavaikutus eri syöpiä. On kuitenkin hyödyllistä huumeiden virastojen ja lääkäreiden määritellä hallinnon tämän lääkkeen eri sairauksia tai eri hoitojaksojen.

rajoitus Tämän tutkimuksen on, että havainnot eivät perustu potilaan tietoihin kuin monien muiden meta-analyysit ovat. Kokeet mukana tutkimuksessamme saattanut aliarvioitu ilmaantuvuus ja RR kaikista-luokan vandetanib liittyvää QT-ajan pidentymiseen käytön takia eri versioiden haittavaikutusraporttien kriteerit; todellinen esiintyvyys ja RR voisi siten olla suurempi. Jotkut tutkimukset hyväksytään CTCAE version 2 tallentaa haittatapahtumia, kun pitkittynyt QTc tunnistettiin kun QTc oli 0,48 s. Muut kokeet palveluksessa CTCAE version 3, jossa pitkään QTc tunnistettiin kun QTc oli 0,45 s. Entinen kriteeri on väljempi raportoitaessa QTc-ajan pitenemistä ja potilailla, joilla QTc välein vaihtelevat 0,45 s 0,48 s ei siis ole kirjattu, joiden haittavaikutuksena [16]. Jos kuitenkin poistaa tutkimuksissa käytetty CTCAE version 2 kriteerinä, paljon tietoja jäisi, vaikka voisimme saada suurempi esiintyvyys ja RR. Mitä kriteerit korkealaatuisesta QT-ajan pidentymiseen on 2 versiota, ne ovat samankaltaisia, koska niiden kliiniseen vakavuuteen (eli ne vaativat hoitoa tai olla kohtalokkaat seuraukset).

Olemme vain arvioinut riskin QTc-ajan pidentymisen kanssa vandetanib (300 mg /d) tässä tutkimuksessa. Riski muissa annoksina tai yhdessä muiden syöpälääkkeiden ei arvioitu. Lääkärin tulee huolellisesti tulkita näitä tuloksia, kun niitä sovelletaan niitä kliinisessä käytössä.

Yhteenvetona tämä tutkimus on osoittanut, että vandetanib liittyy merkittävästi lisätä riskiä sairastua QTc-ajan pitenemistä. Ilmaantuvuus korkealaatuisesta QT-ajan pidentymiseen vaihtelee kilpirauhassyöpä potilaille, jotka tarvitsevat pidemmän hoidon kesto ja potilailla, joilla on ei-kilpirauhasen pahanlaatuisten kasvainten, jotka tarvitsevat lyhyemmän hoitojakson aikana. Pitkittynyt QTc ja muut sydän- sivuvaikutukset vandetanib vaativat perusteellista markkinoille saattamisen jälkeinen seuranta ja raportointi.