Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Metabolinen oireyhtymä piirteet on tärkeä rooli kehityksessä paksusuolen syövän. Adipokines, avain metabolinen oireyhtymä cellular välittäjäaineita, kun epänormaali, voi aiheuttaa syövän syntymistä.

Menetelmät /Principal Havainnot

Sen tutkimiseksi, polymorfismit tärkeitä adipokines,

adiponectin

(

ADIPOQ

) ja sen reseptoreihin, joko yksin tai yhdessä ympäristötekijöiden, ovat sekaantuneet kolorektaalisyövässä, kaksivaiheista tapauskontrollitutkimuksessa tehtiin. Ensimmäisessä vaiheessa, arvioimme 24 tag yhden emäksen monimuotoisuus (tag SNP) poikki

ADIPOQ

ligandin ja kahden

ADIPOQ

reseptorit (

ADIPOR1

ja

ADIPOR2

) keskuudessa 470 tapausta ja 458 valvontaa. Yksi SNP lupaavia yhdistys sitten analysoitiin vaiheessa 2 keskuudessa 314 tapausta ja 355 valvontaa. Tutkimuksessamme

ADIPOQ

rs1063538 johdonmukaisesti liittyy lisääntynyt peräsuolen syövän riskiä, ​​jossa kerroinsuhde (OR) 1,94 (95% CI: 1,48-2,54) ja CC-genotyyppi verrattuna TT genotyyppi. Kahdessa tekijän geeni-ympäristö vuorovaikutus analyysit, rs1063538 esitteli merkittävä vuorovaikutus tupakointistatus, suvussa syövän ja alkoholin käyttö, jossa syrjäisimpien alueiden 4,52 (95% CI: 2,78-7,34), 3,18 (95% CI: 1,73-5,82) ja 1,97 (95% CI: 1,27-3,04) tupakoitsijoille, yksilöiden suvussa syöpää tai juovat sertin genotyyppi verrattuna tupakoimattomiin, yksilöille suvussa syöpää tai ei-juovat TT genotyypin, tässä järjestyksessä. Usea geeni ympäristön vuorovaikutukset analyysi osoitti merkittäviä yhteisvaikutuksia välillä

ADIPOQ

rs1063538,

ADIPOR1

rs1539355, tupakointi ja BMI. Yksilöt, joilla on yksi, kaksi ja vähintään kolme riskitekijöitä esitetään 1,18-kertainen (95% CI: 0,89-kertaiseksi 1,58-kertainen), 1,87-kertainen (95% CI: 1,38-kertainen to2.54-kertainen) ja 4,39-kertainen (95% CI: 2,75-kertaiseksi 7,01-kertaisesti) kasvoi peräsuolen syövän riski verrattuna niihin, jotka ilman riskitekijä, vastaavasti (

P

suuntaus 0,0001).

Johtopäätökset /merkitys

Tuloksemme viittaavat siihen, että variantit

ADIPOQ

voivat osaltaan lisätä peräsuolen syövän riskiä Kiinan ja tämä osuus voidaan modifioida ympäristötekijät, kuten tupakointi, suvussa syövän ja BMI.

Citation: Liu L, Zhong R, Wei S, Yin JY, Xiang H, Zou L, et al. (2011) Vuorovaikutus geneettisiä variantteja

Adiponectin

,

Adiponectin

Receptor 1 ja ympäristötekijät on paksusuolen syövän riskiä. PLoS ONE 6 (11): e27301. doi: 10,1371 /journal.pone.0027301

Editor: Takeo Yoshikawa, Rikagaku Kenkyushon Brain Science Institute, Japani

vastaanotettu: 05 heinäkuu 2011; Hyväksytty: 13 lokakuu 2011; Julkaistu: 07 marraskuu 2011

Copyright: © 2011 Liu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Natural Science Foundation of China [NSFC-30972534 NS, NSFC-81001275 ja 81171878 MX https://www.nsfc.gov.cn/Portal0/default124.htm] ja ohjelma New Century Excellent Talents in University [NCET-10-0388 MX https://www.edu.cn/]. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä on yksi suurin syy syöpään sairastuvuutta ja kuolleisuutta, osuus oli arviolta 1, 330, 000 uutta tapausta ja 608 000 syöpäkuolemista 2008 maailmanlaajuisesti [1]. Peräsuolen syöpä on ollut pitkään vallalla Länsi väestön ja sen arvioidaan aiheuttavan 142, 570 uutta tapausta ja 51 370 syöpäkuolemista Unite valtion vuonna 2010 [2]. Viime vuosikymmeninä, esiintyvyys paksusuolen syöpä kasvoi merkittävästi Kiinassa. Esimerkiksi kehittynyt alue Kiinassa, kuten Shanghai kokenut vuotuinen lisäys 4,2% peräsuolen syövän esiintyvyys, joka oli jopa huomattavasti suurempi kuin keskimääräinen kasvu 2% maailmanlaajuisesti aikana viimeisten kahdenkymmenen vuoden aikana [3].

Vaikka syy paksusuolen syövän ei ole täysin ymmärretty, epidemiologisten tutkimusten että Länsi ruokavalion ja käyttäytymismalleja, kuten runsaasti rasvaa, alhainen kuidun saanti ja puute liikunnan, olivat pääsyy lisääntyvä kolorektaalisyövän kehitysmaissa. Metabolinen oireyhtymä, seurauksena Länsi ruokavalion ja käyttäytymismallit ja ominaista lihavuus, insuliiniresistenssi ja kohonnut verenpaine, sittemmin osoitettiin edistää peräsuolen syövän riskiä [4], [5], [6]. Epidemiologiset tutkimukset ovat lisääntynyt riski paksusuolen syövän lihavilla yksilöiden verrattuna normaalipainoisilla yksilöiden [7], [8]. Samoin, markkereita insuliiniresistenssiä, kuten korkea liikkeeseen tasot C-peptidin ja insuliinin kaltaisen kasvutekijä-sitovan proteiinin 1 (IGFBP-1), jotka osoittivat, että suoraan liittyvän paksusuolen syövän riskiä [9], [10]. Samaan aikaan tehty havainto, että ekologinen korrelaatio adipokines erityksen häiriöt ja metabolisen oireyhtymän piirteitä, on poikinut useita epidemiologisia tutkimuksia yhdistyksen välisen tärkeän adipokines, erityisesti välillä adiponectin (ADIPOQ) ja sen reseptorit (ADIPORs) lihavuuden ja insuliiniresistenssin, joka osoittivat, että kiertävä ADIPOQ taso oli merkittävästi kielteisesti, kun taas ADIPORs taso oli positiivisesti, metabolisen oireyhtymän piirteitä [11], [12].

Koska yhdistyksen välillä metabolisen oireyhtymän piirteitä ja peräsuolen syövän riskiä ja avainroolia

ADIPOQ

ja sen reseptorin geenien lihavuuden kehittymiseen ja insuliiniresistenssin, kehittyvien kiinnostus keskittyi roolista

ADIPOQ

ja sen reseptorin geenien peräsuolen syövän synnyn. In vitro, ADIPOQ esitetty taipumus kasvun inhibitio ja apoptoosin induktio ja peräsuolen syövän solulinjoissa [13]. In vivo, hiiriä häiriöt seerumin ADIPOQ kehittyi suoliston kasvaimia [14]. Viime aikoina useita rivejä todisteita ovat osoittaneet käänteisen yhdistyksen välillä seerumin ADIPOQ ja peräsuolen syövän riskiä [15], [16], [17]. Prospektiivisessa, sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa, miesten korkeimmalla ADIPOQ viidennes havaittiin olevan 68% pienempi paksusuolen syövän riskiä verrattuna miesten alimpaan viidennekseen (suhteellinen riski [RR], 0,42; 95% luottamusväli [CI ], 0,23-0,78) [18]. Anticancer rooli ADIPOQ pääasiassa indusoitiin sen reseptorit, jotka on osoitettu tukahduttaa koolonsyöpäsolulinjoissa (mukaan lukien HCT116, HT29 ja LoVo) proliferaation kautta ADIPOR1- ja -R2-välitteisen 5′-AMP aktivoitujen proteiinikinaasi (AMPK) . Lisäksi pudotus on

ADIPORs

voisi helpottaa estävä vaikutus on ADIPOQ kasvuun koolonkarsinoomasoluissa [19]. Lisäksi, yliekspressio ADIPORs voi aktivoida peroksisomiproliferaattoreilla aktivoituvan reseptori-a (PPAR-a), joka on raportoitu olevan rooli estämisessä FAS ja aktivointi epidermaalisen kasvutekijän reseptorin perheen edistää syövän muodostumisen [20], [21 ]. Lisäksi viimeaikaiset epidemiologiset tutkimukset ovat myös havainneet kohonnut ilmentyminen ADIPORs peräsuolen karsinoomat kuin normaalissa gastrointestinaalisen kudoksen [22].

Useat polymorfismien

ADIPOQ

ja sen reseptorin geenien on osoitettu vaikuttavan näiden geenien ilmentymistä ja sen jälkeen syövän riskiä [23], [24], [25]. Kaklamani et ai. osoitti, että jotkut polymorfismia

ADIPOQ

ja sen reseptorin geenit liittyivät rintasyöpään [26], eturauhassyöpä [27] ja peräsuolen syöpä [28] riskin valkoihoinen. Tähän mennessä, nämä ovat olleet vähän tutkimuksia käsitellään rooli geneettisten varianttien

ADIPOQ

ja sen reseptorin geenien syöpäalttiutta tekijöitä Kiinan väestön. Siksi teimme kaksivaiheista tapauskontrollitutkimuksessa systeemisesti arvioida yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) on

ADIPOQ

ja sen reseptorin geenien ennustajana paksusuolisyövän riskin Kiinan väestön.

tulokset

ominaisuudet tutkimuspopulaation

taulukossa 1 luetellaan ominaisuudet sisältyviä yksilöitä kaksivaiheisessa tapauskontrollitutkimuksessa. Ei ollut merkittäviä eroja jakelussa iästä, sukupuolesta, alkoholin käyttö ja BMI tapausten ja kontrollien välillä kummassakaan vaiheessa. Mediaani-ikä oli 58 vuotta vanha (kvartiiliväli, 48-67 vuotta vanha) ja 56 vuotias (kvartiiliväli, 46-67 vuotta vanha) kontrolleilla ensimmäisessä ja toisessa vaiheessa vastaavasti verrattuna 58 yeas vanha (kvartiiliväli , 51-67 vuotta vanha) ja 59 yeas vanha (kvartiiliväli, 49-68 vuotta vanha) tapauksissa, vastaavasti. Enemmän tupakoitsijat havaittiin tapauksissa kuin verrokeilla (riskisuhde [OR] = 1,95, 95% CI: 1,56-2,45 yhdistetyssä analyysissä). Lisäksi enemmän tapauksia hallussaan suvussa syövän sekä tapausverrokkitutkimukset (OR = 1,78, 95% CI: 1,34-2,38 yhdistetyssä analyysissä).

liittyvät riskit yksittäisten SNP

Koska 2 SNP

ADIPOR1

ja 1 SNP

ADIPOR2

olivat epäonnistuneet suunnittelussa PCR-alukkeiden ensimmäisessä vaiheessa, yhteensä 24 tag SNP

ADIPOQ

ja sen reseptorin geenit analysoitiin ja siksi rajakohta on

P

arvo oli asetettu 0,002 monen vertailun ensimmäisessä vaiheessa. Kaikki SNP asennettu Hardyn-Weinbergin tasapainon keskuudessa valvontaa. Taajuus T alleelin oli 0,55 ja 0,54 valvonnan ensimmäisessä ja toisessa vaiheessa verrattuna 0,46 ja 0,46 tapauksissa, vastaavasti. Ensimmäisessä vaiheessa 1 mahdollisia yhteyksiä havaittiin (

P

0,001).

ADIPOQ

rs1063538 CC genotyyppi liittyy lisääntynyt peräsuolen syövän riskiä, ​​jossa OR = 1,94 (95% CI: 1,37-2,74) verrattuna TT genotyyppi. Validointitutkimuksessa (vaihe 2) rs1063538 liittyi myös kohonnut kolorektaalisyövän riski, jossa OR = 1,91 (95% CI: 1,23-2,95) SK vs. TT genotyyppi. Yhdistetty analyysi 2 tutkimukset osoittivat, että rs1063538 merkitsevästi liittyy lisääntynyt peräsuolen syövän riskiä. Yksilöt kuljettaa rs1063538 CC genotyyppi tai C-alleelin esitetään 1,94-kertainen (95% CI: 1,48-kertainen 2,54-kertainen) ja 1,79-kertainen (95% CI: 1,43-kertainen 2,25-kertaisesti) kasvoi peräsuolen syövän riski verrattuna niihin, joiden suorittaa TT-genotyyppi, vastaavasti (taulukko 2). Testata tilastollista meidän otoskoko, laskimme voima havaita OR = 1,90 ensimmäisessä virhe 0,002 in kaksipuolista testi käyttämällä esiintyvyys 0,55 (esiintyvyys T alleelin rs1063538 verrokeilla). Tulokset olivat seuraavat: yhdistelmätutkimusta, teho = 0,99; Stage 1, teho = 0,94; ja Stage 2, teho = 0,81. Tulokset ei-merkitsevä SNP näkyvät taulukossa S1.

Kahden tekijän geeni-ympäristö vuorovaikutus ja alaryhmäanalyyseissa

tutkia mahdollisuuksia vuorovaikutukset

ADIPOQ

rs1063538 ja BMI, tupakointi asema, alkoholin käyttö ja suvussa syöpä, suoritimme kahden tekijän geeni-ympäristö vuorovaikutus analyyseja Logistinen regressio yhdistetyssä väestöstä. Tulokset näkyvät taulukossa 3. Tupakointi kuljettavat CC-genotyyppi huomattavasti peräsuolen syövän riski verrattuna tupakoimattomiin kuljettaa TT genotyyppi, jossa OR = 4,52 (95% CI: 2,78-7,34). Yksilöiden suvussa syövän kätkeminen CC genotyyppi liittyi myös merkitsevästi lisääntynyt peräsuolen syöpäriskiä, ​​jossa OR = 3,18 (95% CI: 1,73-5,82) verrattuna yksilöille suvussa syövän kuljettaa TT genotyyppi. Alkoholin käyttäjille CC genotyyppi esitetään 1,97-kertainen (95% CI: 1,27-kertainen 3,04-kertaisesti) kasvoi peräsuolen syövän riski verrattuna ei juovat kuljettavat TT genotyyppi. Teimme myös ositettu analyysit

ADIPOQ

rs1063538 tutkia roolia polymorfismin eri alaryhmään väestöstä. Vuonna tupakoimattomia, CC-genotyyppi huomattavasti peräsuolen syövän riski, jossa OR = 1,74 (95% CI: 1,26-2,40) verrattuna TT genotyyppi. Yksilöt ilman suvussa syövän kätkeminen CC genotyyppi rs1063538 osoitti merkittävästi lisääntynyt riski peräsuolen syövän, jossa OR = 1,95 (95% CI: 1,44-2,65) verrattuna TT genotyyppi. Vuonna koskaan alkoholia käyttäjille, CC-genotyyppi huomattavasti peräsuolen syövän riski, jossa OR = 1,87 (95% CI: 1,35-2,58) verrattuna TT genotyyppi. Lisäksi alaryhmässä BMI 25 kg /m

2, yksilöiden CC genotyyppi rs1063538 merkitsevästi liittyy lisääntynyt peräsuolen syövän riskiä, ​​jossa OR = 2,05 (95% CI: 1,45-2,90) verrattuna yksilöiden kuljettavat TT genotyyppi (taulukko 4).

Multifactor geeni-ympäristö viestinvälityksen Luokittelu ja regressio Trees

Käytimme tiedot ensimmäisessä vaiheessa laajalti tutkia mahdollisuuksia geeni-ympäristö vuorovaikutuksia käyttämällä Luokittelu ja regressio Trees (CART). Korissa analyysissä alkuperäisen split juuren solmun tupakointi asema, ja joskus tupakoitsijoita oli paljon suurempi syöpä esiintyvyys kuin tupakoimattomia (

P

0,05), mikä viittaa siihen, että tupakointi oli voimakkain tekijä peräsuolen syöpäalttiutta. Edelleen tarkastus luokittelu puurakenteen osoittivat johdonmukaisesti

ADIPOQ

rs1063538 oli voimakkain split riippumatta tupakoinnista. Yhdistelmä koskaan tupakoinnin ja rs1063538 CC-genotyyppi, osoitti suurinta paksusuolen syövän riskiä, ​​jossa on 82,4% potilaan tasolla, kun taas yhdistelmä koskaan tupakoinnin ja rs1063538 T-alleelin esitteli alin paksusuolen syövän riskiä, ​​jossa on 41,4% potilaan korko. Yhä tupakoitsijat kuljettaa rs1063538 T-alleelin,

ADIPOR1

rs1539355 oli voimakkain vaikutus liittyy tekijä, ja yhdistelmä koskaan tupakointi, rs1063538 T-alleeli rs1539355 G-alleelin näytteillä toiseksi korkein paksusuolen syövän riskiä, ​​jossa on 66,7% potilaan korko. Vuonna tupakoimattomia kuljettavat

ADIPOQ

rs1063538 CC-genotyyppi, BMI oli vahvin vaikutus liittyy tekijä, ja yhdistelmä ei tupakointi, rs1063538 CC genotyyppi ja ei-ylipainoisia esitteli 52,4% potilaan korko (kuvio 1). (Receiver ominaiskäyrän [ROC] käyrä on 10-kertainen rajat validointi CART analyysiä palvelee Kuva S1. AUC-arvo oli 0,62, sen 95% CI: 0,59-0,66,

P

0,0001). Verrattuna yksilöille riskitekijä, yksilöiden kuljettaa 1, 2 ja vähintään 3 riskitekijöihin näytteillä gradientilla lisääntynyt peräsuolen syövän riskiä syrjäisimpien alueiden 1,18 (95% CI: 0,89-1,58), 1,87 (95% CI: 1,38-2,54) ja 4,39 (95% CI: 2,75-7,01), vastaavasti (taulukko 5).

keskustelu

Tässä tutkimuksessa arvioidaan järjestelmällisesti yhdistyksen joukon välillä polymorfismien

ADIPOQ

ja sen reseptorin geenien ja peräsuolen syöpä. Keskeinen havainto oli merkittävä yhdistys polymorfismin

ADIPOQ

(rs1063538) ja lisääntynyt peräsuolen syövän riskiä. Lisäksi peräsuolen syövän synnyn rooli

ADIPOQ

rs1063538 muutettiin ympäristötekijät, kuten tupakointi, suvussa syöpä, alkoholin käyttö ja BMI, ja yhdistetty vaikutus useita mahdollisia tekijöitä, kuten tupakointi,

ADIPOQ

rs1063538, BMI ja

ADIPOR1

rs1539355, havaittiin merkittävä annos vaikutus geeni-ympäristö tutkimukseksi.

meidän tärkein vaikutus analyysi,

ADIPOQ

rs1063538 oli ainoa SNP osoitti tilastollisesti merkittävää yhteyttä lisääntynyt peräsuolen syövän riskiä. Tämä yhteys on biologisesti uskottava. Ensinnäkin

ADIPOQ

ja sen reseptorin geenien äskettäin löydetty osansa karsinogeneesis- erityisesti lihavuuteen liittyviä syöpäsairauksia. On osoitettu, että ADIPOQ voi tukahduttaa kasvua joidenkin pahanlaatuisten solujen säätelemällä AMPK tai β-kateniinin-Wnt-reitin, jotka molemmat kohdistuvan vaikutuksen karsinogeneesissä [29]. ADIPOQ voivat myös edistää syövän vastaista edistämällä apoptoosin. ADIPOQ tasot on liitetty aktivointi apoptoottisten entsyymien kaspaasi kaskadi, joka johtaa solun kuolemaan, ekspression modulaatiolle useiden apoptoosiin liittyvien geenien myelomonocytic soluissa ja väheneminen kasvaimen uudissuonittumisen [30]. Korkean tason ADIPOQ altistumisen on osoitettu estävän leviämisen paksusuolen syövän solulinjoista [13], kun taas, tyrmäys

ADIPOQ

voisi edistää kasvaimen kasvua hiirissä vähentämällä makrofagien tunkeutuminen [31]. Lisäksi epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, ali ADIPOQ olemassa monenlaisia ​​ihmisen syövissä, mikä tuki voimakkaasti merkitystä ADIPOQ tukahduttamiseen syövän aloittamisen ja kehittämisen [32]. Toiseksi SNP rs1063538 sijaitsee sisällä 3’UTR alueella

ADIPOQ

ja aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että polymorfismeilla 3’UTR esitti merkittävää vaikutusta ADIPOQ tasolla. Esimerkiksi rs6773957 ja rs3774261 todettiin olevan voimakkaimmin niihin liittyvien SNP amerikkalainen genomin laajuinen sidos ja yhdistys skannaa ADIPOQ tason, ja jotka molemmat sijaitsevat 3’UTR tämän geenin ja vangiksi rs1063538 [33 ]. Koska tärkeä asema ADIPOQ sääntelyssä solujen lisääntymisen ja apoptoosin [34], [35], ja rooli 3’UTR in geenin ilmentymisen säätelyyn, oli päätelty polymorfismeilla 3’UTR

ADIPOQ

saattaa olla merkitystä peräsuolen syövän synnyn, joka dokumentoitiin Kaklamani et al. [26]. Myöhemmin, voimme päätellä, että rs1063538 voi vaikuttaa peräsuolen syövän riskiä sen kytkentäepätasapaino- muiden SNP 3’UTR säätelemään ilmentymistä

ADIPOQ

kuitenkin jäi vahvistamatta. Lisäksi, on myös todennäköistä, että tämä SNP on vain tag SNP, joka on kytkentäepätasapainossa todellisen syy SNP. Todellinen syy SNP voi sijaita koodaavan alueen ja vaikuttaa proteiinien toimintaa klo posttranslational tasolla [36].

Lisäksi vaatimaton pääasiallinen vaikutus

ADIPOQ

rs1063538, myös havaittu merkittävää vaikutusta geenien ja ympäristön vuorovaikutukset, jotka pystyivät monistamaan vähäinen vaikutus yksittäisen geneettisen muunnoksen ja parantaa ennusteita. Kahdessa tekijän geeni-ympäristö vuorovaikutus analyysit ja kerrostunut analyysit, huomasimme, että yksilöillä, joilla

ADIPOQ

rs1063538 CC-genotyyppi esitetään eri peräsuolen syövän riskiä eri tupakointistatus, suvussa syöpä luokat alkoholin käyttö ja BMI. Johdonmukaisesti, merkittävä vuorovaikutus havaittiin myös joukkoon

ADIPOQ

rs1063538,

ADIPOR1

rs1539355, tupakointi ja BMI Korissa analyysiin. Vaikka tilastollista vuorovaikutukset eivät välttämättä merkitse biologinen vuorovaikutus, useat tekijät osoittavat, että tulokset voivat olla biologisesti uskottava. Yhtenä tärkeimmistä adipokines, ADIPOQ toimii silloittamalla sen reseptoreihin, ADIPOR1 ja ADIPOR2 [32]. Aiemmin tutkimuksissa on todistettu, että ADIPOQ tukahdutettu koolonsyöpäsolulinjaa (mukaan lukien HCT116, HT29 ja LoVo) leviämisen kautta ADIPOR1- ja -R2 välittämän AMPK, kun taas, knockdovvn ADIPORs kuten ADIPOR1 helpottunut tukahduttava vaikutus ADIPOQ on syöpäsolujen kasvua [19]. Vaikka

ADIPOR1

rs1539355 ei tunnistettu toiminnallisia SNP, tämä polymorfismi havaittiin myös olevan yhteydessä alentuneeseen insuliiniresistenssiin, mikä viittaa siihen, siellä saattaa olla joitakin kytkös tämän polymorfismin ja geenin ilmentymistä tai toimintaa [37]. Sitä paitsi

ADIPOR1

rs1539355 voisi korostaa roolia

ADIPOQ

SNP lihavuuden genotyyppi [38]. Koska sekä insuliiniresistenssi ja lihavuus genotyypit osoitettiin liittyvän peräsuolen syövän riskiä, ​​oli järkevää olettaa, välistä vuorovaikutusta variantteja

ADIPOQ

ja sen reseptori geenit oli rooli syövän synnyssä paksusuolisyövän [39]. Sen lisäksi, että vuorovaikutukset sisällä

ADIPOQ

signaalireitin, toiminta

ADIPOQ

ja sen reseptorin geenien myös muutettu joidenkin peräsuolen syöpään liittyvä riski ympäristötekijät, kuten tupakointi ja BMI. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että liikalihavuus voi mahdollisesti vaikuttaa aktivointi

ADIPOQ

ja sen reseptorin geenien ja sen jälkeen syövän riskiä [40], [41]. Esimerkiksi Tang et al. osoitti, että positiivinen yhdistys geneettistä vaihtelua on

ADIPOQ

eturauhassyövän rajoittui henkilöille, jotka olivat ylipainoisia [42] ja Petridou et al. osoitti, että naiset, joilla on korkea BMI ja matala plasman ADIPOQ oli 6,5-kertainen riski kohdun limakalvon syövän verrattuna naisiin, joilla oli normaali BMI ja korkeampia ADIPOQ pitoisuuksia [43]. Savu altistuminen osoitettiin myös estävän mRNA ilmaus

ADIPOQ

adiposyyttien. Verrattuna ei mitään, ympäristön tupakansavulle altistuminen yli 10 savuketta päivässä oli yhteydessä alhaiseen ADIPOQ tasolla [44]. Kääntäen, tupakoinnin lopettaminen todettiin liittyvän lisääntynyt plasman ADIPOQ taso [45], [46]. Suvussa syöpää ja alkoholin käyttö Lisäksi perustettiin riskitekijät peräsuolen syövän kuitenkin tutkimukset vaikutus näiden kahden tekijän ilmaus

ADIPOQ

ja sen reseptorit geenit olivat rajalliset. Vaikka oli vielä jonkinlainen mekanismi, olisi käsiteltävä, vuorovaikutusta voisi paljastaa biologinen edistäminen näistä tekijöistä.

On joitakin rajoituksia tutkimuksessamme. Ensinnäkin, tämä kaksivaiheinen tapauskontrollitutkimuksessa on sairaalan johdolla ja valinta bias voi olla, koska tarkastukset olivat terveystarkastamaa väestö joka ei voi olla ihanteellinen edustajia maantieteellisesti Hyväksytty väestön samanlainen ympäristön altistumista. Kuitenkin valvonta tuli samalta alueelta tapauksia ja satunnaisesti näytteet, jotka saattavat heikentää valinta bias. Toiseksi, tietojen potilaiden BMI saadaan ensimmäisessä diagnoosi paksusuolen syövän. Koska syövän synnyn on monimutkainen ja krooninen kulutusta, viime BMI voi tuoda jonkin verran vaikutusta yhdistyksen liikalihavuuden ja peräsuolen syövän riskiä. Kuitenkin viime suuri tapaus-control tutkimus julkaistiin Journal of National Cancer Institute ilmoitti, että BMI perustuen viimeaikaisiin itse ilmoitettu toimenpiteistä ilmoitetaan samanlainen tulos BMI alkaen tulevaisuudentutkimuksista peräsuolen syövän riskiä [47], [48], [49] . Siksi uskomme viimeaikaiset BMI tutkimuksessamme ei tuo merkittäviä bias tuloksiin tutkimuksemme. Kolmanneksi, on olemassa joitakin puuttuvia tietoja ympäristön altistumista sekä tapausverrokkitutkimukset, kuten suvussa syöpää, koska osallistujat eivät anna tarkkaa tietoa siihen liittyvistä kohdista aikana haastattelemalla. Siksi teimme geeni-ympäristö vuorovaikutus analyysit yhteenlaskettu väestö, joka voi tuoda lisää tilastollinen voima tuloksiin ja vähentää aiheuttama harha puuttuvat tiedot. Neljänneksi, näytteen koko ei ole tarpeeksi suuri joidenkin tilastollisen analyysin, erityisesti joillekin alaryhmäanalyyseissa, joka voi tuoda jonkin verran vaikutusta vakauteen ja tulosten luotettavuutta. Joten lisätutkimuksia enemmän otoskoko, enemmän SNP ja toiminnallisia tutkia taataan tunnistettuihin rooliin

ADIPOQ

geeniperheen ja geenien ja ympäristön vuorovaikutukset peräsuolen syövän syntymistä.

Yhteenvetona tämä on ensimmäinen tutkimus järjestelmällisesti arvioimaan sukusolujen geneettistä variantit

ADIPOQ

ja sen reseptorin geenien ja geenituotteiden ympäristön vuorovaikutusta peräsuolen syövän riskiä Chinese. Löysimme yksi SNP

ADIPOQ

(rs1063538) liittyi lisääntynyt peräsuolen syövän riskiä ja mahdolliset geenien ja ympäristön vuorovaikutus voisi olla tärkeämpi rooli säätelyssä peräsuolen syövän riskiä. Tunnistaminen uusi geneettinen alttius markkereita paksusuolisyövän etiologiaa ei vain auttaa meitä ymmärtämään biologian paksusuolen syövän synnyn, mutta voidaan myös integroida tiedossa oleva kliininen, epidemiologinen ja geneettinen tietämys auttaa meitä parantamaan riskien ennakointia paksusuolisyövän.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics selvitys

tutkimus suostumus saatiin kaikilta lopulliset osanottajat ja hyväksymä kistusneuvostolta Tongji Medical College of Huazhong tiede ja teknologia.

Tutkittavat

kaksivaiheinen tapauskontrollitutkimuksessa suunnittelu hyödynnettiin tässä tutkimuksessa. Ensimmäinen tapauskontrollitutkimuksessa käytettiin arvioimaan

ADIPOQ

ja sen reseptorin geenien polymorfismien suhteessa peräsuolen syövän riskiä, ​​ja sitten vahvistaa lupaavia yhdistysten toisen itsenäisen väestöstä. Ensimmäisessä vaiheessa, tapausta vastikään diagnosoitu kolorektaalisyöpä välillä 01 tammikuu 2007 ja 31 marraskuu 2009 kahdeksannessa sairaalassa Wuhan, ilman aikaisempaa syövän diagnoosi, ja elossa aikaan haastattelun. Värväys Vaihe 2 välillä ilmennyt 01 tammikuu 2009 ja 31 elokuu 2010 vuonna Taihe sairaalassa Shiyan, ja myös kriteerit olivat samat tapauksia palvelukseen vaiheessa 1. Kontrollit valittiin terveystarkastukseen väestö samassa sairaalassa samana aikana ja usein sovitettu tapauksissa iän (± 5 vuotta) ja sukupuoli jokaisessa vaiheessa. Mikään valvonnan ollut henkilökohtainen historia syöpä, ruoansulatussairaudet, verenpainetauti tai diabetes ajankohtana verenluovutuksen, joka varmistettiin kyselylomakkeella valmiiksi kunkin terveillä verrokeilla. Verinäyte ja henkilökohtaisia ​​tietoja sukupuoli, syntymävuosi, tupakointi, alkoholin käyttö, viime paino, pituus ja suvussa syövän kerättiin jokaiselle osallistujalle, ja lisätietoja ikä peräsuolen syövän diagnosointiin ja kliinisiä tekijöitä nauhoitettiin tapauksista. Osallistujamäärää, 470 tapausta (94,0%) ja 458 valvontaa (91,6%), ja 314 tapausta (87,22%) ja 355 valvontaa (98,61%) suorittanut henkilökohtaista haastattelua ja luovutetun veren näytteiden ensimmäinen ja toinen vaihe, vastaavasti.

SNP valinta

yhteensä 100 SNP markkereita, jonka pienempi alleelin taajuus (MAF) ≥0.1 on

ADIPOQ

ja sen reseptori geenit olivat ladattavissa HapMap (http: //www.hapmap.org/) käyttäen vaiheen 1 ja vaiheen 2 Data Release 24 (Build 36.3) Kiinan väestöstä (Chinese Han Pekingistä-CHB). Tag SNP valittiin kutakin geeniä käyttämällä lisääjä vuonna Haploview (https://www.broadinstitute.org/haploview/haploview). Käytimme pareittain tila ja valittu vähimmäismäärää markkereita, niin että kaikki alleelit vangiksi olisi korreloida klo r

2≥0.8 tunnistettavasti sijoittamiseksi.

ADIPOQ

,

ADIPOR1

ja

ADIPOR2

tuotti 10, 9 ja 8 tag SNP, vastaavasti. (Yksityiskohtaiset tiedot näkyvät taulukossa S1).

fismianalyysi

Genominen DNA aäreisverinäytteiden eristettiin käyttämällä Veri Genominen DNA Purification Kit (Tiangen Biotech, Peking, Kiina) seuraten valmistajan protokollaa . Genotyypitys suoritettiin kahdessa vaiheessa.

Ensimmäisessä vaiheessa Sequenom MassARRAY alustan (Sequenom San Diego, CA, USA) käytettiin suuren suoritustehon genotyypin ja määritys suunnittelu [50]. Genotyypitys suoritettiin käyttäen iPLEX kemiaa matriisiin laserdesorptio /ionisaatio-of-lennon (MALDI-TOF) massaspektrometrillä. Multiplex SNP määritykset suunniteltiin käyttämällä SPECTRODESIGNER ohjelmistoa. PCR-reaktiot, pyöräily olosuhteet ja post-PCR extension reaktiot suoritettiin valmistajan protokollan. IPLEX reaktiotuotteet käsiteltiin SpectroCLEAN (Sequenom) hartsi suolojen poistamiseksi ja täpliksi 384 SpectroChip, ja sitten käsiteltiin ja analysoitiin MALDI-TOF-massaspektrometrillä. Genotyypit kutsuttiin käyttämällä MassARRAY typer 4.0 ohjelmisto [51]. Jokaista 384-kuoppalevylle, 20 näytteet kahdennettu ja 4 kuopat jätetty H

2O (tyhjä) vertailtava saastuminen ja luotettavuuden. Koko levy katsottiin epäonnistuneen, jos: (i) ei SNP oli kulunut puhelu oli 80%; ja /tai (ii) jos onnistumisprosentti päällekkäisiä tarkastuksia oli 99,5% ja aihion 90%; ja /tai (iii) onnistumisprosentti avoin sekki yksin oli 75%. SNP poistettiin analyysistä, kun: (i) niitä ei ole kutsua vähintään 80%: lla potilaista ja valvontaa; ja /tai (ii) ne olivat monomorfinen, koska nämä ovat epäinformatiivisia; ja /tai (iii) niiden genotyyppi taajuudet poikkesi Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) odotusarvo, mikä johtuu todennäköisesti genotyypitys virheiden [52].

Toisessa vaiheessa polymorfismit arvioitiin käyttäen 5′-nukleaasia ( Taqman) määritys (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Alukkeiden ja koettimien suunnitellut Primer Express 3.0 (Applied Biosystems). Reaktiot päätökseen ja luettiin 7900 HT TaqMan sekvenssi ilmaisin järjestelmä (Applied Biosystems). Amplification seos (12,5 ui) polymeraasiketjureaktion sisälsi 50 ng DNA: ta, 900 nM kutakin eteenpäin ja taaksepäin-aluketta, 300 nM kutakin spesifinen koetin, ja 6,25 ui Taqman Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems, Foster City, CA) . Monistaminen tehtiin seuraavissa olosuhteissa: 95 ° C: ssa 10 min, mitä seurasi 45 syklin 94 ° C: ssa 30 s ja 62 ° C 1 min. Aineisto analysoitiin Allelic Discrimination Program (Applied Biosystems). Puhelu oli 99,2%. Kaikkiaan 10% näytteistä genotyypattiin kahtena ja osoitti 100% vastaavuutta.

Tilastollinen

Pearsonin χ

2 testiä käytettiin vertaamaan eroja jakeluun kategorisen muuttujien (sukupuoli