Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoitteet

Companion koiria, joissa on luonnollisesti syöpä toimii tärkeänä suuri eläinmallin translaatiotutkimuksen koska niillä vahva yhtäläisyyksiä ihmisen syövissä. Tässä tutkimuksessa selvitettiin pitkään verenkierrossa liposomaalinen-jodia varjoaine (Liposomaalisen-I) tietokonetomografia (CT) kiinteiden kasvainten seurakoira, joissa on luonnollisesti syöpä.

Materiaalit ja menetelmät

institutionaalinen eläin eettisten toimikuntien hyväksyi tutkimuksen ja kirjallinen suostumus saatiin kaikille omistajille. Kolmetoista koirat (keski-ikä 10,1 vuotta), joilla on erilaisia ​​massoja kuten ensisijainen ja metastaattinen maksakasvaimia, sarkoomat, rintasyöpä ja keuhkojen kasvaimet, otettiin tutkimukseen. CT kuvantaminen tehtiin valmiiksi kontrastin ja 15 minuutin ja 24 tunnin kuluttua laskimoon Liposomaalisen-I (275 mg /kg jodi annos). Tavanomainen varjoainetehosteisiin CT kuvantaminen suoritettiin osajoukko koiria, 90 minuuttia ennen antoa Liposomaalisen-I. Histologiset tai cytologic diagnoosi saatiin jokaiselle koiralle ennen sisääntuloa tutkimukseen.

Tulokset

Liposomaalisen-I aiheutti merkittäviä (p 0,05) lisälaite ja yhtenäinen samentumia verisuonten osaston. Non-munuaisten, Retikuloentoteliaalinen systeeminen puhdistuma varjoainetta osoitettiin. Liposomaalinen-Mahdollistin visualisointi ensisijainen ja metastaattisen maksan kasvaimet. Sub-cm kokoinen maksaleesioiden selvästi esiintyi seuraavia palveluita parannettu verrattuna ympäröivään terveeseen parenchyma parannettu vaurio conspicuity jälkeisessä 24 tunnin scan. Suuri maksakasvain ( 1 cm) osoitti heterogeenisen rakenteen sisäisen kasvaimen signaalin näkyvästi korkeamman signaalin laatua jälkeisellä 24 tunnin kohdalla. Maksanulkoisen, extra-pernan kasvaimia, mukaan lukien histiosyyttistä sarkooma, anaplastic sarkooma, rintasyöpä ja keuhkojen kasvaimet, visualisoitiin heterogeenisen parannuksen kuvio jälkeisessä 24 tunnin scan.

Johtopäätökset

pitkään verenkierrossa liposomaalinen-jodia varjoaine käytössä pitkäaikainen visualisointi pienten ja suurten kasvainten seurakoira luonnossa kasvavien syöpä. Tutkimuksessa takaa tulevan työn arvioida herkkyys ja spesifisyys Liposomaalisen-I agentti erilaisten luonnossa esiintyvien koirien kasvaimia.

Citation: Ghaghada KB, Sato AF, Starosolski ZA, Berg J, Vail DM (2016 ) Tietokonetomografia kuvantaminen kiinteitä kasvaimia käyttäminen liposomimuoto-Jodi Contrast Agent Companion Koirat luonnossa kasvavien Cancer. PLoS ONE 11 (3): e0152718. doi: 10,1371 /journal.pone.0152718

Editor: Bing Xu, Brandeis University, Yhdysvallat |

vastaanotettu: 12 tammikuu 2016; Hyväksytty 17. maaliskuuta 2016 Julkaistu: 31 maaliskuu 2016

Copyright: © 2016 Ghaghada et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: tutkimusta tukivat tutkimuksen apurahan Marval Pharma Oy rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: aikaan tutkimuksen KBG tukivat tutkimuksen apurahan Marval Pharma Ltd. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One politiikkaa tietojen jakamista ja materiaalit. Loput kirjoittajat ovat ole kilpailevia intressejä julistaa.

Johdanto

Koska helppous ja alhaiset kustannukset, varjoainetehosteisiin CT (CECT) kuvantaminen on tärkeä rooli hallinnassa ihmissyöpäpotilaat. Varjoaineet, joita käytetään TT-kuvantamisen ovat erittäin vesiliukoisia, jodia, alhaisen molekyylipainon orgaanisia molekyylejä, joissa on nopeasti munuaisten clearing farmakokinetiikkaan. Lyhyen puoliintumisaika veressä näiden aineiden edellyttää bolusantaminen väkevää liuosta, synkronoitu CT kuvantaminen helpottamiseksi Optimaalinen tehostuminen sisällä tilavuudessa, hankintaan diagnostiset kuvat. Bolus hallinto yhdistettynä heterogeeninen ja nopea varjoainetta virtausdynamiikkaa usein haasteita diagnostiikassa pahanlaatuisten vaurioiden [1-3]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että CT on pienempi herkkyys kuin magneettikuvaus (MRI) ja positroniemissiotomografia (PET) diagnosoinnissa maksaleesioiden [3,4]. Lisäksi kontrasti aiheuttama nefropatia on edelleen ongelmana erityisesti vanhempien ja syöpäpotilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta [5,6].

Liposomaalisen varjoaineilla on tutkittu käytettäväksi erilaisten kuvantamislaitteiden [7- 9]. CT varjoaineita, kapselointi tavanomaisten jodia molekyylien ytimen sisällä sisätilojen liposomien tulosten muuttuneessa biologiseen jakautumiseen ja farmakokinetiikkaa [10-12]. Sen sijaan tyypillinen munuaispuhdistumaa, liposomaalinen varjoaineet systeemisesti tyhjennetään kautta ottoa retikuloendoteliaalijärjestelmä (RES). Pintamodifiointi hydrofiilisen polymeerin, kuten polyetyleeniglykolin (PEG), lisää veren-viipymäaika liposomit [13]. Nämä ominaisuudet tekevät pitkään verenkierrossa liposomaalinen-jodi houkuttelevia käytettäväksi CT varjoainetta koska sen pysyvyys veressä allas tekee tarpeettomaksi tarkka ajoitus kontrasti injektio skannauksen aikana ja sen ei-munuaispuhdistuman kautta RES voi pienentyä nefrotoksisuutta. Lisäksi niiden kyky ekstravasoitumaan ja kerääntyä kiinteitä kasvaimia, osittain johtuen tehostetun läpäisevyyttä ja säilyttäminen (EPR) vaikutus on mahdollistanut tehoa tutkimuksia liposomaalisen varjoaine syövän kuvantamisessa, joista suurin osa toteutetaan jyrsijöiden ihmisen syövissä [14 ].

seurakoira kehittävät luonnossa esiintyviä syöpiä, jotka jakavat vahvoja yhtäläisyyksiä ihmisen syövissä ja niiden prekliinisissä mallintamistutkimukset tarjoaa ainutlaatuisen ja kliinisesti merkittävä mahdollisuus translaatiotutkimuksen [15,16]. Yhteydessä syövän kuvantamisessa, niiden käyttö mahdollistaa proof-of-concept tutkimukset uudenlaisten kuvantamisaineina /yksityiskohdista luonnossa esiintyviä kasvaimia. Se mahdollistaa myös tutkimusten kliinisesti merkittävää vammojen kokoa kliinisesti yhtä CT skannerit.

Tämän toteutettavuustutkimuksen oli suorittaa tutkimuksia pitkän kiertävän liposomaalinen-jodia varjoaine (Liposomaalisen-I) CT kuvantaminen kiinteiden kasvainten seurakoira luonnossa kasvavien syöpä. Tarkemmin sanottuna tässä tutkimuksessa pyrittiin ymmärtää signaalin laatua kaavoja visualisointiin ensisijaisen ja metastaattisen kiinteitä kasvaimia TT hankitut Liposomaalisen-I. Toissijainen tavoitteena oli selvittää varjoaineen ajalliset muutokset CT signaali suurten verisuonten rakenteet ja kohde-elimiin.

Materiaalit ja menetelmät

käyttö Asiakkaan omistamien eläinten hyväksyttiin Institutional Animal Care ja käyttö valiokunnat University of Wisconsin-Madison Tierärtzlichen ja Tufts Cummings School of Veterinary Medicine. Kirjallinen suostumus saatiin myös kaikkien omistajien.

varjoainetta

liposomaalinen-I valmistettiin kohti kuvatut aiemmin [17]. Lyhyesti, lipidiseos (150 mmol /l), joka koostuu 1,2-dipalmitoyyli-sn-glysero-3-fosfo- koliini (DPPC), kolesterolia ja 1,2-distearoyyli-sn-glysero-3-fosfoetanoliamiini-N – [metoksi (polyetyleeniglykoli) -2000] (DSPE- MPEG2000) on 56: 40: 4 moolisuhde liuotettiin etanoliin ~ 65 ° C: ssa. Etanolipi- lipidien liuos sammutettua kanssa jodiksanoli liuoksen (550 mg I /ml) ~ 65 ° C: ssa ja sen jälkeen peräkkäin suulakepuristettiin Lipex Thermoline suulakepuristimessa (Northern Lipids, Vancouver, Brittiläinen Kolumbia, Kanada) koon liposomien on ~ 140 nm . Saatu liuos diasuodatettiin käyttäen tangentiaalivirtaussuodatuksella moduuli (Spectrum Laboratories, CA) poistamiseksi vapaata jodiksanoli. Kokojakauma liposomien lopullisessa formulaatiossa määritettiin dynaamisella valonsironta (DLS). Jodiksanoli pitoisuus lopputuotteessa määritettiin käyttämällä HPLC-menetelmää. Tuote on valmistettu steriilinä, ready-to-use jousitus. Liposomien keskimääräinen koko lopullisessa formulaatiossa oli 135 ± 20 nm ja polydispersiteetti-indeksi oli alle 0,15. Yleinen jodi pitoisuus oli ~ 110 mg I /ml yli 95% jodiksanoli stabiilisti kapseloitu liposomeihin.

In vitro

säilyvyys vakautta tutkimukset osoittivat, että tuote oli stabiili vähintään vuoden.

Animal Studies

Koirat esitellä paikallisille toimielimille histologisesti tai sytologisesti vahvistettu massojen tahansa histologian ja missään vaiheessa olleet oikeutettuja merkintä. Diagnoosi tehtiin ultraääni-ohjattu Tru-cut histologiset tai 20 neulan-aspirate sytologia. Koirat, joilla oli ruumiinavaus tehtiin myös histologisen vahvistuksen kuvattavan vaurioita. Sub-set koirien meni leikkaukseen jälkeen lopullinen kuvaustilanteeseen, ja kaikki paljain epänormaaleja kudoksia tunnistettu joko leikkauksen tai TT, irrotettiin, kun se on mahdollista, tai koepala. Koska tutkimus edistyi, etusija annettiin tapausten ollut aiemmin tai diagnosoitu primaarinen tai metastaattinen maksakasvain. Koiria tuli olla riittävä elintoiminnot kuten osoitetaan täydellinen verenkuva ja seerumin biokemia profiilin. Koirat olivat myös oltava eläinlääkärin vertaileva Oncology Group (VCOG) yleinen kehitys arvosanan 0 (täysin aktiivinen, pystyy suorittamaan ennalta tauti taso) tai 1 (lievä velttous yli perustason; pienemmästä aktiivisuudesta pre-taudista tasolla, mutta pystyy toimia hyväksyttävä pET) [18]. Mikään koiria, jotka osallistuivat tähän tutkimukseen oli vakavasti vaarantua. Aikana hallinnon varjoainetta, koirat seurattiin sykettä, hengityksen ja verenpaineen. Fysikaaliset tutkimukset tehtiin seurannassa.

Liposomaalisen-I Kontrasti Antomenetelmä

Koirat annettiin Liposomaalisen-I klo jodi annoksella 275 mg /kg (2,5 ml /kg tilavuuteen annos). Jodi annos Tässä tutkimuksessa käytetyt on samanlainen kuin aikaisemmissa tutkimuksissa, suoritetaan pienissä eläinmalleissa, jotka ovat osoittaneet näkyvyyttä kiinteiden kasvainten [19,20]. Varjoainetta annettiin nukutetuille koirille välittömästi niiden ennalta kontrasti lähtötilanteeseen CT. Koska koirat ovat hyper-herkkä liposomipohjaisen Infuusioreaktioiden monivaiheinen infuusio protokolla oli luotu varten liposomaalisen varjoainetta. Anto suoritettiin hitaana infuusiona laskimoon käyttämällä infuusiopumppua nopeudella 0,2 ml /min ensimmäisen 5 minuutin infuusion aikana. Koska merkittäviä muutoksia verenpaineen (BP), sykkeen (HR), ja muita merkkejä haittavaikutuksia, annosnopeus oli kiihtynyt yli 1- 2 minuutin ajan infuusiona nopeudella 2 ml /min, joka jatkettiin 5 minuuttia ja sitten nostetaan 5 ml /min jäljellä infuusion. Koirilla kokee haittavaikutuksia, infuusio on hidastunut tai lyhytaikaisesti lopetetaan ja suonensisäisen nestehoitoa edelleen ennen jatkamista infuusio.

CT Imaging

Eläimet kuljetettiin eläinlääkärin keskeltä diagnostisen kuvantamisen osastolla. Kaikilla koirilla, kevyt kone yleisanestesian indusoitiin propofolia (4-6 mg /kg IV) ja ylläpidetään isofluraani inhalaatioanestesiaa johdolla anestesian palveluja kukin toimielin.

Imaging tutkimukset suoritettiin 16-slice ja 64-siivu MDCT skannerit (Aquilion-16, Toshiba Medical Systems, Tustin, CA, Discovery CT750HD, GE Healthcare, Little Chalfont, UK). Koirat jaettiin kahteen ryhmään. Koirat ryhmän 1 (N = 9) oli kuvattu käyttäen Liposomaalisen-I vain. Ryhmä 2 koiraa (N = 4) kuvannettiin käyttämällä tavanomaista varjoainetta, joheksoli, ja käyttämällä sitten Liposomaalisen-I, kunkin osa-tutkimuksessa erotettu vähintään 90 minuuttia. Seitsemässä yhdeksästä ryhmän 1 koirat, ennalta kontrastin perustason scan osti, minkä jälkeen annetaan Liposomaalisen-I. Post-kontrasti skannaukset hankittiin 15 minuuttia ja 24 tunnin kuluttua Liposomaalisen-I antoa. Loput kaksi koiraa sai vain jälkeisen 24 tunnin scan. Nämä kaksi koiraa olivat hereillä antamisen Liposomaalisen-I varjoaine.

Vertaileva kuvantaminen Tutkimus tehtiin neljässä ryhmässä 2 koiraa. Anestesian, jokaisen koiran tehtiin ennalta kontrastin lähtötilanteesta scan seuraa triple-vaihe perinteisen CECT scan. Tavanomaiset CECT skannaukset hankittiin kohti vakiona in-house-protokollaa. Lyhyesti, kukin koira sai suonensisäisen bolusinjektion joheksolia (Omnipaque ™ – 300 mg I /ml, GE Healthcare, Little Chalfont, UK,) annoksena 2,2 ml /kg (660 mg I /kg) nopeudella 5 ml /s. Yhdeksänkymmentä minuutin pesujakso havaittiin päätyttyä tavanomaisen CECT helpottamiseksi systeeminen puhdistuma joheksolia. Sen jälkeen Liposomaalinen-I annettiin ja post kontrasti skannaa hankittiin 15 minuuttia ja 24 tunnin kuluttua Liposomaalisen-I antoa.

Pre-kontrastin ja Liposomaalisen-I-tehostetun TT hankittiin 120 kVp seuraavilla asetuksilla: putki nykyinen: 100-400 mA; leikkeen paksuus: 0,625-1,25 mm. Kaikki kuvat rekonstruoitiin käyttämällä tavallista ydin löytyy tomografiin.

Kuva ja data-analyysin

eläinlääkärin radiologi tarkastelivat CT-kuvia (A.F.S 15 vuoden kokemus). Ryhmässä 1 koirilla, kvantitatiivinen analyysi CT-kuvia suoritettiin OsiriX (versio 5.8.5 64-bittinen, Pixmeo, Bernex, Sveitsi) (Z.A.S 4 vuoden kokemus). Pyöreä kiinnostavia alueita vedettiin suurten verisuonten (laskeva aortta, alaonttolaskimo ja porttilaskimon), maksa, perna, munuainen cortex, virtsarakon ja lihasten (erector ojentajalihakset). Kunkin elimen /verisuoni, kolme ROI piirrettiin erilaisia ​​kuvia. Tulokset esitetään keskiarvona CT signaali (in Hounsfield Units, HU) ja keskihajonta. Mean verisuonten CT signaali määritettiin keskiarvona CT-signaalin laskevassa aortta, alaonttolaskimo ja porttilaskimon.

Tilastollinen analyysi

Kruskal-Wallisin testiä käytettiin tilastolliseen analyysiin signaalin lisälaite eri elimissä. Laitepari t-testiä sovellettiin pareittain ryhmän vertailua signaalin laatua eri ajankohtina. P-arvot 0.05 oikaistuna Bonferroni korjaus katsottiin osoittavan tilastollisesti merkitsevä ero.

Tulokset

yhteensä 13 koiraa rekrytoitiin tutkimukseen. Keski-ikä oli 10,1 vuotta (vaihteluväli 4-15 vuotta) ja keskimääräinen kehon paino oli 30,2 kg (vaihteluväli 23,1-36,6 kg). Diagnoosit kaikki tapaukset on esitetty taulukossa 1. liposomaalisen-I johti tilastollisesti merkitsevä (p 0,05) ja yhtenäinen signaali parannusta valtimoiden ja laskimoiden järjestelmä (kuvio 1A). Mean verisuonten CT signaali nousi ~ 36 HU ennalta toisin ~ 130 HU 15 minuutin kuluttua Liposomaalisen-I antoa, jota seuraa vähittäisestä laskusta ~ 91 HU klo 24 tunnin aikana. Asteittainen rappeutuminen verisuonten CT signaali rinnastuvat nousu CT-signaalin maksassa ja pernassa, ensisijainen elimet systeeminen puhdistuma liposomaalisen aineita (kuvio 1 B). Puuttuminen tilastollisesti merkitsevä signaalin laatua (p 0,05) munuaisissa (cortex) ja virtsarakon esimerkkinä

in vivo

vakauden pitkä verenkierrossa aine ja sen ei-munuaisten systeemipuhdistuma (kuvio 1 C). Maksassa, maksan verisuoniston ilmestyi hyper-parannettu suhteessa maksaparenkyymi jälkeisellä 15 min scan (S1A kuvio). Jälkeisessä 24 h scan, maksan verisuoniston näytti iso- hypo- tehostetun johtuen suhteellisen korkea CT signaalin maksaparenkyymi. Homogeenisen signaalin laatua maksan parenchyma, sekä jälkeisessä 15 min ja post-24 h kuvia, näytti olevan kuvantamisen ominaisuus normaalia ottoa maksaan Liposomaalisen-I.

(A) Vascular CT signaali määritettiin laskevassa aortassa (tiedot Ao), alaonttolaskimo (IVC) ja porttilaskimon (PV). (B) TT-signaali määritettiin maksan ja pernan, ensisijainen elimet systeemipuhdistuma Liposomaalisen-I, (C) TT-signaali mitattiin myös munuaisissa (cortex), virtsarakon ja lihasten (erector ojentajalihakset). CT signaali mittaukset määritettiin kuva saadaan 120 kVp. Mittaukset tehtiin valmiiksi kontrastin ja sitten 15 minuuttia ja 24 tuntia antamisen jälkeen Liposomaalisen-I. Annos Liposomaalisen-I annettiin oli 275 mg I /kg. Merkittäviä eroja havaittiin CT signaali mitataan kunakin ajankohtana kaikkien ROI: kuviossa 1A ja 1B (p 0,05). Kuviossa 1A, CT signaali mitattiin eri verisuonirakenteisiin kulloinkin eivät olleet merkittävästi erilaiset. Kuviossa 1C, CT signaali munuaisissa, virtsarakossa ja lihasten mitataan kunakin ajankohtana ei ollut merkitsevästi erilainen (p 0,05).

Useita kasvaimia tyyppejä tutkittiin olevassa tutkimuksessa (Pöytä 1). Muutamia tapauksia kasvaintyypeille visualisoidaan Liposomaalisen-I on esitetty alla. Edustavia CT kuvia muissa elimissä, sekä ei-kasvain patologioiden ilmenneet tutkimuksessa (pernan hematooma, pernan nodulaarinen hyperplasia ja myelolipoma) esitetään S1 kuvassa. Liposomaalinen-Mahdollistin visualisointi pienten ja suurten ensisijainen maksakasvaimia (kuvio 2). Pieni, sub-cm kokoinen maksasolusyövän (HCC) leesiot törkeästi esiintyi hypo-parannettu, suhteessa viereisiin parenchyma jälkeisissä 15 min ja post-24 h Liposomaalisen-I CECT kuvia. Vertailun vuoksi pieni HCC kasvaimia esiintyi myös hypo-parannettu vuonna joheksolilla CECT kuvia. Suuri HCC kasvaimia osoitti heterogeenisen sisäisen kasvaimen rakenteessa signaalin laatua on Liposomaalisen-I CECT kuvia. Sisäisen kasvaimen signaalin laatua esiintyi voimakkaampi jälkeisessä 24 h Liposomaalisen-I kuvaa kuin jälkeisessä 15 min kuvia. Sen sijaan normaalin maksaparenkyymi osoitti homogeenisen kuvion signaalin laatua. Liposomaalinen-I mahdollisti myös visualisoinnin metastasoituneen maksakasvaimien (kuvio 3). Metastaattisen leesioita ilmeni seuraavia palveluita parannettu suhteessa ympäröivään terveeseen parenchyma. Vauriot niin pieni kuin 5 mm näkyivät skannaa hankittu 15 minuuttia ja 24 tuntia sen jälkeen Liposomaalisen-I antoa. Vauriot entistä näkyvästi jälkeisessä 24 h kuvat johtui kontrastia vaurio ja ympäröivän normaalin parenchyma. Verrattuna kasvaimia, verenpurkaumia osoitti selvästi erilainen parannus kuvion alueilla erittäin korkea signaalin intensiteetin, klo 24 tunnin aikapisteen (S1B kuvio).

Axial CT-kuvia, joissa näytetään kuvantamisen aikapisteen visualisointiin hepatosellulaarinen karsinooman kuva saadaan annostelun jälkeen 275 mg I /kg Liposomaalisen-I. Kuvat on esitetty pieni (0,5 cm, ylärivi, valkoiset nuolet) ja suuri (12,5 cm, alin rivi) osalta HCC. Vertailun vuoksi viivästynyt kuvat hankittiin käyttämällä tavanomaista varjoainetta, joheksoli 660 mg I /kg. 90 min varoaikaa ei havaittu tavanomaisen CECT ja liposomaalisen-I. (WL /WW: 40/350).

Axial CT-kuvia, joissa näytetään jälkeisen Liposomaalisen-I kuvantamisen ajankohtana visualisointiin metastaattisen maksan hemangiosarkoooma (valkoiset nuolet). 0,5 cm: n (ylärivi) ja 1 cm: n (alarivi) vauriot paremmin visualisoidaan jälkeisen 24 tunnin kuvien lisääntyneen maksaan ottoa varjoainetta. (WL /WW: 40/350).

pernan hemangiosarkoomiksi, aggressiivinen kasvain tyyppiä, jota yleisesti diagnosoitu myöhäisvaiheen koirilla, myös visualisoitiin käyttäen Liposomaalinen-I (kuvio 4). Vauriot oli samanlainen ulkonäkö jälkeisessä 15 min ja post-24 h kuvia, jotka osoittavat heterogeeninen signaalin laatua kuvio. Suuri sisäinen kasvaimen alueilla, viittaavia avascularized kudosta, esiintyi seuraavia palveluita parannettu sekä ajankohtina jälkeisessä Liposomaalisen-I skannaa. Jälkeinen 24 h Liposomaalisen-I scan osoitti suuremman vaihtelun sisäisessä kasvaimen signaalin intensiteetin verrattuna jälkeisen 15 minuutin skannauksen, osoittaa multifokaalinen patologian ja alueellinen vaihtelu kasvaimen verisuonten läpäisevyyttä liposo- varjoainetta. Kaksi koiraa esittelyyn pernan nodulaarinen hyperplasia (S1C kuvio). Leesio esiintyi seuraavia palveluita parannettu jälkeisessä 15 min scan ja post-24 scan. Mielenkiintoista, pyöreä vanteen korkean CT signaali havaittiin jälkeisessä 24h kuvia. Pernan myelolipoma, havaittiin yksi koirista, oli samanlainen signaalin laatua jakaumaa kuin pernan nodulaarinen hyperplasia (S1D kuvio). Kasvaimet ei-RES-elimet osoitti eri tilassa vaurion näkyvyyttä. Histiosyyttistä sarkooma osoitti sisäisen kasvaimen signaalin laatua jälkeisessä 24 h Liposomaalisen-I tarkistaa vain (Kuva 5). Ei ole todisteita signaalin laatua havaittiin, kohdealueen, jälkeisessä 15 min Liposomaalisen-I skannata. Samanlainen ajallinen malli signaalin laatua havaittiin koira, joilla oli anaplastinen luun sarkooma distaalisessa säde (Kuva 6). Liposomaalinen-I mahdollisti myös visualisoinnin monimutkaisten ductular karsinooma (Kuva 7). Heterogeeninen signaalin laatua malli havaittiin jälkeisessä 15 min Liposomaalisen-I kuvaa. Kasvaimeen liittyviä alukset olivat nähtävissä myös jälkeisessä 15 min scan. Multi-fokuspisteitä voimakkaan signaalin laatua havaittiin jälkeisessä 24 h Liposomaalisen-I skannata, osoittaa läpäisevä sisäisten kasvainten verisuonistossa. Useat koirista esittelyyn metastaattisen keuhkosyövän massoja. Samanlainen muita RES kasvaimia, keuhkojen vauriot osoitti usean fokuspisteitä of signaalin laatua (S1E kuvio).

Coronal kuvat osoittavat muutoksia CT-signaalin ja lisälaite malli pernan hemangiosarkoooma 15 minuuttia ja 24 tuntia antamisen jälkeen Liposomaalisen-I. (WL /WW: 40/350).

Sagittaalinen kuvat osoittavat muutoksia CT-signaalin ja lisälaite kuvio on histiosyyttistä sarkooma (valkoinen nuoli) ennen ja jälkeen liposomaalisen-I. Pehmytkudoksen lisälaite vieressä lonkkamaljakko näkyy jälkeisen 24 tunnin vain kuva (nuoli). (WL /WW: 40/350).

Sagittaalinen poikkileikkaus (ylärivi) ja 3D-volyymin-sulatettu (alin rivi) kuvat osoittavat muutokset CT-signaalin ja lisälaite kuvio on oikeassa distaalisessa radial anaplastisen luun sarkooma. Jälkeinen 24 h kuvat osoittavat suuremman alueen signaalin laatua osoittaa kertymistä Liposomaalisen-I sisällä kasvainkudoksen. (WL /WW: 40/350).

Ylärivi-Aksiaalinen kuvat osoittavat muutoksia CT-signaalin ja lisälaite kuvio monimutkaisessa ductular karsinooma (valkoinen nuoli). Distinct fokuspisteitä hyper-intensiivistä CT signaali osoitetaan sisällä kasvainkudoksen jälkeisessä 24 h kuva. Alarivi-maksimi-intensiteetin projektio (MIP) kuva ja 3D-volyymin-toistetun kuvan, syntyvät jälkeisestä 15 minuutin kuvia, jotka osoittavat kasvaimeen liittyvää mutkikkaita alusta. (WL /WW: 40/350).

Yhdeksällä kolmestatoista koirien kärsi akuutista Infuusioreaktioiden on kliinisesti mitattavissa muutoksia havaitaan välittömästi alkaessa Liposomaalisen-I antoa. Reaktiot yleensä kesti 5-10 min fysiologisia ilmenemismuotoja reaktioita koostuu lievä tai kohtalainen ohimenevä verenpaineen lasku ja samanaikainen kasvu syke (S1F kuvio). Kaksi koiraa, joka oli vain jälkeistä 24 h Liposomaalisen-I skannata, olivat hereillä aikana hallinnon varjoainetta. Ei havaintoja pahoinvointia tai oksentelua havaittiin näillä koirilla. Mikään muu haittatapahtumia johtuvan liposomaalisen-I nähtiin missään koiria. Suurin osa koirista palasi kotiin seuraava CT ja leikkauksen. Vaikka ei kuulu nykyisen tutkimuksen, osajoukko koirien (N = 4) koki kliinisen veren kemia (CBC) ja biokemian analyysi 1 viikon 2 kuukautta Liposomaalisen-I antoa ilman merkittäviä havaintoja.

Keskustelu

Tutkimukset ovat osoittaneet, että koirat ja ihmiset jakavat useita ominaisuuksia syövän taudin alkamisen ja etenemisen [21]. Käyttö seurakoira siis mahdollistaa tutkimuksen luonnon spontaanisti esiintyviä kasvaimia kliinisesti relevantti vammojen kokoa on koko vartalon tomografiin laitteiston asennuksen ja skannata protokollia, joita rutiininomaisesti kliinisessä käytössä. Tässä toteutettavuustutkimuksen, stereokuva Liposomaalisen-I tutkittiin seurakoira kanssa spontaanisti esiintyviä kasvaimia. Liposomaalinen-I aktivoitu visualisointi erilaisia ​​pahanlaatuisia leesioita signaalin laatua malleja, jotka vaihtelivat riippuen vaurion koosta ja sijainnista. Lisäksi pitkä verenkierrossa omaisuus Liposomaalisen-I johti yhtenäinen ja pysyvä signaalin laatua johtojärjestelmän asteittaiseen systeeminen puhdistuma agentti kautta maksaan ja pernaan.

CT kuvantaminen tehtiin 15 minuuttia ja 24 tunnin kuluttua Liposomaalisen-I antoa määrittää signaalin vaimeneminen aikana varhaisen vaiheen ja viivästyneen vaiheen agentin puoliintumisaika veressä. Vaikka verisuonten CT signaali aikana varhaisen vaiheen kuvantaminen oli riippuvainen annettiin jodin annoksesta ja kiertävän verimäärän aikana viivästyneen vaiheen kuvantaminen, se oli riippuvainen Liposomaalisen-I RES kertymävakio ja ero ekstravasaatio ja kerääntyminen kasvainkudoksessa. Verisuonten CT signaali jälkeisessä 15 min kuvien oli kuitenkin pienempi verrattuna perinteiseen CECT scan. Alempi CT signaali on seurausta pienemmistä jodi annos annettiin Liposomaalinen-I (275 mg I /kg) verrattuna tavanomaiseen CECT (660 mg I /kg) ja laimennus Liposomaalisen-I verisuonistosta aikana vakaassa tilassa kuvantaminen. Maksassa, maksan alukset ilmestyi hyper-parannettu jälkeisessä 15 min kuvia, kun taas, ne näyttivät iso- hypo- tehostetun jälkeisessä 24 h kuvia. Vaihtelua kontrasti maksan verisuoniston ja maksaparenkyymi jälkeisessä 24 h kuvat voidaan katsoa johtuvan eläinten välisiä eroja RES oton Liposomaalisen-I.

Perinteisiin varjoainetta, joka on nopea pesu- in /pese-out kasvain kinetiikka, liposomit vähitellen ekstravasoitumaan, läpäisevän kasvaimen verisuoniston ja kerääntyä kasvaimia, ilmiö tunnetaan parannettu läpäisy ja säilyttäminen (EPR) [22]. Sisäinen kasvaimen kuljetus liposomien ensisijaisesti tapahtuu rajoitettu konvektiivisen prosessi ja edelleen haittaavat korkeat Kudosneste paineet [23,24]. Signaali parantaminen kuviot tuumorileesioissa vaihdella riippuen niiden sijainnista ja koosta. Maksassa, suuri ensisijainen kasvaimia esiintyi seuraavia palveluita parannettu verrattuna normaaliin maksaparenkyymi aikana varhaisen vaiheen kuvantaminen. In viivästyneen vaiheessa skannaa, vauriot näkyivät johtuen heterogeeninen signaalin laatua kuvio sisällä kasvain; päinvastoin, normaali maksa homogeenisesti samennettu. Koska Liposomeja-I elää pääasiassa veressä osastoon, heterogeeninen rakenteessa signaalin laatua jälkeisessä 15 min skannaus päättelee paikkatietojen vaihtelua kasvaimen perfuusio. Aikana viivästyneen vaiheen kuvantaminen, heterogeeninen lisälaite malli on todennäköisesti seurausta alueellista vaihtelua kasvaimen astiassa läpäisevyyttä. Lisäksi sisäisen kasvaimen signaalin laatua esiintyi voimakkaampi jälkeisessä 24 h kuvia kuin jälkeisessä 15 min kuvia, ominaisuus, jota voidaan katsoa johtuvan ekstravasaation ja sisäisen kasvaimen säilyttäminen liposomaalisen hiukkasia. Pieni pahanlaatuisia leesioita ( 1 cm) esiintyi seuraavia palveluita parannettu aikana varhaisen vaiheen kuvantaminen, mikä johtuu todennäköisesti perfuusio eroista kasvainkudoksen ja normaalin parenchyma. Nämä vauriot pysyi hypo-parannettu viivästyneiden-vaihe kuvantaminen; kuitenkin, vaurio conspicuity oli parani kasvaneen kontrastia normaalin parenchyma ja kasvainkudoksen. Vaikka pieni leesiokokoon poissuljettu sisäisen kasvaimen arviointi signaalin laatua, säilyttäminen liposomaalinen varjoainetta sisällä metastaattinen vaurio ei voida sulkea pois [25,26]. Arviointi vaurio näkyvyyttä ei voitu tutkia yli 24 tuntia, koska protokolla rajoituksia; kuitenkin, vauriot ovat todennäköisesti olemaan näkyvissä useita päiviä johtuen hitaasta puhdistumaan Liposomaalisen-I kasvaimia ja RES-elimet. Pitkäaikainen visualisointi vaurioita voi suuresti tukea CT kuvaohjatut koepala ja kasvainten, erityisesti maksakasvaimien jotka ovat huono samentumista ominaisuuksia. Syövän kuvantaminen, käyttö Liposomaalisen-I eliminoi vaihtelevuuden ympäröivän boluksen nopeus ja optimaalisen skannauksen ajoitus, jolloin visualisointi vaurioita tiukasti perustuu niiden luontainen arkkitehtuuri.

liposomipohjaisen CT varjoaineita on tutkittu kliinisissä käännös [10,27]. Kuitenkin valinta lipidikoostumuksen (käyttö varatut lipidit), karkeita hiukkasia ja nopea systeeminen puhdistuma (puuttumisen vuoksi PEG-polymeeri pinnoitteen ja /tai karkeita hiukkasia) esitetään turvallisuussyistä. Lisäksi useat muut lupaavia nanohiukkasten perustuva CT aineet ovat parhaillaan prekliinisen kehityksen [14,28-31]. Vaikka liposomaalinen-käytin tässä tutkimuksessa käsitellään joitakin edellä mainitut rajoitukset, yksityiskohtaiset turvallisuus- ja toksikologisia tutkimuksia tarvitaan ymmärtää riskit tekijät ja mahdollinen kliininen käännös tämän edustaja. Äskettäin, Hansen et ai. arvioitiin hyödyllisyys Cu-64 liposomaalisen PET varjoainetta koetin EPR vaikutus, seurantaan sisäisen kasvaimen liposomiin kertymistä koirien kanssa spontaani syöpä [32]. Liposomaalinen-jodi varjoaine tässä kuvatut yhdistettynä suuri spatiaalinen resoluution CT kuvantaminen, voisi palvelee samaa tarkoitusta; mutta kontrastia herkkyys CT aine on todennäköisesti huonompi kuin PET vastine. Käynnissä edistysaskeleita CT skannerit ovat omiaan lisäämään kontrastia herkkyyttä kuitenkin tällaisia ​​menetelmiä tarvitaan lisätutkimuksia [33,34].

hitaana infuusiona protokollaa käytettiin hallinnon liposomaalisen-I minimoimiseksi vakavuutta välittömiä infuusioreaktioita. Erilaisia ​​eksogeenisten yhdisteiden, kuten liposomit ja tavanomaiset ioniset varjoaineet, tiedetään saavan aikaan välittömiä infuusioreaktioita [35-37]. Akuuttia infuusioreaktiot ilmenevät johtuen aktivointi komplementtisysteemiä, mikä johtaa tilapäiseen sydän- muutoksia, ilmiö tunnetaan komplementtiaktivaatioon liittyvät pseudoallergy (CARPA) [36]. Näitä reaktioita on laajasti tutkittu useiden lajien kuten koiria, joiden tiedetään olevan hyper-herkkä, ja lähestymistapoja lieventää näitä reaktioita on tutkittu, mukaan lukien käyttö hitaasti aluksi infuusionopeudella, pre-lääkitys käyttäen kortikosteroidien, anti -histamines, anti-C5a-vasta-aineiden ja lumelääkkeen liposomit [37,38]. Pre-kliinisissä tutkimuksissa, suoritetaan kliinisesti relevantti suuri eläinmalleissa, minimoimiseksi ja vakavuutta infuusioreaktioiden tarvitaan, koska riski Infuusioreaktioiden erityisesti vakavasti sairailla potilailla (sekä koirien ja ihmisten), kuten ne, joilla sydän- hätä , voivat aiheuttaa suuria riskejä. Lisäksi pitkä infuusio protokollan myös esittää haasteita kliinisissä käännös vuoksi merkittäviä muutoksia työnkulku.

Tutkimus on rajoituksia. Ensinnäkin pieni kohortin tutkimuksen kokoa esti kvantitatiivinen analyysi vaurion kuvantamisen.